无菌制剂GMP实施指南

v无菌制剂 GMP 实施指南1. 前言1. 前言1.1 背景1.1.1 指南说明本指南旨在为无菌药品生产的具体实施方法和检查实施提供参考，介绍国内外无菌药品 生产的先进思路和理念，希望能够帮助企业在符合中国药品生产质量管理规范2010 修 订版1及其附录 I 的基础上，提高无菌生产的实施水平，而且在与国际接轨方面，对 GMP 检 查和企业的国际化均有所帮助。本指南是推荐性、非强制的、生产企业可以有其他合理选择。1.1.2 法规背景为了加强对无菌药品生产过程的管理和监督，我们在药品生产质量管理规范2010 修订版及其“附录 I 无菌药品”的基础上，考察了 FDA、EMEA、WHO、ISPE、ICH、ISO、 PIC/S、PDA 等监管机构或国际组织颁布的，与无菌药品生产相关的规范、指南或技术文 件，以及无菌药品研究的最新进展；同时在编纂过程中，广泛了解了企业的实际状况及需 求，并结合国内的具体实例，旨在使指南更具指导性、实用性和可操作性。1.1.3 技术背景无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制 剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。无菌药品需要对可能引起微粒、微生物和内毒素的潜在污染进行严格控制，无菌工艺的 本质就是减少或者消除这些潜在污染源。本指南旨在提供对应的方法和手段，以此确保风险 的控制。无菌药品的生产工艺一般分为最终灭菌工艺和无菌生产工艺，二者之间存在本质区别。 最终灭菌工艺通常要求在高质量的生产环境中进行产品灌装和容器的密封。在这种环境下进行灌装和密封能够尽可能降低中间产品的微生物和微粒污染，结合后续的灭菌工艺，将更好的确保产品的无菌保证水平。在大多数情况下，在最终灭菌前，药品、容器和密封组件 可以将灭菌前药品的微生物污染水平控制在较低的范围内，但不能达到无菌状态，所以产品 在最终容器中密封后需要接受灭菌处理，比如热力学灭菌或辐射灭菌。在无菌生产工艺中，药品、容器和密封组件首先以适当的方式分别灭菌或除菌，然后组 合到一起。因为产品在最终容器中密封后不再进行灭菌处理，所以必须在极高质量的生产环 境中进行产品灌装和容器的密封，这是非常关键的。相对于最终灭菌工艺，无菌操作工艺存 在更多的可变因素。在组合成最终的无菌药品之前，产品的每个部分通常都要接受不同的灭 菌处理。比如，玻璃容器进行干热灭菌；胶塞进行湿热灭菌；液体制剂进行除菌过滤。这些 生产工艺的每一个步骤均要求验证，并进行过程控制。任何一个工序如发生失误，都将导致 产品的污染。1 下简称 2010 版 GMP51在无菌操作前或操作过程中，对于已灭菌的药品、各种部件、容器或密封组件的手工操作或机械操作均会产生污染的风险，必须进行严格控制。而最终灭菌药品在密封容器中经过 最终灭菌，可以有效降低因操作失误造成的质量风险。因此在条件允许的情况下，应尽可能 采取最终灭菌的方式生产无菌药品。 当最终灭菌对产品造成不可避免的损害时，可以采取 经过验证的替代方法生产无菌药品。有些情况下，可采用在无菌生产工艺的基础上增加热处 理的方法，以此更好地保证产品的安全性。无菌药品的生产企业应清楚认识到，在不良 GMP 条件下生产无菌药品，会降低药品的 无菌保证水平。受到污染的无菌药品一旦流入市场，可能会危及患者生命，造成严重危害。1.2 范围本指南适用于所有无菌制剂的生产和检查，无菌原料药的相关内容参见原料药生产和 检查指南。本指南根据无菌药品的特殊性，对溶液配制、灌装、冻干、轧盖、最终处理等主要生产 环节，以及人员控制、厂房设施、公用系统、仪器设备、物料管理、生产和质量管理、灭菌 方法、清洁和消毒、微生物监控、无菌检查以及相关验证等进行了阐述；同时介绍了吹-灌- 封技术、无菌隔离技术等先进的无菌生产技术，以此给予读者更多的指导和参考。本指南主要突出了无菌药品的特点，产品实现所需公共系统的详细介绍，请参见配套的 系统指南（如：质量系统、设施设备、水系统、空调系统、物料管理、质量控制等）。图 1-1. 指南框架示意图无菌制剂 GMP 实施指南2. 质量管理2. 质量管理本章将探讨以下问题：质量管理系统的基本构造是什么？无菌产品的质量管理系统和普通产品有什么不同？