厂房设备GMP实施指南

厂房设备 GMP 实施指南1 厂房设计1 厂房设计1.1 概述本章将探讨以下问题：药品生产企业在厂房设计主要关注哪些方面？药品生产企业在厂房设计方面有哪些技术要求？药品生产企业如何实施厂房设计通用的技术要求？【背景介绍】GMP（Good manufacture practice）在药品生产企业的实施包括两方面的内容：软件和硬 件。软件是指先进可靠的生产工艺，严格的管理制度、文件和质量控制系统；硬件是指合格 的厂房，生产环境和设备。硬件设施是药品生产的根本条件。1998 版中国 GMP 第三章厂 房与设施共 23 条，中国新版 GMP 讨论稿，吸收国外发达国家 GMP 相关条款和结合中国 药品生产企业现状，在第四章厂房与设施条款增加到 31 条，说明厂房与设施作为硬件 在药品生产中的重要性。药品生产企业厂房设施主要包括：厂区建筑物实体（含门、窗），道路，绿化草坪，围 护结构；生产厂房附属公用设施，如：洁净空调和除尘装置，照明，消防喷淋，上、下水管 网，生产工艺用纯水、软化水，生产工艺用洁净气体管网等。对以上厂房设施的合理设计， 直接关系到药品质量，乃至人们生命安全。GMP 的核心就是防治药品生产中的混批、混杂、污染和交叉污染。本章节将从厂区总 体布局、生产区、包装区、储存区、人流物流设计等 9 个方面，通过质量法规风险和技术风 险的评估，设计和实施 GMP 的相关规范条款。医药工业洁净厂房设施的设计除了要严格遵守 GMP 的相关规定之外，还必须符合国家 的有关政策，执行现行有关的标准、规范，符合实用、安全、经济的要求，节约能源和保护 环境。在可能的条件下，积极采用先进技术，既满足当前生产的需要，也要考虑未来的发展。 对于现有建筑技术改造项目，要从实际出发，充分利用现有资源。【法规要求】新版 GMP 正文：第四十四条 应对厂房进行适当维护，应确保维修活动不影响药品的质量。应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。第四十五条 厂房应有适当的照明、温湿度和通风，确保生产和贮存的药品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。第四十六条 厂房的设计和安装的设施应能有效防止昆虫或其它动物进入。应采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、中间产品、待包装产品或成品39造成污染。第四十七条 应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。第四十八条 应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。第五十二条 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积灰，便于有效清洁和必要时进行消毒。第五十三条 各种管道、照明设施、风口和其它公用设施的设计和安装应避免出现不易清洁的部位，应尽可能在生产区外部对其进行维护。第五十四条 排水设施应大小适宜，安装防止倒灌的装置。应尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。第五十八条 生产区应有适度的照明，目视操作区域的照明应满足操作要求。【技术要求】1.1.1 药品生产受控环境的基本要求表 1-1 各国有关药品生产受控环境的基本要求（粒子、微生物）1.1.2 一般技术要求生产工艺对温度和湿度无特殊要求时，空气洁净度 A 级、B 级的医药洁净室（区）温 度应为 2024，相对湿度应为 4560；空气洁净度 D 级的医药洁净室（区）温度应 为 1826，相对湿度应为 4565。人员净化及生活用室的温度，冬季应为 1620，夏季为 2630。洁净区与非洁净区之间、不同洁净区之间的压差应不低于 10Pa。必要时，相同洁净区内不同功能房间之间应保持适当的压差梯度。医药洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照度。主要工作室一般照明的照度值不宜 低于 300LX；辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化和物料净化用室（区）不宜低于 150LX。 对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。非单向流的医药洁净室（区）噪声级（空态）应不大于 60dB(A) 。单向流和混合流的 医药洁净室（区）噪声级（空态）应不大于 65dB(A) 。【实施指导】在我们评估医药制剂生产的质量风险时，厂房设施的合理设计和实施，是我们规避生产 质量风险及 EHS 风险的最基本、最重要的前提。