药物不良反应与药源性疾病概述课件

1 药物不良反应与药源性疾病 2 主要内容 概述定义 分类和发生机理药源性疾病的诊断和处理不良反应和药源性疾病的监测药源性疾病的案例 3 药物 生物学基本过程 治病不良反应 药源性疾病不良反应监察 收集 提高对药物不良反应的警惕和早期发现 完善制度和获取解释不良反应资料 药流学 防治药源疾病 保护病人 4 药源病是不良反应的后果 长期存在但一直未足够重视 19世纪末和20世纪初才有关于可疑药物不良反应的正式调查报告 1880年英国医学杂志报告氯仿麻醉可致病人突然死亡 1922年英国医学研究会报告胂剂治疗梅毒引起黄疸 5 1935年前后欧美用二硝基酚减肥而引起白内障 约万人失明 30年代磺胺类药的应用引发变态反应性多形态药物性皮炎 40年代后青霉素等 过敏性休克 第八对脑神经损害 肾损害和骨髓抑制等 60年代皮质激素广泛应用的后果 反应停造成数以万计海豹肢畸形 6 随药物种类增加 大剂量用药 长期用药和多药合用等 药源疾病增多明显 目前抗生素性药源病相当严重 如青霉素 链霉素 氯霉素等 因这些药物致残或丧生者数字惊人 50至60年代住院病人药源性疾病发生率约1 到70年代上升达10 20 有些药易引起药源病 如异烟肼肝损害发生率达10 20 氯丙嗪引起黄疽等 7 以往认为无明显不良反应的药 由于医学发展 现对其所致药源疾病也引起了重视 如过去认为阿司匹林很少引起不良反应 而现在发现它引起胃肠道出血较常见 报道817例急性胃肠道出血病人中 72小时内服过阿司匹林者占24 26 而413例无出血的对照组中只有3 12 服过该药 8 第一节定义 分类和发生机理一 定义和分类 一 定义 药物不良反应在一定条件引起人体功能或组织结构损害 有临床过程 医源性疾病主要组成部分 原因 副作用 毒性反应 依赖性 特异质反应 过敏反应 三致等 9 不良反应是药物特性和病人个体对药物反应的先天和获得性性状之间相互作用的结果 一些人易发生药源病 这主要决定于病人性状决定于药物 理化性质 剂型 剂量等 有的与两者均有关 10 二 分类 1 根据与剂量的关系分类 1 与剂量有关 A型反应 有明确量效关系 一般是药理作用延伸 药物 或代谢物 引起毒性 常可在毒理研究中发现 成为预测可能在人体发生不良反应的依据 调整剂量可防治 11 2 与剂量无关 B型反应 少见 病人敏感性高所致 多为对药物反应发生质变 可能是遗传变异或药物变态反应 多数具遗传药理基础的反应只在病人接触药物后才能发现 首次用药时难预防 药物不良反应分类是防治的基础 12 13 2 根据不良反应性质分类 1 副作用 sideeffect 治疗量时与治疗目的无关的药理作用引起的药物固有的反应 器官选择性低 作用广泛的药副作用更多 如阿托品 14 2 毒性 toxiceffect 巴比妥过度抑制中枢是药理学毒性 对氨酚引起肝损害是病理学毒性 氮芥细胞毒作用是基因毒性 急性 循环等 和慢性 肝肾等 多与剂量和疗程有关 减量或缩短给药时间可防止 作用部位药浓低一般可逆 药理毒性可因药物消除而缓解 病理和基因毒性可能修复 15 3 后遗效应 residualeffect 残留 低于最低有效浓度引起的药效 可短暂 如巴比妥类 或持久 4 依赖性 dependence 精神 要求用药达欣快 和身体依赖 生理功能障碍 可发生戒断综合征 如吗啡 巴比妥类 16 5 特异质反应 idiosyncraticreaction 是遗传性异常反应 多发生在有遗传性药代或反应变异的个体 对低剂量药极敏感性 或对大剂量药极不敏感 如葡 6 磷缺乏者服伯氨喹发生溶血 维K环氧化还原酶变异者对华法林抗凝作用耐受 17 6 变态反应 allergicreaction 过敏 事先致敏而对某药或结构相似药发生的一种不良反应 由免疫系统介导 7 致癌作用 carcinogenesis 发生迟 早期难发现 可能与非药源疾病相似 很难与致病药联系 可引起恶性和良性肿瘤 多数致癌药的靶都是DNA 或RNA和蛋白质 18 19 