结直肠癌课件

结直肠癌发病相关检测项目结果简析 一 结直肠癌的发病1 生理病理2 病理分型与分期3 病因二 检测项目介绍1 靶向治疗2 预后判断3 Lynch综合征 内容目录 4 分类5 诊断6 治疗 第一部分结直肠癌的发病 colorectalcancer CRC 一 生理 病理 小肠 十二指肠 空肠 回肠结直肠 原称大肠 结肠 包括盲肠 升结肠 横结肠 降结肠和乙状结肠 下接直肠 成人结肠约150cm 直肠 上接乙状结肠 下连肛管 长约12 15cm 正常结直肠H E图400倍 结直肠癌H E图200倍 结直肠癌H E对比图 固有层 粘膜肌层 肌层 正常上皮 增生微腺瘤 早期腺瘤 中期腺瘤 晚期腺瘤 癌 浸润转移 APC MCChMSH2hMLH1hPMS1hPMS2 K ras DCCSMAD2 4 P53 nm23 其它 结直肠肿瘤癌变过程分子事件模式图 结直肠癌的发生 是一个长期的 多因素的 分阶段的过程 包括 正常 增生 腺瘤 癌多个阶段 二 分型与分期 1 AJCC 美国癌症联合委员会 分期2 TNM分期 适用于所有癌症 3 Duke s分期 结直肠癌中常用 Duke s 杜氏 分期A期 癌仅限于肠壁内 又分为三个亚期A1期 癌局限于粘膜和粘膜下层A2期 累及肠壁浅肌层A3期 累及肠壁深肌层B期 穿透肠壁但无淋巴结转移者C期 有淋巴结转移者但尚可根治性切除D期 已有远处转移或广泛侵袭邻近脏器并无法切除者 三 发病影响因素 遗传背景 饮食因素 生活环境 高脂高蛋白低纤维素 体力活动精神创伤吸烟 肠息肉史家族肿瘤史 症状史 溃疡性结肠炎慢性腹泻阑尾炎史 结直肠癌的癌前病变 家族性息肉病 显性遗传 腺瘤发生15年以后开始恶变 癌变率可高达100 息肉数 100个 腺瘤性息肉 体积愈大癌变率愈高 直径超过2cm时其癌变可能即达30 溃疡性结肠炎 当病史超过25年时其癌变率可以增加至25 高危人群 1 一级亲属有结直肠癌史者 2 有癌症史或肠道腺瘤或息肉史 3 大便隐血试验阳性者 4 以下五种表现二项以上者 粘液血便 慢性腹泻 慢性便秘 慢性阑尾炎史及精神创伤史 四 分类 按组织学分类 腺癌 占结肠癌的大多数粘液癌 预后较腺癌差未分化癌 易侵入小血管和淋巴管 预后最差 如神经内分泌癌 申请单中通过CgA Syn CD56 ki67的免疫组化进行区分 播散途径 1 直接浸润 直接蔓延到邻近器官和组织 如前列腺 膀胱 子宫 腹膜等 2 种植转移 癌细胞脱落后 盆腔或远处腹膜的种植转移 3 淋巴道转移 主要转移途径 4 血运转移 约1 3的病人在手术时已有肝转移 而肺 脑 骨多继发于肝转移 申请单中 通过CDX 2 CK7 CK20 villin的IHC来判断原发癌与转移癌 五 结直肠癌的诊断 症状体征粪便隐血试验肿瘤标记物检查 DukesA B C D期病人的血清CEA阳性率依次分别为25 45 75 和85 左右 CEA主要用于预测直肠癌的预后和监测复发 影像学检查 超声 CT MRI 结肠造影等检查 广泛应用于肿瘤局部和转移病灶的诊断 结肠镜检查 是最可靠的检查方法 可行病理活检 同时全面的纤维结肠镜检查有利于结直肠多原发癌的检出 六 结直肠癌的治疗1 外科治疗2 化疗铂类 5 FU 卡培他滨 伊立替康3 放疗4 靶向治疗西妥昔单抗 帕尼单抗 贝伐单抗 第二部分检测项目介绍 colorectalcancer CRC 1 靶向治疗 2 预后 3 Lynch综合征 1 靶向治疗 2 预后 3 Lynch综合征 EGFR信号通路 对细胞的生长 增殖和分化等生理过程发挥重要的作用 EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失等异常 会引起肿瘤 糖尿病 免疫缺陷及心血管疾病的发生 西妥昔单抗 爱比妥 能阻止EGFR与其天然配体结合 打断细胞自泌性无限增殖的恶性循环 抑制肿瘤细胞增殖 主要用于转移性结直肠癌的治疗 帕尼单抗 维克替比 与EGFR相结合 可阻止其与EGF或TGF alpha结合 从而阻断癌细胞生长 主要用于转移性结直肠癌的治疗 肿瘤情况下 用药情况下 K RAS基因 RAS基因家族 HRAS KRAS NRAS KRAS 其编码的KRAS蛋白控制至少2个信号通路 PI3K PTEN AKT和RAF MEK ERK 是靶向药物的控制位点 肿瘤中 KRAS基因突变导致下游通路持续激活 使EGFR单抗的使用无效 约40 的结直肠癌伴有编码KRAS基因的区域Exon2中的codon12和codon13突变 NCCN K RAS突变检测和CRC临床治疗 ASCO及NCCN指南 使用西妥昔单抗 帕尼单抗前必须进行KRAS基因Exon2中的codon12和codon13突变检测 ASCO 美国临床肿瘤协会 NCCN 美国国立综合癌症网络 KRAS基因突变的转移性结直肠癌患者不推荐使用西妥昔单抗 帕尼单抗进行治疗 单用或与联用 不仅无效 反而增加副作用 KRAS基因突变者 若G13D同时发生突变 约8 接受西妥昔单抗治疗仍然显示有较好的反应性 但与KRAS野生型患者相比 