其中包括合适的空间设计、合理的人流物 流设计、恰当的隔离设计以及合适的建筑装修材料的使用。概括来讲，合适的空间应满足主生产设备、生产支持系统以及物料暂存、储存的需要。 除此之外，对生产中设备清洁方式和日常维护因素，在设计中也要给予充分的考虑。详细要 求可参见厂址选择和厂区总体布局和生产车间功工艺布局部分内容。人流、物流(包括原、辅料，半成品，成品，废物流，设备备件、容器等)设计要兼顾 GMP 要求、生产效率、产品过程控制和必要的隔离技术的采用。隔离方式有：在 GMP 区 域和非 GMP 区域之间，应用气锁、气闸、更衣、洁净走廊和非洁净走廊设计等。详细要求 可参见第 1.8 节人流、物流设计。本节将重点介绍建筑结构、室内装修、生产支持系统及厂房设施方面的实施指南。A. 建筑结构l建筑平面和空间布局应具有适当的灵活性。医药洁净室（区）的主体结构宜采用单层大 跨度的柱网结构，不宜采用内墙承重。l医药工业洁净厂房的围护结构的材料应能满足保温、隔热、防火和防潮等要求。l医药工业洁净厂房主体结构的耐久性应与室内装备、装修水平相协调，并应具有防火、 控制温度变形和不均匀沉陷性能。厂房伸缩缝不宜穿过医药洁净室（区）。当不可避免 时，应有保证气密性的措施。同时要负荷国家建筑物节能设计的相关要求。如：外墙保 温要求。l医药制造车间各工艺房间层高应根据工艺需求分别设计。综合考虑建筑结构、工艺操作、 设备维修空间和暖通空调系统节能运行等综合因素。l医药洁净室（区）应留有适当宽度。物流通道应设置防撞构件。l片剂车间常常设计成二至三层，可利用位差解决物料的输送问题，从而提高工作效率， 并减少粉尘扩散，避免交叉污染。l车间参观走廊，一般沿外墙布置，大跨度厂房有时在中间再设置参观走廊。B. 室内装修l医药工业洁净厂房的建筑围护界区和室内装修，应选用气密性良好，且在温度和湿度变化的作用下变形小的材料。l洁净室内墙壁和顶棚的表面，应平整、光洁、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并应 耐清洗和耐酸碱。墙壁和地面、吊顶结合处宜作成弧形，踢脚不宜高出墙面。当采用轻 质材料融断时，应采用防碰撞措施。l洁净室的地面应整体性好、平整、耐磨、耐撞击，不易积聚静电，易除尘清洗。地面垫 层应配筋，潮湿地区应做防潮处理。l技术夹层为轻质吊顶时，宜设置检修通道。l建筑风道和回风地沟的内表面装修标准，应与整个送回风系统相适应并易于除尘。l医药工业洁净厂房夹层的墙面、顶棚应平整、光滑，需在技术夹层内更换高效过滤器的， 墙面和顶棚宜涂料饰面。l医药洁净室用外墙上的窗，应具有良好的气密性，能防止空气的渗漏和水汽的结露。l医药洁净室的窗与内墙面宜平整，不留窗台。如有窗台时宜呈斜角，以防积灰并便于清 洗。l医药洁净室内门窗、墙壁、顶棚、地面结构和施工缝隙，应采取密闭措施。l医药洁净室门框不应设门槛。洁净区域的门、窗不应采用木质材料，以免生霉生菌或变 形。l医药洁净室的门宜朝空气洁净度较高的房间开启。并应有足够的大小， 以满足一般设 备安装、修理、更换的需要及运输车辆的安全要求。l医药洁净室内墙面与顶棚采用涂料面层时，应选用不易燃、不开裂、耐腐蚀、耐清洗、 表面光滑、不易吸水变质、生霉的材料。C. 给、排水和工艺管道设计安装l医药洁净室内应少敷设管道，给水排水干道应敷设在技术夹层、技术夹道内或地下埋设。 引入洁净室内的支管宜暗敷。l医药工业洁净厂房内的管道外表面，应采取防结露措施。l给排水支管及消防喷淋管道穿过洁净室顶棚、墙壁和楼板处应设套管，管道与套道之间 必须有可靠的密封措施。l生活给水管应采用耐腐蚀，安装连接方便的管材，可选用塑料管，塑料和金属复合管、 铜管、不绣钢管及经防腐处理的钢管。循环冷却水宜采用钢管。l医药洁净室内的排水设备以及与重力回水管道相连的设备，必须在其排出口以下部位设 水封装置。水封高度应不小于 50 毫米。排水系统应设置透气装置。l排水立管不应穿过 A 级和 B 级医药洁净室（区）。排水立管穿过其他医药洁净室（区） 时，不得设置检查孔。l空气洁净度 A 级的医药洁净室（区）不应设置地漏。l空气洁净度 B 级、D 级的医药洁净室（区）应少设置地漏。必须设置时，要求地漏材 质不易腐蚀，内表面光洁，易于清洗，有密封盖，并应耐消毒灭菌。l空气洁净度 A 级、B 级的医药洁净室（区）不宜设置排水沟。l医药工业洁净厂房内应采用不易积存污物，易于清扫的卫生器具、管材、管架及其附件。D. 电气、照明设计安装l洁净区内的配电设备，应选择不易积尘、便于擦拭，外壳不易锈蚀的小型暗装配电箱及 插座箱，功率较大的设备宜由与配电室直接供电。l洁净区内不宜设置大型落地安装的配电设备。l洁净区内的电气管线管口，以及安装于墙上的各种电器设备与墙体接缝处均应有可靠密 封。