怎样进行有效的质量管理？无菌产品的风险评估需关注哪些方面？无菌产品的偏差报告有哪些不同之处？药品制造许可持有人必须制造确保适合预期用途，符合上市许可要求的药品，不能由于安全性，质量或有效性不足而将患者置于风险。达到该质量目标是高级管理者的职责，同时 也需要企业内部各层次，各部门员工，以及企业的供应商，销售商共同参与并承担义务。要 可靠达到这样的质量目标，必须有一个综合设计，正确实施的质量体系，整合 GMP 法规、 质量控制、质量保证体系与质量风险管理。其应当全部文件化并对有效性进行监测。应配备 胜任人员，合适和足够的厂房、设备与设施。药品生产质量管理规范2010 修订版：第五条企业应建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确 保所生产的药品符合预定用途和注册要求。第六条企业高层管理人员应确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应共同参与并承担各自的责任。第七条企业应配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。第八条质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。第九条质量保证系统应确保：（一）药品的设计与研发体现本规范的要求；（二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求；（三）管理职责明确；（四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；（五）中间产品得到有效控制；（六）确认、验证的实施；（七）严格按规程进行生产、检查、检验和复核；（八）每批产品经质量受权人批准后方可放行；（九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施；（十）按自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。第十条药品生产质量管理的基本要求：（一）制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；（二）生产工艺及其重大变更均经过验证；（三）配备所需的资源，至少包括：1.具有适当的资质并经培训合格的人员；2.足够的厂房和空间；3.适用的设备和维修保障；4.正确的原辅料、包装材料和标签；5.经批准的工艺规程和操作规程；6.适当的贮运条件。（四）应使用准确、易懂的语言制定操作规程；（五）操作人员经过培训，能按操作规程正确操作；（六）生产全过程应有记录，偏差均经过调查并记录；（七）批记录和发运记录应能追溯批产品的完整历史，并妥善保存、便于查阅；（八）降低药品发运过程中的质量风险；（九）建立药品召回系统，确保召回任何一批已发运销售的产品；（十）调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止类似质量缺陷再次发生。第十一条质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。第十二条质量控制的基本要求：（一） 应配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；（二） 应有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；（三） 由经授权的人员按规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；（四）检验方法应经过验证或确认；（五）取样、检查、检验应有记录，偏差应经过调查并记录；（六） 物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；（七） 物料和最终包装的成品应有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应与最终包装相同。第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。