癌性贫血的评估与治疗进展课件

癌性贫血的评估与治疗进展 癌性贫血的诊断与评估 发生率与影响因素 影响患者生活质量 抵抗临床抗肿瘤治疗 降低患者生存率癌性贫血的治疗与进展 治疗选择 治疗进展 主要内容 NCI 分级 贫血的定义 0 正常 1 轻度 2 中度 3 重度 4 危及生命 11 09 5 10 98 0 9 46 5 7 9 6 5 WNL withinnormallimits14 0 18 0g dL 男 12 0 16 0g dL 女 WHO GroopmanJE ItriLM JNatlCancerInst 1999 91 1616 1634 WNL 10 0 WNL8 0 10 06 5 7 9 6 5 ECOG SWOG CALGB GOG WNL10 0 WNL8 0 10 06 5 7 9 6 5 WNL10 0 WNL8 0 10 06 5 7 9 6 5 WNL10 0 WNL8 0 9 96 5 7 9 6 5 WNL10 0 WNL8 0 10 06 5 7 9 6 5 癌性贫血的主要原因 与疾病有关的贫血肿瘤类型疾病程度和发病病程是否存在感染与治疗有关的贫血方案和强度化疗放疗外科干预既往治疗史 MercadanteS etal CancerTreatRev 1999 26 303 311 不同肿瘤贫血的流行病学 79 21 恶性血液肿瘤 实体瘤 36 病人入组时就贫血66 在6个月的研究中发展为贫血36 病人接受贫血治疗接受贫血治疗的起始Hb 9 6g dL 53 病人入组时就贫血72 在6个月的研究中发展为贫血47 病人接受贫血治疗接受贫血治疗的起始Hb 8 8g dL AnemiadefinedasHb 12g dLHb hemoglobin LudwigH etal ProcAmSocHematol 2002 abstr884 化疗相关的贫血 严重化疗相关性贫血的发生率与多个因素有关 肿瘤侵犯类型 恶性程度分级 患病时间 治疗的时间和密度 既往化疗 放疗后骨髓抑制情况在恶性淋巴瘤 肺癌 妇科肿瘤和泌尿生殖系统肿瘤的患者中 高达50 60 的贫血需要输血 化疗 增加贫血发生率 15 病人接受输血 Coiffieretal EurJCancer2001 37 1617 23 不同化疗药物引起的贫血 NCI WHOCommonToxicityCriteria CancerandLeukemiaGroupB ortoxicitysystemnotspecified Grade1 2andGrade3 4werenotfullyreportedinallstudies Eloxatin prescribinginformation Bedford OH Sanofi Synthelabo Inc 2002 GroopmanJE ItrilLM JNatlCancerInst 1999 91 1616 1634 不同化疗方案引起的贫血 NCI WHO ECOG GOG orunspecifiedtoxicitygradingsystems Grade1 2andGrade3 4werenotfullyreportedinthisstudy GroopmanJE ItriLM JNatlCancerInst 1999 91 1616 1634 ChauI etal BrJCancer 2001 85 1258 1264 UrakamiS etal JUrol 2002 168 2444 2450 CAF CTX ADM 5 FuCHOP CTX ADM 5 Fu PDN 欧洲癌症贫血调查TheEuropeanCancerAnaemiaSurvey ECAS 特点 大样本 多中心 前瞻性的流行病学调查 病例 15367例 来自24个欧洲国家 748个癌症中心 1000名内科医师参与 贫血定义 Hb 12g dl NCI 目的 贫血患病率 贫血发病率 Hb对QOL的影响 贫血危险因素 治疗实践 Eur J Cancer 2004 ECAS 癌症不同阶段贫血发生率 癌症残余 复发 癌症新诊断 缓解期 0 10 20 30 40 50 60 全部病人 贫血病人 欧洲15367癌症病人贫血调查贫血 Hb 12g dl67 0 患者至少发生1次贫血 Ludwigetal EuropeanJournalofCancer2004 40 2293 2306 31 35 48 5 39 43 5 贫血病人 放疗 新诊断尚未接受治疗 化疗 放疗 化疗 0 10 20 30 40 50 60 70 80 28 7 50 5 31 7 Ludwigetal EuropeanJournalofCancer2004 40 2293 2306 欧洲15367癌症病人贫血调查贫血 Hb 12g dl ECAS 不同治疗手段贫血发生率 肿瘤细胞 免疫系统被激活 贫血 细胞因子 