l洁净区内的电气管线宜暗敷，电气线路保护管宜采用不绣钢管或其他不宜腐蚀的材料。 接地线宜采用不绣钢材料。l洁净区内应选用外部造型简单、不易积尘、便于擦拭、易于消毒杀菌的照明灯具。l洁净区内的一般照明灯具宜明装。采用吸顶安装时，灯具与顶棚接缝处应采用可靠密封 措施。如需要采用嵌入顶棚暗装时，除安装缝隙应可靠密封外，其灯具结构必须便于清 扫，便于在顶棚下更换灯管及检修。l洁净区内与外界保持联系的通讯设备，宜选用不易集尘、便于擦洗、易于消毒灭菌的洁 净电话。l医药洁净厂房可根据生产管理和生产工艺要求，设置闭路监视系统。E. 安全、环保及工业卫生医药工业洁净厂房设施的设计除了要严格遵守 GMP 的相关规定之外，还要遵循以下国 家或行业对厂房设施 EHS 方面的法律法规和技术标准 ：l建筑设计防火规范GB50016l建筑内部装修设计防火规范GB50222F. 厂房建筑维护和竣工图管理l厂房设施主管部门应建立厂房设施的日常检查流程，制定厂房设施完好标准，定期对厂 房设施进行维护保养，保持良好的厂房设施 GMP 状态，将厂房设施对生产活动的影响 降到最小。l检查范围包括：生产车间地面、墙面和吊顶，建筑缝隙（如：外窗、外门、喷淋头，灯 具等），建筑物外墙和屋面防水，技术夹层和空调机房等。l必须在生产环境下进行的作业应有相应的环境保护措施。施工时可能会产生交叉污染,如大的粉尘,异味和噪声,都必须得到质量部门批准并完成相关培训后方可进行施工。l对可能引起质量风险的厂房设施的变更，要遵守变更管理流程，经过相关部门综合评估 后，方可实施。l建立 GMP 相关的厂房设施竣工图清单，每年进行一次现场确认和更新。并注明更新原 因。新版图纸发出前，旧版图纸必须被回收销毁。每张图纸一式两份。l厂房设施因技改项目发生改变时，GMP 相关图纸必须得到及时更新，否则不能通过项 目验收。【实例分析】l实例一：某医药制剂生产企业对厂房结构和装修实施指导一览表。表 1-2 厂房结构和装修实施指导一览表示例ISO/ EU/ FDA洁净度等级5/A/100 级7/B/10,000 级8（动态）/C/100,000（动态）8（静态）/D/100,000（静态）地面整体式、无缝地面。无孔、易于清 洁和消毒。典型的建筑饰面材料包 括：乙烯卷材（热熔接缝处理）和 环氧地面整体式、无缝地面。无孔、易于清洁和消毒。 典型的建筑饰面材料包括：乙烯卷材（热熔接 缝处理）和环氧地面内墙整体式、无缝内墙。光滑、无孔、 易于清洁和消毒。典型的建筑饰面 包括：乙烯卷材（热熔接缝处理）、 不锈钢或乙烯板面装饰、石膏板加 环氧涂层处理、水泥抹灰加金属板 或者混凝土加表面打磨处理。整体式、无缝内墙。光滑、无孔、易于清洁和 消毒。典型的建筑饰面材料包括：乙烯卷材（热 熔接缝处理）、不锈钢或乙烯板面装饰、石膏板 加环氧涂层处理、水泥抹灰加金属板或者混凝 土加表面打磨处理。天花板整体式、无缝天花板。光滑、无孔、 易于清洁和消毒。典型的建筑饰面 材料包括：乙烯卷材（热熔接缝处 理）、不锈钢或乙烯板面装饰、石 膏板加环氧涂层处理、水泥抹灰加 金属板或者混凝土加表面打磨处 理。灯、散流器等固定装置应为嵌 入式，带垫片，表面和天花板面平 齐。整体式天花板或者吊顶式天花板。光滑、无孔、 易于清洁和消毒。典型的吊顶结构吊顶格栅 加吊顶砖是被认可的。结合面密封以保持房间 压力。吊顶板采用石膏装饰板加环氧涂层处理、 水泥抹灰加金属板或者预制混凝土板加表面打 磨处理。建筑结合部墙地结合处：圆角外开处理、与 地面构成一体、拐弯处斜接处理。 墙墙结合处：圆角外开处理。墙顶结合处：圆角外开处理、与天 花板构成一体、拐弯处斜接处理。宜执行上一級要求，但不強制要求。可作最小 化处理。窗窗框与内墙面应平齐。固定玻璃 窗。所有连接处无缝，光滑。窗框 不允许安装在外墙面。窗框与墙面宜平齐。固定玻璃窗。所有连接处 无缝，光滑，易于清洁。门满足建筑标准。典型的门旋转方向 应与气流方向相反。门视窗平整， 门缝有密封材料。典型的材料包 括：金属，乙烯，PVC 或者类似 的易于清洁的材料。禁止使用木 门。不锈钢门非强制要求。满足建筑标准。典型的门旋转方向应与气流方 向相反。门视窗平整，门缝密封不强制要求。 典型的材料包括：金属，乙烯，PVC 或者类似 的易于清洁的材料。禁止使用木门。不锈钢门 非强制要求。五金结构件尽量少用五金件或金属构件。隐蔽 式闭门器和门把手最好能便于清 洁。五金结构件一般选用：不锈钢 或金属电镀材料。尽量少用五金件或金属构件。隐蔽式闭门器和 门把手最好能便于清洁。五金结构件一般选用： 不锈钢或金属电镀材料。建筑缝隙密封硅胶密封。地漏不允许设置。必须使用带盖的地漏。盖子材料应耐腐蚀。并 与地面平齐。地漏应设置水封。不能只有防倒 流装置。喷淋头嵌入式安装（带可溶式盖子），但 不能密封。嵌入式安装（带可溶式盖子），但不能密封。