其疗效仍然不高 KRAS基因突变者 若G13D同时发生突变 约8 接受西妥昔单抗治疗仍然显示有较好的反应性 生存率 时间Months 化疗药物与西妥昔单抗联用 KRAS基因突变者 若G13D同时发生突变 约8 接受西妥昔单抗治疗仍然显示有较好的反应性 但与KRAS野生型患者相比 其疗效仍然不高 KRAS突变和抗EGFR治疗 KRAS突变 40 的患者 对抗EGFR药物不敏感 KRAS野生型患者 少于50 对EGFR拮抗剂治疗敏感 Why BRAF突变和CRC临床治疗 12 5 20 CRC患者BRAF基因突变 BRAF基因突变对西妥昔单抗和帕尼单抗总体反应率低 B RAF突变检测在肿瘤临床中的应用 40 的黑色素瘤评估对B RAF抑制剂治疗 38 的甲状腺癌鉴别诊断及预后提示 12 结直肠癌 评估抗EGFR药物治疗 Lynch综合征治疗 以及预后判断 PIK3CA突变和CRC临床治疗 PIK3CA基因突变在结直肠癌中突变频率为13 6 32 突变热点发生在Exon9 60 65 和Exon20 20 25 PIK3CA基因Exon20突变对治疗结直肠癌的EGFR单克隆抗体西妥昔单抗和帕尼单抗耐药 PIK3CA基因Exon20突变对结肠癌患者的预后较差 对直肠癌患者的局部复发风险增加 那些人对抗EGFR单抗敏感 KRAS 不敏感 KRAS和BRAF突变几乎不同时发生 一个病人只发生其中一种突变 建议kras阴性进行Braf检测 KRAS BRAF 敏感性差 KRAS BRAF NRAS 敏感性差 KRAS BRAF PI3K Exon20 敏感性差 KRAS BRAF PI3K PTEN 敏感性差 KRAS BRAF NRAS PI3K PTEN 50 病人不敏感 NCCN指南推荐用药 1 靶向治疗 2 预后 3 Lynch综合征 判断结直肠癌预后的分子标志物 MSI状态 异常 MSI 预后好 TP53 正常 预后好 PI3K 正常PI3K 预后好 K RAS 正常K RAS 预后好 B RAF 正常B RAF 预后好 EGFR 正常EGFR 预后好 1 靶向治疗 2 预后 3 Lynch综合征 Lynch综合症 是一种单基因显性遗传疾病 在结直肠癌中 也叫做遗传性非息肉性结直肠癌 hereditarynonpolyposiscolorectalcancer HNPCC 分为LynchI 无肠外肿瘤 占所有结直肠癌5 15 LynchII 伴肠外肿瘤 包括 子宫内膜 胃 卵巢 小肠 膀胱 脑 肾 肾盂 胆道 Lynch综合征相关肿瘤 结直肠 子宫内膜 胃 卵巢 肝胆管 输尿管 小肠 脑 神经系统 中国的HNPCC诊断标准 家系中至少有2例明确诊断的结直肠癌患者 其中2例为父母与子女或同胞兄弟姐妹关系 并符合以下条件之一 1 至少1例为多发性大肠癌患者 包括腺瘤 2 至少1例大肠癌发病早于50岁 3 家系中至少1人患HNPCC相关肠外恶性肿瘤 包括胃癌 子宫内膜癌 小肠癌 输尿管或肾盂癌 卵巢癌 肝胆系统癌 临床诊断标准 HNPCC的分子诊断 MMR基因突变是HNPCC患者最重要的分子特征MMR缺陷会引起肿瘤细胞DNA发生微卫星序列不稳定性 MicrosatelliteInstability MSI 高度不稳定性 MSI H 低度不稳定性 MSI L 微卫星序列稳定 MSS HNPCC或HNPCC相关肿瘤中 90 的患者以及15 的散发性CRC中都发现有MSI MMR基因家族 MMR 错配修复 Basepairmismatch NormalDNArepair DefectiveDNArepair MMR ASCO 10 15 1 80 MSI MicrosatelliteInstability CIN ChromosomeInstability HNPCC SporadicMSI MMR胚系突变MLH1 MSH2MSH6 PMS2 15 20 2to5 MMR蛋白MLH1基因启动子区的过甲基化 多发生于老年患者 80 85 结直肠癌的分子分类 AcquiredAPC p53 DCC kras LOH APC胚系突变 FAP Sporadic HNPCC检测流程 金域医学检验Lynch综合征检测推荐流程 MSI 的 期CRC患者对5 FU药物不敏感 所有MSI 的CRC患者预后好 评估Lynch综合征 MDAndersonCancerCenter推荐 所有CRC患者均检测MSI MSI检测的意义 识别Lynch综合征患者的意义 Lynch综合征患者是第二原发性肿瘤 结直肠癌和结肠外肿瘤 的高危人群Lynch综合征患者亲属可从基因检测中获益MSI 的CRC患者对单用5 FU类药物耐药所有MSI 的CRC患者 预后好 风险评估及预防 监测CRC 25岁开始检测 延长寿命13 5岁 25岁预防性切除结肠可延长寿命15 没有个体的MMR变异 并不排除HNPCC 还需预防性检测 结直肠癌诊断流程 1 靶向治疗 KRAS BRAF PIK3CA基因检测2 MSI检测 免疫组化 分子检测3 HNPCC MMR基因突变检测4 相关影响因素的排除5