肝肾疾病与临床用药专题讲稿课件

肝肾疾病与临床用药 XX大学临床药理研研究所 肝脏疾病与临床用药 肝脏疾病对药动学的影响1 肝脏疾病对药物肝清除率的影响2 肝脏疾病对药物血浆蛋白结合率的影响3 肝脏疾病对药物胆汁排泄的影响4 其他肝脏疾病时的用药问题 常见的肝脏疾病种类 肝炎肝脏纤维化和肝硬化胆汁郁积症肝脏血管疾病肝脏局灶性疾病肝脏代谢性疾病肝脏先天性异常肝脏肿瘤 胆汁排泄障碍肝药酶功能降低蛋白质合成能力降低门脉血流量减少 肝脏疾病对药动学的影响 肝清除率 肝摄取率 extractionratio ER Cin Cout 10mg L 4mg L QH Cin Cout QH Cin ER Liver 药物通过肝脏时从门脉血消除的分数 肝清除率 Liver Cin Cout ClH QHxER QH 肝血流量 单位时间内有多少容积 L或ml 血中药物被肝脏清除 单位为ml min l或ml min 1 kg 1 1 将药物分类ER 0 6高肝提取率药物ER 0 6肝低提取率药物2 了解影响药物消除的因素肝高提取率药物 肝血流量 流速限定性药物利多卡因 吗啡 普萘洛尔 维拉帕米肝低提取率药物 肝内在清除能力 清除能力限定性药物氨茶碱 地西泮 华法林3 注意 高ER又可口服的药物如 ER0 95 0 90时 吸收率将成倍增加 肝脏疾病对药动学的影响 ER意义 肝脏疾病对药动学的影响 ER意义 肝硬化时高提取率药物的清除率和半衰期 注 ml min kg 急性肝炎时高提取率药物的清除率和半衰期 注 ml min 肝硬化低提取率的药物半衰期 注 ml min kg PhaseIandPhaseIIMetabolicReactions Drug PhaseI Absorption Metabolitewithmodifiedactivity Inactivemetabolite Metabolism Lipophilic Hydrophilic PhaseII Conjugate Conjugate Excretion 第一阶段代谢 第二阶段代谢 药物或前体药 灭活的或活化的 无活性的 药物原型 氧化 还原 水解 主要由原药催化 有极性基团的药物 结合的药物 可以与葡萄糖醛酸 氨基酸 硫酸 乙酰基结合 主要由转移酶催化 极性较低 肾小管内易重吸收 排泄较少 极性较低 肾小管内易重吸收 排泄较少 肾小管内不易重吸收 排泄出体外 EstimatedContributionofPhaseIandPhaseIIEnzymestoDrugMetabolism 人P450酶家族及其亚族 重要的药物代谢酶 临床上绝大多数药物均通过其中的CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1和CYP3A4催化代谢CYP3A4含量最多 占肝脏CYP的25 肠道含量也很丰富 底物特异性最广泛 约50 的药物经其催化代谢 肝脏疾病对药物代谢的影响 结果不一 药物的消除降低如哌替啶 地西泮 氨茶碱等前药的活性型转化降低如泼尼松 环磷酰胺首关消除改变如阿司匹林 普萘洛尔 肝脏疾病对药动学的影响 血浆蛋白结合率 血清白蛋白减少胆红素及其他内源性因素 血浆蛋白结合率降低 Vd增大 t1 2延长 血浆蛋白结合率 血浆蛋白结合率血浆蛋白浓度亲和力竞争抑制物血浆蛋白结合率 游离型 疗效 毒性 肝脏疾病对药动学的影响 血浆蛋白结合率 肝病时蛋白结合率下降的药物 肝硬化时药物分布容积和半衰期的变化 注 单位为L kg 