TNF IL 1a b IFN g 减少减少抑制EPO生成铁利用BFU E 红系爆式集落形成单位 CFU E 红系集落形成单位 TNF 巨噬细胞 吞噬红细胞作用异常红细胞生成 溶血素 发热 血管损伤等因素造成红细胞系损伤 红细胞寿命缩短 Nowrousian MedOncol1998 15 Suppl1 S19 28 癌性贫血的病理生理 贫血对癌症病人的不利影响 降低癌症病人生活质量降低抗癌治疗效果降低癌症病人生存率 贫血 认知功能减退 情绪低落 乏力 性功能障碍 注意力下降 活动能力减退 1 Ludwigetal SeminOncol2001 28 Suppl8 7 14 3 Curtetal Oncologist2000 5 353 360 2 Portenoyetal Oncologist1999 4 1 10 4 Stoneetal AnnOncol2000 11 561 567 贫血降低生活质量 眩晕 问卷调查 消除乏力更重要 还是缓解疼痛更重要 Vogelzangetal SeminHematol1997 34 Suppl2 4 12 乏力严重影响患者生活质量 早期纠正贫血明显改善生活质量 QoL LASA mm Hb g dl 6 7mm 3 7mm Crawfordetal Cancer2002 95 888 95 Hb11 12 9g dl 男 11 11 9g dl 女 Beckeretal IntJRadiatOncolBiolPhys2000 46 459 66 Hb 13g dl 男 12g dl 女 Hb 11g dl 5 15 13 133例头颈癌 贫血加剧肿瘤组织乏氧 预后差 贫血 作为强烈的选择压力新的变异体凋亡潜力下降 血管增生潜力上升 对治疗抵抗化疗 放疗 促进基因组不稳定性 通过点突变 基因扩增 和染色体重排 增加基因变异的数目 被配对基因抑制的隐含基因变异 肿瘤乏氧 加速肿瘤进展增加远距离转移 H ckelSeminOncol2001 28 Suppl8 36 41 癌性贫血影响预后 肿瘤乏氧影响化疗疗效 NatureReviewCancerVOL4 437 2004 乏氧区血液供应差 抗癌药物到达乏氧区受影响 乏氧区细胞增殖减慢 化疗敏感性下降 乏氧本身对肿瘤细胞的选择作用 对p53诱导细胞凋亡不敏感的细胞增多 有些化疗药物作用模拟放疗作用 乏氧使多个耐药基因上调 肿瘤乏氧 抵抗放射治疗 NatureReviewCancerVOL4 437 2004 Caroetal Cancer2001 91 2214 21 贫血增加死亡危险 贫血降低生存率 肺癌 贫血降低生存率 宫颈癌 术后局控率 无贫血组 n 231 手术后 年 0 20 40 60 80 100 0 5 1 2 3 4 贫血组 n 27 Hb 13g dl men 12g dl women Lutterbach etal IntJRadiatOncolBiolPhys2000 48 1345 50 回顾性研究258名喉癌 5年生存率 p 0 003 贫血降低肿瘤局控率 喉癌 月 H ckel28 Suppl8 36 41 52 的患者PO2 10mmHg其中68 的患者PO2 5mmHg 贫血降低生存率 头颈部肿瘤 乏氧影响放疗疗效 头颈部肿瘤 癌性贫血的诊断与评估 发生率与影响因素 影响患者生活质量 抵抗临床抗肿瘤治疗 降低患者生存率癌性贫血的治疗与进展 治疗选择 循证医学证据 最新治疗进展 主要内容 EuropeanCancerAnaemiaSurvey ECAS TreatmentofAnaemia ECASdata Withorwithoutiron Withorwithoutironortransfusions Notreatment61 1 Ironalone6 5 Epoetin 17 4 Transfusion 14 9 Ludwigetal EurJCancer2004 40 2293 306 欧洲15367癌症病人贫血 Hb 12g dl EPO持续平稳提高Hb值 0 30 60 90 120 150 180 210 sterborg MedOncol1998 15 Suppl1 S47 9Ludwigetal NEnglJMed1990 322 1693 9 Hb g dl 治疗天数 8 12 14 10 4 6 Epoetin Transfusions EPO治疗 优势 治疗轻度 中度贫血1 2 治疗符合正常生理4 持续平稳地提高Hb值3 通过维持较高的Hb目标值改善生活质量 良好的耐受性4 较输血更方便 促进红细胞生成不足 只有大约2 3的病人有效4 说明书用药剂量提高Hb慢 约4周 1 Ludwigetal HematolJ2002 3 121 303 Ludwigetal NEnglJMed1990 322 1693 92 