20 测试药物致癌的方法 长期体内试验 临床观察和流行病学研究 短期体外试验 一是将受试药经体内或体外代谢转化后 测试代谢物与DNA的共价结合能力 二是检查药对染色体的损伤能力 三是突变试验 四是哺乳动物细胞培养观察肿瘤生成 21 8 致畸作用 teratogenesis 死胎 功能或结构异常 需经四步 一是药物通过不同机制先引起发育细胞或组织改变 基因突变 染色体断裂或不分离 干扰有丝分裂 改变核酸结构和功能 使正常前体和底物缺乏 封闭能源 减少能量 改变细胞膜特性 渗透平衡失调 抑制酶活性 22 二是通过上述一种或多种机制引起不同类型病理异常 胚胎发育异常 细胞死亡过多或过少 不能发生细胞相互作用 生物合成障碍 形态发生运动不良 组织机械性破碎 三是病理异常使局部组织形态发生异常 器官功能成熟障碍 生长分化障碍 四是最终导致畸胎 23 药物致胚胎异常可能可逆 新生儿正常 少数不可逆即引起死胎 致畸可使新生儿功能异常 如内分泌 大脑和器官等 结构异常 如全身发育 体细胞突变或跨胎盘致癌作用 跨胎盘致癌可遗传 女胎接触乙烯雌酚可发生青春期阴道腺癌 男性可致生殖功能异常 24 妊娠3 8周易引起畸胎 避免用药 或尽量用确无致畸药 致突变与致癌的相关性约为67 90 但与致畸的关系度不清楚 致畸比致突变更复杂 且不是所有具致畸作用的药就一定有致癌或致突变作用 已知一些药有明显致畸可能 25 26 9 致突变 mutagenesis 引起遗传物质异常 DNA 染色体 遗传结构改变 发生在生殖细胞 精或卵 可致遗传性缺损 体细胞突变 非生殖 可发生恶性肿瘤 如骨髓细胞突变可致白血病 可表现于第一代子代 也可隐性 出现在两个由药物引起的突变个体婚后子代 故短期难发现和确定致突变药 已确认一些药可致突变 如烷化剂等 27 3 不良反应分类 WHO 1 副反应 常用量 与药理特性有关但非用药目的的作用 阿托品升眼压等 2 不良事件 用药期发生的不良医疗事件 不一定与治疗有因果关系 过敏休克等 3 不良反应 防诊治疾病等用常量发生的有害和非目的药物反应 耳聋等 28 4 意外不良反应 性质和严重程度与标记的或批准上市的药物不良反应不符 或者是未能预料的不良反应 5 信号 可能为与药物有因果关系的不良事件 但是未知的 或在文献中未能完全证实的 29 二 药源性疾病病因学基础 一 病人反应先天性异常 因遗传因素 生理变异 年龄 性别 妊娠等 引起的变态反应性或特异反应性不良反应 30 1 变态反应 可经四种途径引起 药物为蛋白质或有潜在免疫源性 药物或代谢物为半抗原 和内源性蛋白结合后形成抗原 药物或代谢物参与 或加强变异性自身抗原和抗体的反应 药或代谢物引起自身抗体合成 随后的抗原抗体反应无需药或代谢物参与 31 变态反应 超敏 I型 速发型 型 细胞毒型 型 免疫复合物 型 迟发型 自身免疫反应 药物变态反应复杂 其类型取决于疗程和时间 途径 原有免疫性疾病 合并用免疫调节剂 机体应激状态 一种药可通过一种或多种类型免疫反应引起变态反应 可引起变态反应的药 表 32 33 34 2 遗传因素决定的不良反应 1 药动学异常 对吸收 分布一般没有重要影响 主要为代谢速率 代谢产物的个体差异 2 药效学异常 可以量异常 阿托品增高眼内压 也可质异常 G 6 PD缺乏时氧化药引起溶血等 35 3 特异反应性 环氧化物水解酶有遗传差异 淋巴细胞缺乏该酶的个体不能使环氧化代谢产物解毒而发生超敏反应综合征 遗传性谷胱甘肽转移酶缺乏者 氟烷的还原代谢异常可引起肝损害 一类是轻度 为氨基转移酶和谷胱甘肽转移酶障碍 另一类可能是免疫损害 发生率低但可致肝坏死 36 3 其它敏感性变化引起的异常反应 1 年龄 老人用清除率随年龄增长而显著降低的药未减量 极易发生不良反应 尤其是血浆半衰期长的药 如吡罗昔康 2 妊娠 其生理变化可影响药动和药效过程 37 二 获得性异常 1 肝疾患 可降低主要经肝代谢而消除的药物代谢 也可因为一般代谢过程紊乱而引起对某些药物的敏感性增高 如巴比妥 激素等 