临床医学妊娠与甲状腺疾病改课件

妊娠与甲状腺疾病 2 概述 3 血清甲状腺素结合球蛋白 TBG 增加血清绒毛膜促性腺激素 hCG 增加胎盘 型 型脱碘酶活性增加肾脏对碘清除率增加 妊娠期母体TH产生和代谢的变化 4 TBG对妊娠期TH水平的影响 TBG在排卵后第20天开始升高 20 24周达高峰 维持到产后数周TBG水平是非妊娠时的1 5 2倍血清TT4和TT3增加血清TT4水平是非妊娠时的1 5 2倍 MandelSJ Thyroid 2005 15 44 53 5 TSH 6 ChangesinThyroidTestsduringGestationiodinesufficientandnoAITD CourtesyofDr C Spencer 7 妊娠期母体甲状腺相关检测指标的变化 TSHTSH是判断甲状腺功能的最敏感指标美国甲状腺协会和疾病控制中心等组织根据目前的研究结果 提出妊娠早期母体TSH水平的正常上限可能接近2 0mIU L 并将2 5mIU L定为妊娠早期母体血清TSH水平的保守上限值 8 血清TT4 FT4目前尚没有妊娠期特异的TT4 FT4参考范围FT4波动较大 受检测方法影响TT4浓度增加稳定 约为非妊娠时的1 5倍国际上推荐应用TT4评估妊娠期甲状腺功能 9 妊娠期母体甲状腺自身免疫的变化 妊娠对免疫系统的影响 妊娠与甲状腺功能亢进症 11 病因 主要包括两种类型妊娠一过性甲状腺毒症 gestationaltransientthyrotoxicosis GTT 与hCG浓度增高有关妊娠Graves病 与甲状腺自身免疫异常有关GTT是妊娠早期甲亢最常见的原因 12 妊娠一过性甲状腺毒症临床特点 常在妊娠前三个月发生是一种hCG相关性甲亢 hCG增高的水平与病情的程度相关无自身免疫性甲状腺疾病史TRAb及TPOAb阴性甲状腺功能的改变多为暂时性妊娠剧吐一过性甲亢 THHG 伴剧烈恶心 呕吐 体重下降5 以上 严重时出现脱水和酮症 KimuraM etal ClinEndocrinol 1993 13 诊断与鉴别诊断 疑诊甲亢 体重不随妊娠月数而相应增加 或四肢近端肌肉消瘦 或休息时心率在100次 分确诊甲亢 血TSH 0 3mIU L T3或T4升高鉴别甲亢原因 GTT 一过性 不需治疗妊娠Graves病 临床表现妊娠前5个月症状加重 后5个月症状减轻 14 妊娠期甲亢的危害 母体 妊高症 先兆子痫 心力衰竭甲状腺危象 流产 胎盘早剥胎儿 宫内生长停滞 早产儿 死胎先天畸形 新生儿死亡足月小样儿 是正常妊娠妇女的9倍新生儿甲亢 GD孕妇中患病率1 2 MillarLK ObstetGynecol 1994 84 946 949 MomotaniN JClinEndocrinolMetab 1997 82 3633 3636 15 342例甲亢患者妊娠结果 ATD治疗组手术治疗组未治疗组总样本数2654334死胎13 5 3 7 8 24 早产29 11 4 9 18 53 发育异常3 1 1 2 甲状腺危象5 2 1 2 7 21 未治疗组的死胎 早产和甲状腺危象的发病率较治疗组增加 经治疗控制甲亢上述疾病的发生率降低 DavisLE AmJObstetGynecol 1989 160 63 70 16 妊娠期甲亢的治疗 抗甲状腺药物治疗首选手术治疗合适时机放射性131碘治疗禁忌 17 手术适应证及时机 手术适应证对ATD过敏抗ATD治疗效果不佳 不能规律服药甲状腺肿显著 需要大剂量ATD心理负担重 过度担心药物副作用手术时机 妊娠4 6个月较合适 18 妊娠期ATD的比较 丙硫氧嘧啶甲巯咪唑胎儿 母体药物浓度比0 27 0 350 72 1 0胎盘通过率低较高先天畸形发生率3 2 7 胚胎发育不良先天性皮肤缺损气管 食管瘘面部畸形等药物选择优先第二线药物 19 妊娠期ATD的应用 最大剂量PTU50 100mg q8h或MMI20mg 天治疗初期每2周查甲功 以后延长至2 4周一次临床症状和甲状腺功能改善 ATD的剂量应当减半多数患者在3 8周甲功恢复正常当患者依赖最小剂量的ATD PTU50mg 天或MMI5mg 天 维持甲功正常持续数周后 可以停药目前主张维持治疗至妊娠32周 避免复发如果复发可以再次用ATD治疗 20 治疗目标 尽小ATD剂量尽快控制症状尽早甲功正常 血清FT4在正常值的上1 3范围用FT4作为监测甲状腺功能的指标TSH水平不能作为甲亢治疗时的监测指标保证母亲和胎儿无并发症发生 21 ATD与其他药物的联合使用 ATD与LT4联合使用合并L T4后 ATD控制甲亢的剂量需要增加所以妊娠期甲亢不建议合并使用L T4 受体阻断剂的应用普奈洛尔 