照明组件可清洁和消毒，最小化突沿。无脱落、结合部垫片密封、无裂缝。节能灯 T5 或 T8， 嵌入式安装，裱护结构与天花板平齐。在清洗时，能耐受与电源等级一致的喷水压 力。暴露表面应能耐受清洗剂的侵蚀。建议用不锈钢材料。其他设施所有的装饰材料必须无脱落，无孔和抑制微生物生长。表面必须光滑、易于清洁， 无难于进入的角落。装饰材料必须能够耐受反复的各种化学品和氧化剂的清洁和消 毒。装饰材料的基料各色各样，但必须牢固，紧密适合于装修。机械和电器装置尽 量少暴露在作业区。暴露工序上方不能有固定的水平管道穿过。管道材质必须是不 锈钢或塑料。l实例二：某医药制剂生产企业对厂房设施维护实施指导一览表。表 1-3 厂房设施维护实施指导一览表示例1.2 厂址选择和厂区总体布局【法规要求】新版 GMP 正文：第四十一条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。第四十二条 应根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应能最大限度降低物料或药品遭受污染的风险。第四十三条 企业应有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、 物流走向应合理。【实施指南】药品生产企业总体布局包括两方面含义，一是指洁净厂房工厂与周边环境的布置，另一 个是厂区所有建筑物、构筑物、道路、运输、工程管线等设施的平面布置规划。一般生产企业总体布局的基本原则和要求是：l了解工厂所在地区的规划要求，使企业的总体规划与地区的规划相适应；l在满足生产、操作、安全和环保的基础上，工艺流程应集中布置，集中控制；l道路设计要适应人流、物流 合理组织，内外运输相协调，线路短捷、顺畅；避免或减少 折返迂回运输；l公用系统配置合理；l全面考虑远期和近期工厂发展用地预留；l建筑群体组合艺术处理。平面布置与空间建筑相协调，厂区建筑与周边环境相协调。 以洁净厂房为主的药品生产企业的厂址选择和总体布局除要考虑一般工厂建设所应考虑的环境条件，还需按照洁净厂房的特殊性，对周边环境提出相应要求，对厂址环境的污染程度进行调查研究。A. 选址l医药工厂厂址宜选择在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好的区域。如： 无明显异味；无空气、土壤和水的污染源、污染堆；等。l医药工厂厂址应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、 贮仓、堆场等严重空气污染，水质污染，振动或噪声干扰的区域。如不能远离严重空气 污染区时，则应位于其最大频率风向上风侧，或全年最小频率风向下风侧。l医药工业洁净厂房新风口与市政交通干道近基地侧道路红线之间距离不宜小于 50m.B. 厂区总体布局l厂区总体布局应符合国家有关工业企业总体设计原则外，并应满足环境保护的要求，同 时应防止交叉污染。l厂区按行政、生产、辅助和生活等划区布局。l医药工业洁净厂房应布置在厂区内环境清洁，人流货流不穿越或少穿越的地方，并应考 虑产品工艺特点，合理布局，间距恰当。l兼有原料药和制剂生产的药厂，原料药生产区应位于制剂生产区全年最大频率风向的下 风侧。三废化处理，锅炉房等有严重污染的区域应置于厂的最大频率下风侧。l青霉素类高致敏性药品生产厂房应位于厂区其他生产厂房全年最大频率风向的下风侧。l动物房的设置应符合国家医药管理局实验动物环境和设施GB/T14925 的有关规定。l医药工业洁净厂房周围宜设置环形消防车道（可利用交通道路），如有困难时，可沿厂 房的两个长边设置消防车道。l厂区主要道路应贯彻人流与货流分流的原则。洁净厂房周围道路面层应选用整体性好， 发尘少的材料。l医药工业洁净厂房周围应绿化。宜减少露土面积。不应种植散发花粉或对药品生产产生 不良影响的植物。【实例分析】l实例 1：某制药企业厂区总体布局分析图 1-1 企业厂区总体布局示例 1废水处理废物暂存物流门值班危险品库原料生产车间立体库预留质量楼 生产区更衣立体仓库收发货站称量半成品和包装 准备道 干 主 市 城包装区更衣维修车间生产制造包装区公共系统站房生产区预留包装区预留公共系统预留餐厅办公楼人流门值班（1）设计特点：充分考虑该地区主导风向东北风，将废水处理和化学车间布置在下风侧。办公区、生活区、生产区分区布置。厂区人流、物流无交叉污染。建筑物周边，草坪绿化。考虑了工厂未来发展预留。（2）设计缺点：制剂车间靠近城市主干道区。l实例 2：某制药企业厂区总体布局图 1-2 企业厂区总体布局示例 21.3 生产区【法规要求】新版 GMP 正文：第五十条 生产区和贮存区应有足够的空间，以有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同药品或物料的混淆，避免交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗 漏或差错。