血浆蛋白结合率和血浆中药物占体内药物总量的比率 药物与血浆蛋白结合的情况 表观分布容积和血浆中药物 占体内总量的 的关系 分布容积小的药物 L kg 分布容积大的药物 L kg 肝脏疾病对药动学的影响 胆汁排泄 胆汁排泄减少 原形或代谢产物如 地高辛 四环素 红霉素 利副平 甾体激素等 肝脏疾病的用药原则 1 禁用或慎用损肝药物数百种 10 15 中毒性肝损害 变态反应性肝损害2 慎用经肝代谢且不良反应多的药物必要时TDM3 禁用或慎用可诱发肝性脑病的药物中枢受体对药物敏感性 如GAGB受体 中枢镇痛药 镇静药 麻醉药禁用乙酰唑胺 噻嗪类利尿药 尿中H NH3排出 NH4 诱发肝性脑病 肝脏疾病时的用药问题 肝脏疾病的用药原则 4 禁用或慎用抗凝血药肝脏合成凝血酶减少香豆素类游离型增加5 不宜用经肝活化生效的药物泼尼松泼 尼松龙可的松 氢化可的松还有硫唑嘌呤 环磷酰胺等 肝脏疾病时的用药问题 肾脏疾病与临床用药 肾脏疾病对药动学的影响1 肾脏疾病对药物吸收的影响2 肾脏疾病对药物血浆蛋白结合及分布的影响3 肾脏疾病对药物代谢的影响4 肾脏疾病对药物排泄的影响肾脏疾病时的用药问题1 肾脏疾病时的选择用药2 肾脏疾病时给药方案的调整 肾脏疾病对药动学的影响 吸收 胃肠道功能功能紊乱 呕吐 腹泻 肠粘膜瘀血水肿 吸收 首关消除降低胃排空延缓Tmax Cmax 肌注 皮下注射酸中毒 微循环障碍 吸收 肾脏疾病对药动学的影响 吸收 肾脏疾病对药动学的影响 分布 酸碱平衡改变可影响药物解离度 如 酸血症使水杨酸Vd 体液改变 e g fluidoverload 蛋白结合率改变 plasmaandtissue 血中某些抑制物或取代物的竞争性置换蛋白质结构改变 降低与药物的亲和力低蛋白血症 苯妥英钠 蛋白结合率改变 治疗的总血药浓度范围 10 20mg L 治疗的游离药物浓度 1 2mg L 尿毒症或低蛋白血症时对苯妥英钠血浓度 g mL 的影响药物浓度药物浓度药物浓度游离型1 0蛋白结合率5 5消除增加1 0结合型9 04 54 5总浓度10 010 05 5 降低 达稳态时 地高辛 分布容积降低 Vd降低的机制不明 可能与组织结合减少有关 Vd normal 468LVd 15mL min 327L 肝肾疾病时药物与蛋白结合率下降的机制 肾脏疾病对药动学的影响 代谢 肾脏为体内仅次于肝脏代谢器官 但其量不如肝脏多如 水杨酸盐 吗啡 胰岛素等 肾脏疾病时可影响药物在肝脏的代谢 首关消除 效应 Clint改变 如阿托品活性代谢物或毒性产物在体内积聚 哌替啶 镇静 镇痛 去甲哌替啶 癫痫发作 普鲁卡因胺 乙酰普鲁卡因胺 活性代谢物 肾脏疾病对药动学的影响 排泄 肾脏疾病对药动学的影响 排泄 肾小球滤过率变化肾小管功能变化主动转运 有机酸转运 有机碱转运被动转运 尿pH 尿流速率 尿液pH对药物排泄的影响 肾脏疾病时的选择用药 尽量避免应用有肾毒性的药物如氨基糖苷等 肾功能不全具有活性的药物原形及代谢产物蓄积可使药物治疗效应加强 导致毒性反应 皮质类固醇 四环素等 有抗同化作用或增强异化作用可致负氮平衡 加重肾功能不全患者的氮质血症 部分药物其毒性反应可因肾功能不全而加剧 如镇静药 吗啡等对神经系统方面的不良反应增加 肾功能减退时应用药物必须非常慎重 甚至避免应用 应根据肾功能损害的程度等因素考虑 既要慎重选药 又要适当调整给药方案 才能保证药物治疗的安全和有效 给药方案调整 k k Clcr100k 100k 100 Clcr 肾功能损害程度与肌酐清除率 肌酐清除率