心得安 与自发性流产有关 患病率为24 4 正常人5 5 可能引起胎儿宫内生长迟缓 产程延长 新生儿心动过缓 低血压 等并发症 故应慎重使用 22 ATD与哺乳 丙硫氧嘧啶甲巯咪唑乳汁 母体摄入量比0 025 0 1 1 17 乳汁透过率低较高药物选择优先第二线药物 KampmannJP Lancet 1980 1 736 38 哺乳期使用PTU150mg 天或MMI10mg 天对婴儿脑发育没有明显影响 应当监测婴儿的甲状腺功能哺乳完毕后服ATD 间隔3 4小时再行下一次哺乳 23 甲亢患者妊娠的时机 既往患甲亢的患者 如在ATD治疗中 血清TSH达到正常范围 停用ATD后或减少ATD的剂量 使血清FT4处于正常值的上限部分学者主张怀孕前应当停用MMI 改用PTU 避免MMI可能引起的畸形甲亢放射碘治疗后的6个月内应当避免怀孕 目前尚无证据证实放射性碘对胎儿和后代的负作用 妊娠与甲状腺功能减退症 25 母体甲减对妊娠和胎儿的影响 临床甲减比亚临床甲减发生上述的并发症危险更大亚临床甲减妊娠并发症的危险性是否升高结论不一 StephenH Thyroid2005 15 1 60 71 26 神经克汀病 先天性甲状腺功能减退症 MCT8突变 Allan Herndon Dudley综合征 明显的母体低甲状腺素妊娠中期 新生儿甲状腺发育不全或不发育 未知可能的早期胎儿 27 于孕16周前获取的25 216例血清样本 经过3次筛查 62名孕妇高水平TSH 98 124名对照组孕妇正常水平TSH 对后代的检测 年龄在7 9岁 IQ Language Attention Motorskills etc NEJM1999 341 549 28 母体甲减对后代智力的影响 JamesHaddowetalNEnglJMed1999 341 549 55 妊娠17周妇女回顾性甲状腺功能分析 29 母体甲减对后代智力的影响 韦氏儿童智力量表测定7 9岁儿童的智商124名对照组孕妇的后代智商分值107 1248名未治疗甲减孕妇的后代智商分值10014名已治疗甲减孕妇的后代智商分值111妊娠妇女未诊断的甲减会对后代神经发育产生不良影响 如果对妊娠合并甲减者给予L T4治疗 儿童智力将不受影响 JamesHaddowetalNEnglJMed1999 341 549 55 30 母体甲减对后代智力的影响 在妊娠12周时母体低T4血症 血清FT4低下 TSH正常 0 15 2 0mIU L 其后代在1岁 2岁时的智力发育和运动能力评分均低于正常对照 Pop etal ClinicalEndocrinology 2003 282 31 诊断 妊娠伴甲减妊娠前确诊甲减妊娠期初诊甲减妊娠期甲减的诊断临床甲减 TSH升高 TT4 FT4降低亚临床甲减 TSH升高 TT4 FT4正常低T4血症 TSH正常 TT4 FT4降低ATA TSH正常 0 3 2 5mIU L TT4低于100nmol L 7 8 g dL 32 治疗 L T4为首选替代治疗药物L T4治疗目标和剂量调整妊娠前确诊甲减 调整L T4剂量 TSH正常再怀孕妊娠期间 L T4剂量较非妊娠时增加30 50 妊娠期间诊断甲减 即刻治疗 L T42 0 g kg d依据妊娠妊娠特异的TSH正常范围 调整L T4剂量有学者建议TSH2 5mIU L作为补充L T4的目标值 MandelSJ Thyroid 2005 15 44 53 JClinEndocrinMetab 2007 33 胎儿甲状腺功能的建立 妊娠第11周以前 胎儿的神经系统发育主要依赖母体的甲状腺激素 从第11周开始 胎儿的下丘脑 垂体开始产生TRH和TSH 甲状腺开始摄碘 妊娠第12周起 胎儿甲状腺开始分泌甲状腺激素 妊娠26周 胎儿甲状腺功能完整建立 妊娠第35 40周血清T4达到高峰 出生前血清TT4100 g L 血清FT415ng L 血清TSH8mU L 34 胎儿的脑发育和甲状腺激素 研究证实 母体的甲状腺激素几乎不能通过胎盘 一项从自愿者体内试验得到的结果证实 妊娠分娩前给予母体4 8mg的左旋甲状腺素 LT4 仅有1 3 通过胎盘 近年来开始重视胎儿自身甲状腺激素产生以前的母体甲状激素的作用 妊娠第6周的胎儿体腔内已经发现T4的存在 妊娠第10周胎儿的脑组织内出现T3核受体 妊娠第12周和第16周 胎儿T3核受体分别增加了6倍和10倍 这些结果提示在胎儿甲状腺工作之前 即妊娠的第4 6个月 T2期 胎儿的脑结构发育依赖于母体的甲状腺激素 从妊娠的第7 9个月 T3期 开始 胎儿的脑发育依赖于胎儿自身甲状腺产生的甲状腺激素 35 如果调整L T4剂量 每2 4周测定TSH达标的时间越早越好 