【实施指导】A. 医药制剂生产区 GMP 风险分析相对而言，生产区厂房设施设计内容中的 GMP 风险将更加深远的地影响产品质量。另 外，制剂生产过程就是对大量化学原料进行化学或者物理方式的处理，而且大多数生产活动 由生产人员直接参与，所以对人员和环境的保护也格外重要。在工艺风险评估中，主要关注 以下几方面：l物料和产品特性对人体的伤害预防。包括：物料和产品的暴露等级和对人体的有害等级。l人流、物流、容器流及废物流可能造成的交叉污染。l产品的数量。l生产设备的工艺水平。在接下来几节从产品的特性要求、人流、物流 规划、平面布局设计、工艺技术应用几方 面介绍 GMP 和 EHS 规范在生产区域的实施。B. 产品特性要求产品特性对生产区平面布局影响一览表。表 1-4 产品特性对生产区域平面布局影响一览表示例产品特性风险平面设计方案优化爆炸性系统/设备爆炸，引起财产损失或 人员伤亡遵守国家防爆设计规范和施工规范 。通过抑制 和围堵技术，降低风险光/紫外线的敏 感度物料、产品特性改变合适的自然采光和照明设计吸湿性物料、产品特性改变采用缓冲间等隔离设施，抑制水汽进入生产区流动性物料传输工艺垂直传料和水平传料的选择；层高；可清洁性产品交叉污染；房间清洁周期房间装修材料能够忍耐频繁清洗的冲刷化学反应能力侵蚀房间装修材料，频繁维护或更 新房间装修材料能够忍耐化学物的侵蚀EHS 高风险对人员造成伤害；受控物料流失； 环境污染采取缓冲间隔离设计；安全监控和门禁系统设 置；对废物处理控制和排风捕捉工艺设计C. 人流、物流规划（1）物流规划 在人流和物流规划中，首先考虑是物流的规划，也就是生产工艺路线。典型的物流路线与传料方式紧密相关。三种传料方式包括：垂直传料、气动和真空传料和容器传料。在实际操作中，往往是三种传料方式的组合。l垂直传料：需要高层或者多层的建筑结构设计，优点是减少或避免了生产工序间的操作， 不受到生产设备批次能力限制，物料暂存区域设置减少。l气动/真空传料：最小化物料传送空间需求，减少运输时间，在平层建筑结构即可满足 要求。但清洗和物料隔离因素限制了该技术应用。l容器传料：是最基本的传料方式。往往是为了满足特殊工艺设备（如：混合机）的技术 需求，或者是因为中转的需要。在厂房设施设计中，需要综合考虑运输工具、储存区域、 上/下料设备以及清洗因素。在物流规划中，关键设计原则包括：l综合考虑物流路线合理性，最小化交叉污染。包括：更有逻辑性、更直接、更顺畅等。l避免洁净设备/部件和未清洗设备/部件共用同一储存区域。l运输距离最短。l采取合适的保护措施，避免交叉污染。进入有空气洁净度要求区域的原辅料、包装材料等应有清洁措施，如设置原辅料外包装清洁室，包装材料清洁室等。进入不可灭菌产品生产区的原辅料、包装材料和其他物品，除满足以上要求外 还应设置灭菌室和灭菌设施。生产过程中产生的废弃物出口不宜与物料进口合用一个气闸或传递窗（柜）， 宜单独设置专用传递设施。分别设置人员和物料进出生产区域的通道，极易造成污染的物料（如部分原辅 料、生产中废弃物等）必要时可设置专用出入口。生产操作区内应只设置必要的工艺设备和设施。用于生产、贮存的区域不得用 作非本区域内工作人员的通道；输送人和物料的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净区内。必需设置时，电梯前应 设置气闸室或其他确保洁净区空气洁净度的措施。清洁工具洗涤、存放室宜设在洁净区域外。如需设在洁净区内，其空气洁净度 等级应与本区域相同；无菌工作服的洗涤和干燥设备宜专用。在 100 级单向流下整理，并及时灭菌。l减少物料处理工艺步骤。l在物料运输中充分考虑人机工程设计。如：提升机，合适的走道宽度和门洞宽度。（2）人流规划 人流规划主要关注人员对产品、产品对人员及生产环境的风险。涉及的人员包括：一般员工，生产人员，参观人员，维护人员等。从保护产品角度来讲，人流规划措施如下：l医药洁净厂房要配备对人员进入实施控制的系统。如：门禁系统。l医药洁净厂房应设置人员净化用室和生活用室。人员净化用室宜包括雨具存放室、换鞋室、存外衣室、盥洗室、更换洁净工作 服室、气闸室或空气吹淋室等。厕所、淋浴室、休息室等生活用室，可根据需要设置，但不得对洁净区产生影 响。不同洁净等级的洁净室宜单独设置。无菌区和非无菌区应分别布置。l人员净化用室和生活用室设施应符合下列要求：人员净化室入口，应配置净鞋设施。外衣和洁净工服存放及更换应分别设置盥洗室应设洗手和消毒设施厕所和浴室不得设置在洁净区内。l通过人员净化室进入洁净区入口，应设置气闸室。l人流不要求一定是单向流。但尽量减少与物流的交叉。