【背景介绍】建立、实施并维护一个有效的质量管理系统是为了持续稳定地生产出符合质量要求的产 品，从而实现公众和个人的共同目标，即：为患者提供高质量的药品，具体表现在以下方面：l为生产符合法规要求、注册标准，并满足内外部客户的需求的产品提供保证；l能够减少或防止产品召回、退货或损毁、以及有缺陷的产品进入市场；l为一系列新的概念和方法提供了实施的架构，比如：质量源于设计（指将质量管理 贯穿于从产品开发开始的整个生命周期）、持续改进，以及药品生产工艺中的风险 管理等；l企业可以根据自身的规模、工艺复杂程度和有限的资源等特定的条件，量身制定相 应的质量系统；l使系统始终处于受控状态，即，通过对工艺运行和产品质量的有效监控，为工艺能 力及其稳定性提供保障；l推动持续改进，包括：产品质量改进、工艺改进、降低不稳定性、技术创新、加强 企业的质量系统管理等，增强企业不断地满足自身质量需求的能力。另外，建立并实施一个有效的质量系统，同时深入理解生产工艺和产品知识，并运用风 险管理方法，在这些措施的基础上对设施、设备和工艺进行变更，有可能因此减少药监部门 对企业的检查次数或缩短检查时间。本章重点讨论无菌产品不同于其他产品的特点和要求，或需着重强调的部分，更多内容，请参考本系列指南公共系统质量体系部分。【技术要求】 下面简介质量管理体系的主要方面，详细内容参见本系列指南质量体系指南： A. 风险管理一套有效的质量风险管理方法可以在开发和生产过程中提供一主动的方法以对可能的质量问题进行标识和控制，以进一步确保患者所用药品的高质量。此外，运用质量风险管理 可以在出现质量问题时促进决策。有效的质量风险管理可以促进更好和更富有知识的决策， 可以给管理者处理公司潜在风险的能力提供更大的保障，能有利地影响直接管理疏忽的程度和水平。质量风险管理的两大主要原则是：质量风险的评估最终都需要和保护患者联系起来；质量风险管理程序的努力，手续和文件化水平应当要和风险的水平相当，并要以科学知识为 基础。B. 年度质量回顾在药品生产企业开展产品质量回顾的目的，是通过每年定期对药品生产企业生产的所有 药品按品种进行分类后，开展产品质量汇总和回顾分析，以确认其工艺和流程稳定可靠程度， 以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现出现的不良趋势，从而确定出对产品及 工艺、控制过程进行改进的必要性和改进的方法。通常，产品质量回顾的范围包括药品生产企业及附属机构每年度生产的所有医药产品以 及合同生产所有医药产品。包括由本公司生产或为本公司生产的所有上市的（国内销售或出 口的）原料药、药品以及医疗器械，涉及隔离和暂存、拒收的所有批次。同时药品生产企业 也要结合以前的质量回顾结果，确认本年度药品生产的各种趋势，并最终形成一份书面的报 告。企业的质量回顾可以根据产品类型进行分类，如固体制剂、液体制剂、无菌制剂等。原则上产品质量回顾应覆盖一年的时间，但不必与日历的一年相一致。但如果产品每年 生产的批次少于 3 批，则年度回顾可以延期至有 2-3 批产品生产后再进行，除非法规部门对 此有特殊要求。企业应记录需要开展纠正措施的原因，并保证批准的纠正和预防性措施能够及时有效地 完成。企业应该建立相应的管理程序，对这些措施的有效性进行审核和管理，在企业的自检 过程中还应该对该程序的有效性进行回顾。C. 审计按照 GMP 要求实施内部审计是制药企业的强制性义务，同时，制药企业必须对物料供 应商进行质量审计或评估以确认供应商资质。接受并通过相关监管机构的注册检查和 GMP 检查是药品获得上市销售许可的前提条 件，另外，由于公司业务的需要，企业可能需要进行各种非强制性的质量认证（例如 ISO 9001 认证等），并因此接受相关的审计。企业应建立两类审计系统：l主动开展内外部审计的系统，其中包括自检（内部审计）系统和供应商审计系统；l支持本企业接受、通过外部审计/检查（监管当局，认证机构，客户等）的外部审 计管理系统，其中包括计划内外来审计管理系统和计划外外来检查管理系统（应 急预案）。针对每个审计系统，企业应建立程序、标准（例如内审员资质标准、自检检查标准等） 和相应的记录表格，运行该系统，生成和保存相应的计划、详细记录和报告，及时向公司管 理层报告和在企业内部沟通审计/检查的结果，推动公司质量管理体系的持续改进。