38 2 肾疾患 1 降低主要经肾排泄的药或活性代谢物的清除而引起不良反应 如磺胺类 2 对药物敏感性改变产生不良反应 如中枢抑制药在肾衰易发生神经精神反应 可因生物膜通透性改变致使药物到达中枢的量增多 敏感性增高 3 药物本身加重肾损伤而引起不良反应 如黄胺类 氨基苷类等 39 3 药物受体异常 某些靶器官代谢或病理改变 可引起受体数目异常 受体敏感性改变致不良反应 低血钾时 机体对地高辛的毒性敏感性增高 可能与强心苷受体有关 呼吸抑制或垂体功能减退时 催眠药可引起中枢过度抑制 40 三 药物因素 1 剂量过大 生物利用度改变 新剂型 改变赋型剂等 不恰当给药途径等引起不良反应 2 停药反应 突然终止治疗可能发生严重不良反应 多因受体反应性改变所致 如阿片类戒断症状 皮质激素引起肾上腺危象 抗帕金森病药突停致原疾病加重 41 3 立体异构药物和不良反应 许多临床用药是消旋体 一些消旋体的不同对映体有不同药理特性 表现出不同的药动学过程和药效 在不良反应方面也有重要意义 42 43 四 药物相互作用 同时用多种药可因药物相互作用而引起不良反应增多 特别是代谢途径或作用部位相同的药物合用时更易发生 合用药种类越多其发生率越高亦更复杂 44 五 间接反应1 影响第二 三者 畸胎 乳儿2 第二 三代效应 乙烯雌酚引起女儿阴道癌等 也可在第三代女性发生 3 对其它第二 三者作用 一些无害药 抗组胺药等 偶可引起攻击行为伤害他人 司机事故伤及他人 药后接触者 45 第二节药源性疾病的诊断和处理一 诊断 一 诊断主要依据 1 是否对该反应有结论性报告 2 该不良事件是否有时序性 潜伏期 A型反应决定于致病药药动和药理特点 B型反应若属变态反应则取决于该药变态反应特点 若与遗传有关 应根据药物遗传学特点判断其潜伏期 46 3 停用被怀疑药或用特异对抗药后不良反应获改善 特别是A型反应 4 再用被怀疑药后其不良反应又发生 激惹 可使疾病复发而有危险 5 是否有药物外可疑因素引起 如原有疾病 手术或诊断操作等 6 用安慰剂后该反应是否仍发生 47 7 是否从血液或其它体液内检测到可引起毒性的药浓 8 当药物剂量增加或降低时 反应是否也随之加重和改善 9 病人以前是否用同一药物或相似药物后有相同反应 10 反应是否被任何其他客观证据证实 48 二 不良反应可能度 确定药与药源病间因果关系分类标准 1 肯定 时序合理 体液或组织测得药浓证实 符合被怀疑药反应特点 停药即改善 再用又发生 自身疾病不能解释 2 很可能 时序合理 符合药物已知反应特点 经停药证实 但未经再给药证实 自身疾病不能解释 49 3 可能 时序合理 可能符合 也可能不符合已知的药物反应方式 可由患者疾病的临床表现或已知的药物反应特征解释 4 条件的 时序合理 与已知的药物不良反应不符 不能以原有疾病解释 5 可疑的 很可能是药物外因素引起 50 二 药物不良反应和药源性疾病的处理原则 一 应急措施 怀疑出现的病征是由药物引起而又不能确定为某药 立即停用所有药物 若症状减轻常提示疾病为药源性 酌情进一步处理 51 二 根据病情采取防治措施 1 一般药源疾病停药后无需特殊处理 待药物消除即可缓解 2 严重症状须对症治疗 致病药明确可用特异性拮抗药 若属药物变态反应 应将致病药告知病人防止以后再发生 三 向主管部门报告备案是法定职责 52 第三节不良反应和药源性疾病的监测一 监测的作用 药物开发和应用常重视是否有效 而忽略上市后在应用中对不良反应进行监测 难发现新的 严重的不良反应和药源疾病 监测是发现新的 罕见的药物不良反应和药源性疾病的主要方法 53 二 监测的方法 一 列队研究 常用 有效的药物流行病学研究方法 回顾性研究 系统收集过去该药治疗时发生的特定反应 将发生该反应的病人根据是 否用过被监测药物分组 比较其差异 可收集到用药人数和发生反应人数 确定最常见不良反应和发生率 促发因素等 54 前瞻性研究 预先设定用药和不用药人群 优点是能定向 有目的地随访病人而收集到全部资料 列队研究广泛用于新药上市后监测 