最好在妊娠8周之内 TSH达标以后 每6 8周监测TSH FT4和TT4亚临床甲减妊娠妇女是否治疗目前尚无一致意见L T4应当避免与离子补充剂 含离子多种维生素 钙剂和黄豆食品等同时摄入 应间隔4小时以上 MandelSJ Thyroid2005 15 44 53 治疗 36 孕期亚甲减的L T4治疗 已服用L T4的甲减患者 如仍处于亚甲减状态 应调整剂量 并注意患者的依从性每4 8周随访TSH 调整L T4的剂量使TSH降至参考值范围的低值部分L T4的需要量在孕期明显升高 37 孕期L T4需要量增加的原因 孕激素血症 TGB水平增高 甲状腺激素结合容量增加 即血液中激素的游离部分减少胎盘水平T4脱碘不足 妊娠前3月T4通过胎盘对胎儿神经系统发育 儿童期智商 IQ 很重要HCG没能发挥作用 38 筛查 对妊娠妇女做TSH常规筛查意见不一主张者 AACE鉴于甲减和轻度甲减对后代的危害反对者 ATA鉴于目前缺乏大规模前瞻性研究结果 ConsensusStatement 2ATAStatementThyroid 2005 15 77 79 Ladenson PW ATAguidelinesArchInternMed 2000 160 1573 1575 39 预防 一致的观点 对甲减的高危人群做妊娠前的筛查甲减的高危人群包括有甲状腺疾病个人史和家族史者有甲状腺肿和甲状腺手术切除和131I治疗史者既往发现血清TSH增高或甲状腺自身抗体阳性者有其他自身免疫性疾病个人史和家族史者 ConsensusStatement 2ATAStatementThyroid 2005 15 77 79 Ladenson PW ATAguidelinesArchInternMed 2000 160 1573 1575 JClinEndocrinMetab 2007 40 孕妇甲状腺功能筛查及干预 在既往无甲状腺疾病的孕妇中 筛查孕妇合并的甲状腺疾病临床及亚临床甲减低甲状腺素血症临床及亚临床甲亢TPOAb阳性孕妇出现甲状腺功能异常的患病率增加是否需要干预治疗 吴艺捷 等 待发表资料 41 孕妇甲状腺功能筛查及干预 YijieWu etal 5thHuaxiaCongressofEndocrinology 2008 Taipei p49 42 孕妇甲状腺功能筛查及干预 YijieWu etal 5thHuaxiaCongressofEndocrinology 2008 Taipei p49 43 孕妇甲状腺功能筛查及干预 甲功异常中 SCH最常见 构成比为36 19 YijieWu etal 5thHuaxiaCongressofEndocrinology 2008 Taipei p49 44 孕妇甲状腺功能筛查及干预 TPOAb阳性孕妇 甲状腺功能异常的比率增加 P 0 01 YijieWu etal 5thHuaxiaCongressofEndocrinology 2008 Taipei p49 45 孕妇甲状腺功能筛查及干预 甲状腺功能筛查可以避免漏诊 异常孕妇中经筛查发现的甲状腺疾病百分比 Bythyroidscreening Bypersonalorfamilyhistory YijieWu etal 5thHuaxiaCongressofEndocrinology 2008 Taipei p49 46 研究结果 妊娠结局胎儿超声 CH未治疗组胎儿腹围 股骨 P 0 01 CH治疗组胎儿腹围 股骨与正常组无差异CH新生儿体重未治疗组 治疗组 正常组 临床甲减组与正常组胎儿超声腹围比较 YijieWu etal 5thHuaxiaCongressofEndocrinology 2008 Taipei p49 47 不同甲状腺功能胎儿宫内生长发育指标 双顶径 在21周时未治疗组胎儿双顶径明显低于正常对照组 P 0 01 mm 48 不同甲状腺功能胎儿宫内生长发育指标 双顶径 31周时未治疗组胎儿双顶径明显低于正常对照组 P 0 05 mm 49 不同甲状腺功能胎儿宫内生长发育指标 双顶径 32周治疗组胎儿双顶径高于未治疗组 P 0 01 2 5mU L TSH 4mU L组胎儿双顶径低于正常对照组 P 0 05 mm 50 不同甲状腺功能胎儿宫内生长发育指标 双顶径 36周时治疗组胎儿双顶径高于未治疗组 P 0 05 mm 51 研究结果 妊娠结局Apgar评分 孕妇甲状腺疾病治疗与未治疗组新生儿Apgar评分比较 甲功正常TPOAb阳性与亚临床甲减未治疗组显著低于正常组4个治疗组的新生儿Apgar1分钟评分均高于相应未治疗组 YijieWu etal 5thHuaxiaCongressof