D. 偏差有效的偏差管理建立在有效的、足以控制生产过程和药品质量的程序（指导文件）或标 准的基础之上。在企业的程序（指导文件）和标准不足以控制产品质量的情况下，即使制药 企业已经建立了一个很完整的偏差程序，也不能认为该偏差系统能有效地保证产品质量。制药企业应建立合理的生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，作为实现产品质量 的基本条件和偏差系统的基础；各部门负责人应确保所有人员严格、正确执行预定的生产工 艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。预防偏差的产生比在偏差发生后处 理偏差更为重要。E. 变更革新创造，持续改进，工序能力和产品质量检测及改进预防行动促进了变更。为了更好 地评估，批准和执行这些变更，企业应建立有效的变更管理系统。通常首次提交注册文件之 前和提交注册文件之后的变更管理程序会有所不同，对已注册文件的变更，可能需要遵守地 区法规的要求。变更管理系统应能确保及时有效地进行持续改进，同时确保不会产生不良的后果。变更 管理系统应包括下列内容，并与产品生命周期的不同阶段相适应：l应使用质量风险管理的方法对变更进行评估。评估的水平和形式应与风险水平相适 应。应按照地区法规的要求，评估并确定变更是否影响注册。l所有变更应进行适当的评估。应评估变更对上市许可的影响，包括设计空间，已建 立的，和/或基于目前对产品和工艺的理解。正如 ICH Q8 中所指出的，在设计空间 范围内的变动不认为是变更（从注册文件角度）。但是从制药质量体系的观点看， 所有变更都应经过企业变更管理系统的评估。l变更应由不同领域（如，药物研发，生产，质量，注册事务和医学领域）的具有足 够经验和知识的专家组进行评估，以确保变更在技术上的合理性，并应建立预期的 可接受标准。l执行变更后，应评估变更是否已达到预期的目的，是否对产品质量产生不良影响。l对于已上市产品的变更应评估对注册申请/批准的影响。F. 产品放行产品质量是产品放行步骤的中心，所有有关质量受权人和相关部门人员的职责和工作， 质量标准和测试结果的比较，生产、测试过程文件检查，以及其它同生产、测试相关的 GMP 支持性文件检查，包括偏差调查，变更执行等等活动都围绕确保产品质量展开。建立产品放行系统(包括文件，人员，工作流程)应注意：l工厂层面参照相关法规要求建立书面程序来确定如何实施产品放行；l按照 SOP 和法规的要求实施, 并保持良好记录规范，内部审计中进行检查；l涉及到的人员经过相应培训(SOP，数据处理技术，生产要求，注册标准，GMP 或 其它法规要求等等)；l涉及计算机功能软件或固定的 EXCEL 计算/统计计算表格应经过验证，参见 6.4.3计算机验证；l需要关注实验室，称量系统，物料管理系统，生产工艺参数控制系统等；l建议针对物料和产品放行尽可能采用相同系统，注意两者在内部程序中的定义；l应建立出现错误放行时的应急处理程序。G. 文档和记录为确保质量管理系统的有效性，能够全面体现质量管理系统组织结构的文件系统是十分 重要的。为了方便有效的管理药厂数量庞大的文件，可以将文件分为图 2-1 的四个层次管理：图 2-1 文件管理的层次H验证及再验证GMP 2010 修订版对验证进行了重新的定义，并将确认作为一个独立的概念从验证中分 离出来。其中规定：l验证是有文件证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的一 系列活动。l确认是有文件证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。 由此可看出确认于验证已不仅仅是被包含的关系，而验证的范围也从单纯针对生产工艺扩展为包含所有的生产工艺、操作规程和检验方法，并且新增加了清洁程序验证的内容。GMP 2010 修订版引入了设计确认的概念，从而贯彻了“质量应通过设计实现而不仅仅 是最终测试”这一“质量源于设计”的理念，并且规定确认或验证的范围和程度应由风险评 估来确定从而将“质量风险管理”与确认和验证活动结合在一起。