Rizzoetal JClinOncol2002 20 4083 1074 SeminOncolVol25 suppl7 2 1998 NCCN癌性贫血临床指南 Hb10 11g dL 建议EPO治疗 Hb 10g dL 强烈推荐EPO治疗 贫血无症状无危险因素 贫血无症状有危险因素 有症状的贫血 观察周期重新评估 Hb 11g dL 输血 根据指征 和 或EPO治疗 考虑EPO治疗 PracticeGuidelinesinOncology CancerandTreatment RelatedAnemia Version2 2007 Availableat http www nccn org NCCN癌性贫血临床指南 续 10 000UTIW或40 000UQW 补铁 根据需要 当铁蛋白 100ng mL 转铁蛋白饱和度 20 时 4w无反应者增加剂量10000U增加到20000UTIW40000U增加到60000UQW 最佳Hb 12g dL 2 25mcg kgQW或3mcg kgQ2W或200mcgQ2W补铁 根据需要 当铁蛋白 100ng mL 转铁蛋白饱和度 20 时 6w无反应者增加剂量最佳Hb 12g dL 化疗影响红细胞系功能和EPO生产 EPO O2 RBCs 红骨髓 循环RBCs 肾脏 化疗的肾毒性钝化EPO生成 红细胞生成的模型 TheKouryandBondurantmodeloferythropoiesis Kouryetal Transfusion1990 30 673 674 Cazzolaetal Blood1997 89 4248 4267 BeutlerE In WilliamsHematology 6thed 2000 355 368 EPO刺激 5Days 红细胞生成和EPO功能 EPO与EPOR结合 使EPOR形成双链EPOR双链发生结构改变 双链的酪氨酸蛋白酶2彼此靠近活化 进而磷酸化STAT5系统启动 PI3激酶及EPR MAP激酶信号通路启动抗凋亡基因BCL 2高表达 RBC生存时间延长 LungCancer 2003 41 S133 S145 巨噬细胞 EPO EPO EPO防止红系祖细胞凋亡并作用于红细胞生成的全过程 CFU E 红细胞 GATA 1 EPO临床治疗进展 Study1 Glaspy等 n 2342 150IU kg SC TIWStudy2 Demetri等 n 2370 10000IU SC TIW病例数 4712例 其中可评价病例 4298例病人分组 含铂类化疗方案组 1601例 非铂类化疗方案组 2697例End point EPO对Hb的影响 Hb的变化对病人QOL的影响 EPO说明书方案10000IU TIW Glaspy研究 美国4298例2项研究分析 OncologistVol7 126 2002 Glaspy研究 美国4298例2项研究分析 Hb g dl 所有组与基线相比 P 0 007 差异明显 所有组与前一个月相比 P 0 007 差异明显 OncologistVol7 126 2002 EPO说明书方案10000IU TIW A 无铂化疗组 能级水平 卧床时间减少 日常活动能力 工作能力 p 0 001 p 0 05 Glaspy研究 美国4298例2项研究分析 生活质量改善评分 OncologistVol7 126 2002 EPO说明书方案10000IU TIW B铂剂化疗组 p 0 001 p 0 05 能级水平 卧床时间减少 日常活动能力 工作能力 Glaspy研究 美国4298例2项研究分析 生活质量改善评分 OncologistVol7 126 2002 EPO说明书方案10000IU TIW JCOVol19 2865 2001 375例恶性肿瘤病人A Hb1 5g 随机分组 2 1 EPO组 251例EPO150 300IU Kg每周3次共用12 24周 安慰剂组 124例用法同上 Littlewood等报道 欧洲13个国家73个肿瘤中心参加的大型III期临床研究 EPO说明书方案10000IU TIW 375例患者 31 乳腺癌 16 NHL 15 MM主要终点 治疗4周后需要输血的患者比例次要终点 Hb从基线到末次测量结果之间的差值 反应率 血红蛋白上升 2g dl且与输血无关 即测定前的28天未输血 QOL的变化和生存率安全性 通过病人自主报告或对研究者提问的回答来监测 Littlewood 期临床 Epoetinalfa治疗接受无铂化疗的癌性贫血 JCOVol19 2865 2001 EPO说明书方案10000IU TIW EPO组降低输血率 25 versus39 5 EPO组生活质量明显改善 包括能级水平 日常活动能力 改善乏力EPO组延长生存趋势 p 0 13 中位生存时间 17moversus11mo 1 year 60 versus49 