l对一些人员不宜同时进/出的区域，除了行政管理要求之外，还要配备门的互锁以及报 警灯系统。C. 生产区平面布局设计为了减少交叉污染对产品或人员的影响，在生产区平面布局设计中，要综合考虑以下因 素, 最终确定最小的生产空间。这不仅有利于管理、减少环境清洁及消毒工作，也有利于节 约能源。l操作单元的逻辑流。称量室宜靠近原辅料室，其空气洁净度等级宜同配料室；医药工业 洁净厂房内应设置与生产规模相适应的原辅材料、半成品、成品存放区域，且尽可能靠 近与其相联系的生产区域，减少运输过程中的混杂与污染。存放区域内应安排待验区、 合格品区和不合格品区。l建筑物空间的隔离和围堵策略应用，减少交叉污染。在不同洁净等级区域设置缓冲间、 更衣间。清洗室或灭菌室与洁净室之间应设置气闸室或传递窗（柜），用于传递原辅料、 包装材料和其他物品。l工艺设备本身及清洗的空间需求。l工艺设备支持系统的空间需求。l人员支持空间（如：休息室）。l设备维护保养空间等因素。 以下平面布局为口服固体制剂逻辑图供参考。图 1-3 口服固体制剂逻辑图中间库清洗间包材和 成品库缓冲间物料配方、 称量廊走净缓冲间造粒系 持 支 产 生生产支持 系统混合筛粉、磨封缓冲间缓冲间洁 缓冲间压片缓冲间包衣办公室缓冲间 清洁胶囊灌装人员更衣人流走廊注：缓冲间需根据工艺过程物料暴露和物料特性选择性设置。【实例分析】以下为一个口服固体制剂平面布局的例子供参考。图 1-4 口服固体制剂平面布局示例l方案特点：工艺路线布局合理，快捷有效。筛粉、磨粉、造粒、整粒、混合工艺房间相邻， 使得物流线路快捷。清洗室与制造区相邻，缩短容器传输流程。配液室紧邻包 衣和造粒房间，提高工作效率。在个别存在物料暴露和物料危险性严重的房间设置气闸室，减少交叉污染。未清洁的容器、未清洁设备部件以及生产废物不经过洁净走廊，返回清洗间， 减少交叉污染。生产人员经过更衣间，从脏走廊返回洁净走廊，减少交叉污染。工艺设备的支持系统“穿墙”设置，工艺简单，施工成本低。如：造粒机进、 排风处理单元设置；压片机、胶囊机除尘系统等。清洗区通过气闸室和更衣室分割为清洁容器区和未清洗容器两个区域，减少交 叉污染。1.4 包装区【法规要求】新版 GMP 正文：第五十七条 用于药品包装的厂房或区域应合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应有隔离措施。【实施指导】A. 医药制剂包装区 GMP 风险分析少数固体制剂生产企业只完成压片、胶囊的生产，包装工序转运到国内、外其他工厂来 完成。大多数生产企业同时具备制造和包装的生产能力。以下 GMP 厂房设施风险在包装车间同样值得关注：l避免混淆：大量原辅料、包材及成品会同时存放在现场，周转频繁l合适的环境：包装机头部位存在暴露工序，外包材发尘量大。l采取措施，避免交叉污染：同一条生产线可能生产不同产品，线线之间不同产品潜在 的相互污染，包装后工序的外包材对前工序暴露的药品和内包材的污染。l合适的物理操作空间：大量原辅料、包材及成品会同时存放在现场，周转频繁l合适的人流、物流 路线：同一条包装线，一般需要 3 个以上操作人员。半成品运输过程 产生污染l易于清洁：包装设备自动化程度高，结构复杂 针对以上风险，我们可以通过以下厂房设施设计理念的实施，减少或消除 GMP 风险。l对内外包材，成品储存区域分别布置l隔离不同产品生产线l尽可能采用密闭生产工艺，减少走廊占用和运输中物料交叉污染l建立有序的人流和物流，保持最小量交叉l对不同的工艺单元，设置明确的暂存区。l使用易于清洁的工艺设备l提供合适的生产环境B. 工艺路线和人流物流设计l对于口服固体制剂，片剂或胶囊等半成品从中转库房通过“密闭桶”运转到包装线，翻 转提升装置将“密闭桶”通过“快速接头”联接到包装线。l对于非固体产品，除了“密闭桶真空吸料”方式，也可采用密闭管道传料系统，l包材、人流、物流设计快捷，最小化交叉污染。C. 平面布局设计l包装车间的设置，邻近生产车间和中心储存库l包装线房间要设置与生产规模相适应的物料暂存空间。l线线要隔离设置。l前、后包装工序要隔离l设置与产品生产相适应的洁净等级房间存储模具。l办公室和维修间不能有发尘作业，尽可能远离生产区。以下为包装车间布置模块化图：包装区灌装区域QA生产图 1-5 包装车间布置模块化图示例库房灌装 区域包装区生产QA库房方案一方案二1.5 储存区【法规要求】新版 GMP 正文：第六十条 仓储区应有足够的空间，以有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。第六十一条 仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，应特别注意清洁、干燥，并有通风和照明设施。