I超标（Out Of Specification, OOS）企业应建立检验结果超标调查程序及相关记录表格（如 OOS 调查表，纠正预防措施追 踪表等）；企业应运行该系统，切实对适用范围内的所有检验超标结果进行调查和处理、生成和保 存相应的记录和报告；企业应进行检验结果超标（OOS）调查和相应改进措施的有效性评估和趋势分析，并及时向公司管理层报告和在企业内部进行沟通，推动公司质量管理体系的持续改进。J投诉 应当建立书面规程，描述如何处理书面或口头收到的投诉，并遵照执行。 程序应当明确投诉的接收登记部门及投诉信息在内部的传递，应当有专人或指定部门对投诉处理负责，并且明确其他部门协助的职责。对与质量相关的投诉应当有质量部门参与评估，以决定是否需要通知客户，启动召回程序。应当视投诉的内容，评估调查的必要性。所有与质量相关的投诉，不论是书面或口头收 到的，都应当进行记录并充分调查。对于每个需要调查的投诉都应当有相关投诉的细节记录， 及相关调查过程的书面记录。如果没有必要进行调查，应当写明不需要调查的原因及决定者。 投诉的调查记录应当有统一格式。应当检查和评估与投诉批号相关的批号产品是否受到影响。 在对投诉进行了恰当的调查和评估后，做出的决定和采取的措施应当进行记录，作为相关批号产品批记录的参考，并跟踪措施的执行情况。应当在规定或客户要求的期限内对投诉进行答复。 投诉的相关记录应在产品的生产厂保存至产品有效期后一年。应定期评估投诉变化的趋势，以发现特殊的或反复发生的问题，并采取相应的纠正预防措施。应对投诉进行年度回顾，对相关产品的投诉发生频率和严重性，和对投诉采取的纠正预 防措施的有效性进行分析和总结，以发现产品的潜在质量缺陷，并在适当的时候采取进一步 的纠正措施。K召回企业应建立召回程序、标准（例如召回启动标准和召回分级标准等）和相应的记录表格。 一种好的实践是预先制定各类召回所需的公告、通告、通知、报告和记录表格的模版，这样 在必要时可以迅速完成相关文件并保证风格、标准和水平的一致性。企业应正确培训和使用该系统，必要时召回相关产品以保护公众健康，生成和保存完整 的记录和报告；企业应定期进行召回演练，评估召回系统的有效性，并保存相应的记录和报 告。然而，一个清晰的召回管理流程图仍然能帮助制药企业很好地准备和组织召回活动。针 对具体案例，企业可在其召回方案中对召回活动的流程组织进行适当调整。召回演练的可采用相似的流程图，区别仅在于召回的启动原因以及与外界的沟通活动都 是虚拟的。L 持续性改进（CAPA）:质量管理体系的持续改进可分为三个层面：个体性缺陷的纠正、纠正措施及改进和预防 措施、质量方针和目标等管理系统的不断优化和改进。针对质量活动中发生或发现的不符合 事项或具有潜在不符合趋势（包括：投诉、偏差、OOS、内外部审计发现的缺陷、趋势分析 发现的潜在趋势等），不能仅仅就事论事（纠正）。应进一步分析是否在此项管理中存在区域性缺陷，表现为同类缺陷反复、多部门发生。如：同一设备反复出现故障，反应釜搅拌故障在多台设备、多个车间发生。这种情况预示着：程序本身可能存在缺陷、培训性缺陷导致 执行不到位、资源不足等。CAPA 系统正是通过对单一缺陷的统计、分析评估、追踪管理， 进而发现区域性的缺陷并采取纠正措施和预防措施。实现质量管理体系的目标，是追求质量管理体系绩效的必然结果。因此，质量方针、目 标是否适宜、完成情况如何，质量体系各要素及其程序之间、体系内部和外部的要素之间是 否协调一致等，也要被评估、审核、纠正和预防，以使质量管理体系始终适宜且运行有效。 这就需要对管理体系本身进行评审和持续改进。【实施指导】A 风险管理无菌产品的质量风险评估最终都需要和保护患者联系起来，需更明确的主要特性有：l防止微生物污染l防止热原和细菌内毒素的污染l防止产品中有异物l装量准确此外，欧盟 GMP 和 FDA 也开始注重在环境监测中的风险评估的应用，包括取样点的 设计、取样方式的选择以及生产中异常情况发生后的处理等（具体示例见实例分析 A）。图 2-2. 风险评估的一般方式B年度质量回顾由于无菌产品无菌性很重要，无菌产品的年度质量回顾除一般要求外，需着重回顾水系 统（纯化水、注射用水等）以及环境趋势分析方面的内容（具体示例见实例分析 B）。