Coxregressionanalysis HR1 3 p 0 052 Littlewood 期临床 Epoetinalfa治疗接受无铂化疗的癌性贫血 JCOVol19 2865 2001 EPO说明书方案10000IU TIW 治疗期间Hb值变化情况 JCOVol19 2865 2001 Littlewood 期临床 Epoetinalfa治疗接受无铂化疗的癌性贫血 EPO说明书方案10000IU TIW 美国600个社区诊所进行的化疗 EPO的临床研究病例数 3012例EPO的用法 4万U 次 每周一次如果4周后Hb 1g dL 增加剂量到6万U 次 每周一次连用4个月评估终点 EPO每周一次的疗效 JCOVol19 2875 2001 Janice研究 美国社区3012例40000IU 周化疗 EPO EPO说明书方案40000IU QW JCOVol19 2875 2001 输血率 Hb g dl n 2964n 2763n 2474n 2071n 1715 Janice研究 美国社区3012例40000IU 周化疗 EPO EPO说明书方案40000IU QW JCOVol23 2606 2005 EPO说明书方案40000IU QW JCOVol23 2606 2005 EPO说明书方案40000IU QW EPO新剂量方案 目标达到下列各项 vsEPO标准剂量 较短时间增加Hb更高的反应率早期识别对EPO无反应者和标准剂量一致的中性成本我们完成这些目标了吗 终末期癌症病人 HomeCare Patient 在Italy输血适应症 Hb 7 5g dl病例数 28例 PS3 4 Hb 9 6g dl 用药方法 100 000IU 8天20000IUD1 2 10000IUD3 8End point EPO对Hb的影响Hb的变化对病人QOL的影响 ASCO2003Ab3160 EPO新剂量方案 8天100 000IU Pappalardo研究 Hb改变 Hb增加0 5 6 2g dl全组平均Hb增加2 4g dl输血的需求 仅1例 共28例 病人需要输血生活质量 功能状态有改善 ASCO2003Ab3160 Pappalardo研究 EPO新剂量方案 8天100 000IU OncologistVol9 459 2004 EPO新剂量方案 5次200 000IU E Cortesi研究 意大利冲击疗法 EPO新剂量方案 5次200 000IU 目的 对中或重度贫血诱导剂量的有效性和安全性 方法和结果 开放 非随机 历史对照研究 Hb 9g dl Hb 2g dl 病人均能很好耐受 结论 40000IU2w5次反应率高于标准剂量 E Cortesi研究 意大利冲击疗法 OncologistVol9 459 2004 EPO新剂量方案 5次200 000IU E Cortesi研究 意大利冲击疗法 OncologistVol9 459 2004 Hb 1g dlHb 2g dl OncologistVol9 459 2004 EPO新剂量方案 5次200 000IU EPO新剂量方案 5次200 000IU OncologistVol9 459 2004 NCCN2007v 3EPO治疗指南推荐方案 1 60 000IUQW 8W 120 000IUQ3W研究概述 Proof of conceptstudy非髓性恶性肿瘤贫血 Hb 11g dL 平均基线Hb 10 1g dLN 20起始剂量 60 000UnitsSCQW用药8周后 与基线相比Hb 2g dL进入维持阶段维持剂量 120 000UnitsSCQ3W治疗持续时间 24weeks PattonJ etal Oncologist 2004 9 90 96 Forpatientswhodidnotreceivetransfusions Week4andWeek8valuesrepresentmeanHbduringinitialonce weeklydosingphase ByWeek12 10patientshadcommencedQ3WmaintenancedosingHbvaluesareroundedtonearest0 1g dL QWepoetinalfawasreducedto40 000Unitsin7patients Q3Wepoetinalfawasreducedto100 000Unitsin2patients MeanHbIncreased1 0 1 1g dLatWeek4and2 9 1 9g dLatWeek8 MeanHb g dL 60 000IUQW 8W 120 000IUQ3W PattonJ etal Oncologist 2004 9 90 96 60 000IUQW 8W 120 000IUQ3W Q3WDosingMaintainedMeanHbLe