仓储区应能满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、光照）和安全贮存的要 求，并进行检查和监控。第六十二条 高活性的物料或产品以及印刷包装材料应贮存在安全的区域。第六十三条 接收、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和装备应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。第六十四条 如采用单独的隔离区域贮存待验物料，待验区应有醒目的标识，且只限于经批准的人员出入。不合格、退货或召回的物料或产品应隔离存放。如果采用其它方法替代物理隔离，则该方法应具有同等的安全性。第六十五条 通常应有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。如在其它区域或采用其它方式取样，应能防止污染或交叉污染【技术要求】医药工业洁净厂房内应设置与生产规模相适应的原辅材料、半成品、成品存放区域，且 尽可能靠近与其相联系的生产区域，减少运输过程中的混杂与污染。存放区域内应安排待验 区、合格品区和不合格品区。【实施指导】A. 医药制剂储存区 GMP 风险制药生产企业在生产过程中，由于以下工作需求，很容易造成人为差错和物料的交叉污 染：l产品种类、规格繁多，相应的原辅料、包装材料、半成品、成品数量大。l质量控制系统对原材料和成品需要释放控制，造成生产周期延长，造成库存量增加。l生产过程中，单元工艺能力不均衡造成物料储存量增加。l没有足够的物理空间。l一些物料在安全法规、物理、化学特性对储存环境的特殊要求。l物料外包装污染物。B. 平面布局、设施设计原则l储存空间应根据生产规模和储存周期计算确定。l不合格品应专区存放。l生产过程中的物料储存区的设置靠近生产单元，面积合适。可分散或集中设置。l非 GMP 相关物料，建议和 GMP 相关物料单独设置，减少 GMP 库房建设规模，降低库 房管理成本。1.6 质量控制区本章将探讨以下问题：质量控制区的总体平面布局质量控制区的建筑布局质量控制区的功能房间布局质量控制区的检查要点【法规要求】新版 GMP 正文：第六十六条 质量控制实验室、中药标本室通常应与生产区分开，生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开。第六十七条 实验室的设计应确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。第六十八条 必要时，应设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿等或其它外界因素的干扰。第六十九条 处理生物或放射性样品等特殊物品的实验室应符合国家的有关要求。第七十条 实验动物房应与其它区域严格分开，其设计、建造应符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。【技术要求】l检验、留样观察以及其他各类实验室应与药品生产区分开设置。l阳性对照、无菌检查、微生物限度检查和抗生素微生物检定等实验室，以及放射性同位 素检定室等应分开设置。l无菌检查室、微生物限度检查实验室应为无菌洁净室，其空气洁净度等级不应低于 B级，并应设置响应的人员净化和物料净化设施l抗生素微生物检定实验室和放射性同位素检定室的空气洁净度等级不宜低于 D 级l有特殊要求的仪器应设置专门的仪器室l原料药中间产品质量检验对环境有影响时，其检验室不应设置在该生产区内。【实施指导】A. 总体平面布局制药企业的质量控制区是指质量控制（QC）实验室的规模和布局，可根据企业实际工 作量的大小，以及企业生产药品的主要质检控制和检测项目进行设置，应与企业的检验要求 相适应，以满足各项实验需要。根据 cGMP 中的相关要求“质量控制实验室、中药标本室通常应与生产区分开”，制 药企业应设置质量控制区应与生产区相对独立的；而考虑到企业生产中的实际效率和管理， 如抽取样品的方便，对质量保证（QA）的技术支持，质量控制区又不应与生产区太远。质量控制区的总体平面布局有如下建议：l质量控制区与生产区合建；l质量控制区与质量保证办公管理区合建；l质量控制区独立建造，但应临近生产区。B. 建筑布局因制药企业的规模、仪器装备的水平、检测的方法等，以及企业管理制度、操作习惯的 不同，每个企业的质量控制区的建筑布局也会不同，而且随着法规的发展，药品的质量检测 也在不断引进新方法、新技术以及先进的仪器设备,对质量控制区的布局的要求也在不断的 发展。考虑质量控制区会放置大量精密仪器设备以及未来发展的灵活性，从建筑设计的角度建 议采用钢筋混凝土框架结构，使建筑既具有良好的抗振性能，又方便未来改造。