年度质量回顾一般包括：l产品的基础信息，包括产品的名称、规格、包装形式、有效期、处方、批量等等。l每种产品的所有生产批号、生产日期、终产品检验结果（物理、化学、微生物等）、 关键中间控制检验结果（必要时），成品收率、产品最终放行情况（合格和不合格）。l每种产品的所有生产批次（合格和不合格）所用到的各批次原辅料和包装材料的信 息(特别是来自新供应商的物料)。l对产品进行的返工和重加工的原因、涉及数量及处理结果。l所有检验结果超规格的批次及其调查结果。l所有重大偏差或不符合事件及其调查报告（内容、原因），以及已经采取的纠正和 预防性措施的效果。l与产品相关的原辅料、包装材料（含印字包材）的变更。l产品及其原辅料质量标准、内控标准及分析方法的变更。l对生产设施、设备、工艺参数等进行的所有变更（包括内容、申请时间及执行情况）。l对企业已提交/获得批准/被拒绝的上市许可变更申请的审核，包括向第三国（仅用 于出口）递交的上市许可申请，以及上市后对相关承诺的执行情况。企业仅需要负 责提供本公司上市产品的信息，合同生产产品由委托方给予必要的信息。l产品的稳定性实验结果和任何不良趋势(包括试验原因、含量趋势图、异常点分析、 各检验项目趋势总结等)。l所有与质量相关的退换货、投诉和召回的情况，以及对其进行的调查（包括发生的 原因、涉及数量及其最终处理结果）。l企业之前对产品工艺或设备开展的整改措施是否有效。l生产相关设备和设施的验证状态，如 HVAC、水系统、压缩空气系统等。l必要时需要对上年度回顾报告中的纠正预防措施执行结果确认。l对药品不良反应的情况进行回顾。l对环境监测结果进行回顾。l各项技术协议的现行性和有效性。l其他信息C审计无菌产品的审计流程和其他产品无区别，但在针剂厂房的审计中应更关注环境的洁净程 度、清洁体系、以及无菌操作能力等方面。针对每个审计系统，企业应建立程序、标准（例如内审员资质标准、自检检查标准等） 和相应的记录表格，运行该系统，生成和保存相应的计划、详细记录和报告，及时向公司管理层报告和在企业内部沟通审计/检查的结果，推动公司质量管理体系的持续改进（具体示例见实例分析 C、D）。表 2-1. 一般的审计系统文件自检系统供应商审计系统计划内外来审计 管理系统计划外外来检查 管理系统系 统 基 本 文 件自检程序 自检相关标准，例如：-自检员资质标准-自检检查标准-偏差分类标准 自检相关记录表格供应商审计程序 供应商审计相关标准，例如：-审计员资质标准-偏差分类标准- 合格供应商批准标准 供应商审计相关记录表格计划内外来审计程序 外来审计管理标准， 例如-审计准备标准外来审 计管 理 相关表 格计划外外来检查应急预案 外来审计管理标准，例如-应急准备标准 外来审计管理相关表格 例如-应急准备检查表系 统 运 行 文 件年度自检计划 合格自检员列表 自检检查表 自检记录 自检报告CAPA 方案 CAPA 报告年度供应商审计计划 供应商审计人员资质表供应商审计检查表供应 商审 计记 录和/ 或 证 据供应商审计报告 CAPA 方案/报告 供应商审计最终报告审计/检查通知 审计/检查计划（方案） 审计/检查记录 审计/检查报告CAPA 方案/报告 审计/检查最终报告 认证证书（适用时）应急准备检查记录 应急演练方案（必要时） 应急演练报告（必要时）图 2-3 自检流程和供应商审计流程示例图 2-4 计划内外来审计管理流程示例计划外部审计/检查外部审计准备组织准备技术准备文件准备后勤准备首次会议现场审计即时整改（可能时）末次会议收到审计报告制定并报告 纠正预防措施不适当审计方审核 CAPA 方案适当执行 CAPA未完成内部或外部 追踪 CAPA已完成关闭审计/检查报告归档D偏差由于无菌工艺产品的生产于人员、环境密切相关，在生产过程中，人员的操作和环境的 保证显得非常重要。出现偏差后，如果涉及无菌性，偏差调查应注重人员操作和环境微生物 方面的分析（具体示例见实例分析 E）。图 2-5 偏差管理流程示例偏差发生偏差识别偏差记录和 报告主管紧急措施？否 是执行紧急措施偏差报告质量管理部门不影响质量？确认不能确认根本原因调查记录和解释偏差影响评估建议纠正行动批准纠正行动完成纠正行动记录归档批准偏差报告偏差处理结束纠正预防措施 (CAPA) 系统E变更无菌产品的变更，在对产品的评估应更关注无菌性方面的评估，例如在评估中注重影响 产品无菌性的洁净环境的维持。