可在用于临床后发现少见的不良反应或未知的药物相互作用 缺点 若发生率低须收集大量病例 能估计发生率但难发现罕见不良反应 55 二 病例对照研究 怀疑某不良事件为药源疾病时 则在有 无该反应的病人中比较被怀疑药应用情况 如确由该药引起 则有反应的病人会比未用该药的对照组病人有更高该药使用率 是特殊回顾性研究 可提示药物和不良反应的因果关系 如反应停等 可发现罕见不良事件 但难建立对照人群 也不易确定发生率 56 三 自愿呈报系统 列队和病例对照研究均有缺陷 自发报告不良反应可及时发现早期信号 是查出少见 罕见 长期用药 延迟出现的不良反应以及药物相互作用的有效方法 发现可疑药物不良反应时 即应填写报告递交监测中心 资料收集 整理 分析 评价 向国家药品管理机构提供意见 57 许多国家把药物不良反应自愿呈报作为法定制度 英国 黄卡系统 我国的药物不良反应监察网在逐步形成与完善 各级卫生行政主管部门均设立了药品不良反应监察中心 报告药物不良反应是药品生产 经营 医疗卫生保健机构等专业人员的法定任务 58 59 药源性疾病的案例 口服药物致药源性过敏性休克7例 60 案例1 患者 男 0岁 因咽痛自服头孢拉定 min后感周身发热 四肢 颜面部剧痒 次 min 次 min BP60 30mmHg 面色潮红 诊断 过敏性休克 处理 立即给予平卧 吸氧 地塞米松 i 静脉推注10 葡萄糖酸钙10 min后未见好转 立即建立静脉通道 输入0 9 氯化钠注射液250ml 静脉推注地塞米松 g 异丙嗪25 g im 再次静脉推注10 葡萄糖酸钙10 min后神志清 心慌 气促好转 5 后全身症状缓解 生命体征平稳 61 案例2 患者 女 1岁 因慢性扁桃体炎急性期口服头孢氨苄 每次 qid 20min后心慌 烦躁 气闷 面色苍白 呕吐 全身大汗 诊断 过敏性休克 入院 min后昏迷 抽搐 面部青紫 血压0 0 经抗过敏性休克抢救无效 于入院后30min 呼吸 心跳停止死亡 62 案例3 患者 男 岁 型肺结核进展期 治疗药物为抗结核组合药 治疗 周后患者自述服药后约 出现胸闷 呼吸困难 脸色苍白 出冷汗等症状 以胸闷持续时间较长 为证实该反应系何种药物引起 次日起在医生面视下分别服药 第 天给予利福平600mg 服药后经观察无任何不良反应 第 天给予异烟肼300mg 约4 5min min后患者出现面色苍白 大汗淋漓 呼吸困难 处理 立即给予静脉推注 0 葡萄糖酸钙10ml 约20min症状开始缓解 证实本例系异烟肼引起的过敏性休克 63 案例4 患者 女 岁 因感冒口服对乙酰氨基酚0 5 10min后 出现头晕 耳鸣 眼花 颜面红肿 大汗淋漓 全身瘙痒 既往有青霉素 复方对乙酰氨基酚过敏史 自述餐前未服其他药品诊断 对乙酰氨基酚所致过敏性休克处理 给予抗组胺药 激素 维生素 等治疗 症状消失 64 案例5 患者 男 岁 因消化性溃疡 给予奥美拉唑胶囊 10min后 患者突然全身瘙痒 头昏 面色苍白 四肢冰凉 昏迷 血压测不出 呼吸困难诊断 过敏性休克处理 立即给予抗过敏性休克治疗 约15min后 患者神志恢复 1 后痊愈出院 65 案例6 患者 男 岁 因腹痛口服藿香正气水 小瓶 5min后即出现胸闷气促 四肢发冷 面色苍白 大汗淋漓 110次 min 20次 min 30 15mmHg 处理 急救措施 给氧 min 抬高下肢 氢化可的松100mg 多巴胺80 g 阿拉明60mg加入10 葡萄糖注射液静脉滴注 滴 min min后症状有所缓解 后恢复正常 66 案例7 患者 男 岁 因脑栓塞经甘露醇 血栓通等药物治疗后 病情渐稳定 后加服乐脉颗粒 tid 服用1h后突感心悸 胸闷 恶心 呕吐 下泻 四肢发冷 出冷汗 呼吸困难 呼之不应 诊断 乐脉颗粒致过敏性休克 处理 立即给予吸氧 肾上腺素 葡萄糖注射液 地塞米松 维生素 等治疗 后症状缓解 神志恢复 停服乐脉颗粒 密切观察病情变化 无类似情况发生 住院 痊愈出院 67 氟桂利嗪致药源性帕金森综合征 DI