根据实验室 设备的具体情况以及考虑到节能的要求实验室的净高建议为 2.5m3.0m，其技术夹层的高 度应根据空调形式及结构形式来决定，考虑到未来维修和改造一般净高不小于 1m。考虑到 质量控制实验室涉及高压灭菌锅、培养箱等大型设备，如设计在二层或二层以上楼层的还应 准确计算建筑楼面载荷，以确保安全。C功能布局质量控制实验室应有足够的空间以满足各项实验的需要，每一类分析操作均应有单独的、 适宜的区域,设计中可以有如下主要功能房间：l送检样品的接受与贮存区；l试剂、标准品的接受与贮存区，可以设置试剂仓库；l实验室试剂存放间应该只保存满足日常使用量的化学品。大量的化学品应储存在专门指 定的房间或建筑物内。试剂存放应该具备良好的通风设施，普通化学试剂和毒性化学试 剂应分开存放，并有储存温度和湿度的要求。对照品、基准试剂应按规定存放，并有专 人管理，使用及配制应有记录。有温度储存要求的场所应有温度、湿度记录。l清洁洗涤区，用于试管等的清洗；l清洁洗涤区的设置应靠近相关实验室，便于清洗容器的送洗和取用。l特殊作业区（如高温实验室）；l高温实验室可根据企业质量控制区的实际情况设置，是放置烘箱、马弗炉等高温设备的地方，一般应远离试剂室及冷藏室，房间设置温感烟感报警器，并设置机械排风。l留样观察室（包括加速稳定性实验室）；l包括原辅料、包装材料及成品的留样,可分开设置也可分区设置,室内应注意通风和防潮 设计,有阴凉贮存要求的还应设置阴凉室。留样观察室主要有常温留样观察室、阴凉留 样观察室、冷冻(冷藏)留样观察室。留样观察室温度指示应与产品储存要求一致，温度 记录要真实、及时、完整。l分析实验区（包括化学分析、仪器分析）；化学分析实验室。 化学分析实验室是各类药品检验时的样品处理、试剂配制、滴定分析等的综合工作之地,是主要的分析检测场所,占地面积相对较大。为了方便操作,应与干燥室、天平室、仪器室等邻近。仪器分析实验室，包括普通仪器室、精密仪器室、天平室等。 仪器分析实验室通常包括天平室、光谱室、显微室、普通仪器室等。一般天平室宜单独设置，其它各室可根据企业检验需要进行设置，应尽可能远离振源、高温,并靠近化学实验室。其布置原则是:干湿分开便于防潮、冷热分开便于节能、恒温集中便于管理、天平集中 便于称量取样。l微生物实验室； 微生物实验室一般由准备间、操作间、灭活间、无菌操作间和设备间等构成。 操作间是进行微生物学质量检测的操作用室。对要求无菌的,如注射剂、眼用制剂等需要在无菌室中进行检测,可采用万级洁净环境下设置超净工作台来实现;对不要求完全无菌的一般制剂,又不允许某些菌的存在,并且对于允许存在的菌落数又加以限制，如:内服固体制剂、 内服液体制剂、外用制剂等，在无菌室中进行检测，可采用在十万级洁净环境下设置超净工 作台来实现。因为无菌室(或半无菌室) 是洁净区域,应按 GMP 对洁净区的要求进行设计， 人员出入应设置更衣及缓冲间,物料或物品出入也应设置缓冲(或传递窗) ,培养皿、培养基等 均需进行灭菌方能进入。无菌室在能直接被外界观察到的地方,可设置观察窗,确保操作人员 的安全。微生物实验室同时还应设置配套的培养间、准备间、清洗间、灭菌间等。l实验动物房 应与其它区域严格分开，其设计、建造应符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。l办公室； 质量检验中涉及大量文件记录，质检员可在实验室现场记录，也可设置独立办公室，如设立办公室应靠近相关实验室，便于质检员在做实验的同时进行相关文件记录。l人员用室，例如更衣室和休息室。【要点备忘】（1）化学实验室l化学实验室内部设施。化学实验室是否具备有必要的通风设施和避光设施。l设施性能是否得当 实验台应防滑、耐酸碱、表面易于清洁，且具备一定的缓冲作用，不易引起玻璃容器的破碎。通风橱内不应有电源插座、开关，使用有机溶剂的还应该配备防爆电机和开关，在正常使用位置通风橱的面风速0.5 米/秒，为保证使用安全通风橱最好配有面风速实时显示面 板。洗刷池应耐酸碱，表面易于清洁。（2）仪器实验室l仪器实验室的空间和布局 仪器的布局是否与内部设施和仪器相适应，其空间能满足仪器摆放和实验空间的需求。对与某些需要使用高纯度气体的仪器，其是否独立了特殊气体存储间，并符合相关安全环保规定。l仪器实验室的设施对与某些仪器是否具有必须的局部通风实施。l高灵敏度仪器的布置 对于高灵敏度仪器易受静电、震动、潮湿等或其它外界因素的干扰，所以应独立设置实验室，如天平的设置应远离震源，防止气流和磁场干扰，天平台要牢固防震，并有适合的高度与宽度，室内要干燥明亮。（3）微生物实验室l准备间 准备间应有足够的空间放置高压灭菌器和其他压力容器，并与无菌操作间之间应有传递窗等相连的物流通道。l操作间 操作间一般应包括无菌检查室、微生物限度检查室和阳性对照室、生物检定室、细菌内毒素检查室(不需要无菌