图 2-6 一般变更流程变更发起人准备 变更理由和计划变更文件解决方案提交具有唯一追溯编号 和变更供审核评估是否是否接受变更设计部门 审核请求和计划变更后承诺的跟进是否接受？否发起人修改计划 并重新提交批准并执行计划否变更实施委员会审核是否接受？变更相关部门 建立变更后承诺F产品放行应有严格的质量评价程序：批生产记录须经过各主管和生产工艺工程师的审核；中间控 制记录、质量检验记录须经相应的负责人审核。在此基础之上，QA 质量评价员、QA 主管 对批生产记录进行双重审核。涉及无菌性偏差，可成立包括微生物专家在内的专家组对偏差进行调查，撰写偏差调查 报告。质量经理根据调查报告的意见决定产品是否放行，且在无菌产品放行资料中，应对环 境监控报告进行回顾。图 2-7 产品放行文件审核流程G文档和记录无菌产品和其他产品在流程文档和记录方式上没有明显区别。表 2-2. 具体的文档和记录的描述文件类别描述政策公司政策综述： 政策定义了框架、基本原则和目标。不涉及具体的系统、工艺或要求。指南系统、通用性工艺、总体要求： 指南定义了通用性工艺和总体要求/职责。规程详细的操作要求和规程： 基于相应的指南，详细的操作要求和规程包括- 通用性工艺的详细说明- 工厂或/和某职能的（内部）标准操作记录所有与 GMP 相关活动的记录文件，提供这些活动的历史和相关情况。H验证和再验证验证是质量体系中的一个基本要素，用来确保工艺、过程、方法或系统等能够实现预定 用途。无菌产品的验证需和产品的特性相关，如空调系统、水系统等，按照设备和无菌控制 水平制定相关的验证和再验证计划，一般再验证频率会比普通系统高。对于无菌产品验证试 验中最关键的培养基挑战试验请参见 16 无菌工艺模拟试验。图 2-8 验证的一般流程确认生命周期设计确认设计采购施工安装确认变运行确认更测试 控制性能确认确认状态的 维护操作、维护设备退役I超标无菌产品和其他产品在流程上无明显区别，但无菌试验的 OOS 需着重关注无菌试验阳 性方面的内容，详见 19无菌检查。图 2-9 OOS 处理的一般流程检验检验结果检验记录合格不合格保留供试液，报告主管放行调查阶段重新复核调查结论QC 检验问题非QC检验问题计算错误仪器故障或其他问题调查阶段改正重新检验合格即放行纠正预防措施QA 负责追踪J投诉无菌产品和其他产品在流程上无明显区别，但由于无菌产品的特殊性，在投诉类型上需 关注包装完整性（如.西林瓶上有裂缝）和产品中有可见异物等。图 2-10. 投诉管理流程示例K召回无菌产品和其他产品在流程上无明显区别，但是无菌产品的召回由于无菌性的严重程度 可能造成较大的召回事件。图 2-11. 召回管理流程示例L持续性改进(CAPA)无菌产品和其他产品在流程和内容上无明显区别。表 2-3. 制药行业对纠正和预防措施的常见理解纠正措施纠正措施是指为直接消除所发现的问题所采取的措施。预防措施预防措施是指为防止所发现的错误或缺陷在将来重复发生，或防止该错误或缺陷更严重而采 取的措施。制药企业在建立 CAPA 程序时，应明确定义本公司采用的术语。欧美各国制药行业法规有向 ICH 指南看齐的趋势，而 ICH 指南趋向于与 ISO 标准取得一致，因此，全球化趋势 下，企业可采用 ICH Q10 和 ISO 标准的术语定义。在审计或检查时，明确被考察公司使用术语的具体内容很重要，这可以防止对该公司CAPA 系统的结构产生大的误解。图 2-12. CAPA 系统结构示例【实例分析】A无菌产品的风险评估示例 目的：某公司对针剂厂房冻干机辅助管路系统进行风险评估。 方法：按照以下表格进行打分，纵坐标为严重性（1-4 分），横坐标为可能性（1-4 分），分数的说明见下表。如果两者的乘积为 1-6 分为低风险，可以不制定下一步措施；如果两者的乘积为 8-16 分为高风险，必须制定下一步措施消除或者降低风险。表 2-4. 冻干机辅助管路系统风险评估评分表分数可能性严重性1近一年来没有发生对产品无质量影响2在 6 个月中发生一次可能对产品质量有影响，但不会有无菌性影响3在 3 个月中发生一次可能对产品无菌造成影响4在一周发生一次直接影响产品的无菌性4重性 3211234严表 2-5. 风险评估表可能性辅助系统关键点现有控制措施影响可能性严重性分数风险硅油系统硅油罐 泄漏常规控制:压力表控制 日常巡检,季度/年度维护不会直接影 响产品122低循环管 路泄漏常规控制:日常巡检,季度/年度维护应急措施:修补不会直接影 响产品 , 由 硅油罐补充122低辅助系统关键点现有控制措施影响可能性严重性分数风险加热器 故障常规控制:4 个加热器并联, 尚未达到最大工作效率； 如果有故障,会报警通知中 控室及现场；日常巡检,季 度/年度维护应急措施：有备件准备硅油升温程 序无法控制( 加热器多 数损坏)111低循环泵 故障常规控制:日常巡检,季度/年度维护应急措施:未有硅油温度无 法控制3412高液压系统液压门 栓泄漏常规控制:清场检查；压力 报警通知中控室及现场应急措施:有备件准备影响生产环 境133低液压杆 泄漏常规控制:季度/年度维护； 压力报警通知中控室及现 场应急措施:有备件准备影响生产环 境133低蘑菇阀 泄漏常规控制:季度/年度维护； 压力报警通知中控室及现 场应急措施:有备件准备影响生产环 境133低液压泵 故障常规控制:季度/年度维护 应急措施:暂无不能继续生 产248高管路泄 漏常规控制:日常巡检,季度/ 年度维护；压力报警通知 中控室及现场应急措施:修补影响生产环 境133低通风及过 滤系统管路 / 阀 门泄漏常规控制:前一次 UT 测试 结果；季度/年度维护应急措施:修补生产后 UT不能通过压力升不能 通过133低过滤器 不通过 IT常规控制:前一次 IT 测试 结果应急措施:两个过滤器保证不能通过完 整性测试224低结论：通过风险评估，在硅油系统循环管路故障和液压泵故障时处于高风险，因此需制定下一步措施降低风险，对于硅油系统循环管路故障，考虑现工作年限的增加，建议考虑增加循 环泵作为备件;对于液压泵故障，由于液压泵使用时间不长，不属于易损部件，因此不考虑 增加备件，在本地选择有资质的供应商作为外包对象。B 某公司 XX 年无菌产品年度回顾（环境和水系统方面内容）目的：由于无菌产品需重点关注环境和水系统，这里介绍环境和水系统年度产品回顾方面的 内容。（1）环境方面回顾报告A/B 级区中, 发现微生物数量最多的是产品收集间（R10）和人流缓冲间（R14）。灌装 间（R17）中地衣杆菌数量占大多数, 并且发现了一次霉菌, 详见偏差报告 XX，而人流缓冲 间（R14）中 90%为微球菌, 葡萄球菌。灌装间中发现的微生物数量的 80%是地衣芽孢杆菌, 均是灌装间的层流区域的偏差及其后续调查中发现的, 详见偏差报告 XX。针对此次偏差生 产区域已经对 A/B 级区增加了杀孢子剂的使用频率。人流缓冲间微生物出现频次和数量较 高主要是由人员更衣行为造成。图 2-13 A/B 级区各房间出现微生物的数量关键区域如层流台, 灌装间, 收集间的监测结果几乎都为零, 说明我们的操作人员严格 地按照 SOP 和 B 级区良好行为规范进行操作。尽管无菌生产车间发生了几次环境方面的偏 差, 但经过相应的纠偏行动, 在随后的监测中未发现重复的偏差, 其余所有结果均符合限度 要求, 表明无菌生产车间的整年整体环境仍然处于良好的控制之中。图 2-14. 针剂车间 2008 和 2007 年 A/B 级区微生物的种类和个数（2）水系统回顾报告 纯水系统运行良好，全年无论化学指标还是微生物指标都没有发生超警戒及超标情况。 注射用水和纯蒸汽均按照 SOP 注射用水和纯蒸汽的质量监控规程 严格进行监控。第 5周和第 33 周，按规定对注射用水和纯蒸汽系统进行了两次再验证，结果均符合要求，没有任何超警戒或是超标情况发生。化学指标日常监测结果无超警戒情况，均符合要求。与往年相比，注射用水和纯蒸汽系统微生物指标有所改善，未发生超警戒限度的情况。 在日常监测中，注射用水阀门 XX 和 YY 各出现一次微生物生长，结果为 1CFU/100ml（1CFU/plate, 32）。经鉴定分别为巨大芽孢杆菌和环状芽孢杆菌，该两种菌在 52培养 下无法生长，因此排除为注射用水系统本身的污染。经调查分析， XX 和 YY 取样点分别 位于针剂部门的 1 号房和 2 号房内，这些房间均为技术服务区，为非洁净控制区，因此取样 时易受空气环境影响。从之后的监测结果来看，均未出现微生物生