现场核查资料.doc

本人于11月29日-12月1日在上海参加了国家局培训中心举办的第四期药品注册现场核查管理和要求培训学习，根据自己在工作中的切身体会，特别就国家局认证中心刘渊主任讲授的药品注册生产现场核查中的内容，摘录出我们药企经常关心的问题，在园中与同行共同学习与交流。刘渊主任这期培训的内容与我所知的第一期讲授的内容有所不同，主要是增加了前三期学习中，学员提出的各类问题的解读，针对性强，比较贴近实际，更加务实！下文的小标题笔者作了小调，但标题下的内容均为刘渊主任讲授的原文。一、关于生产现场核查需把握的三个着眼点：1.批准上市前；2.样品批量生产过程；3.确认与核定的或申报的生产工艺相符合。请务必搞清楚这个定义！二、关于注册生产现场检查的要点规定列出了24个检查要点，点点都在实质上围绕着GMP的要点。说到底，注册批准前生产检查，也是生产核查，因此离不开GMP要素。在涉及注册检查的原则问题上，核查要点不会束缚核查员的手脚，不是说没有列入核查要点，核查员就不能检查。24个要点统归到6个方面：生产现场检查所涉及活动与资料的真实性；生产批量与其实际生产条件和能力的匹配性；批量生产和质量控制过程与核定的处方、工艺、原辅料和直接接触药品的包装材料来源、质量标准的一致性设备、工艺验证数据对关键工艺参数的支持性；避免交叉污染错时的可行性（包括清洁方法效果验证数据）；本品种生产过程药品GMP符合性。从企业准备接受药品注册生产现场检查的角度，按这六个大方面进行准备，比按检查要点准备要更全面和充分。理由是：我们的新药批准前检查将是系统性检查，而不是断续的要点检查；我们将是过程检查，而不是结果检查；我们将尽可能的科学检查，而不是机械检查。24个要点不能理解为是注册生产现场检查的考卷，检查员对着考，企业对着答就能进行。三、关于样品批量生产过程的核心要点：1.是否制定样品生产工艺规程，工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容是否一致。这一条是核心要点一致，不是文字内容一致。要是那样，就不用制定生产工艺规程了，直接用核定的工艺就行了。应当是：核定的工艺已经具备完整的工艺步骤和可操作性，企业依此制订的生产工艺规程在符合（核定的工艺）的基础上更加具体化。即：今后生产的工艺步骤不能再增加或减少。2.是否进行工艺验证，验证数据是否支持批量生产的关键工艺参数。这是确保上市后能够按核定的工艺生产的重要环节，这一条做到位了，上市后才可能一段时期里不变更工艺。这一条的重点是真实性，对待验证工作的原则是：宁可有可容忍的缺陷，但必须真实。工艺验证工作需要在报生产时完成，以保证产品真正安全有效、能够批量生产出符合质量要求的产品。需要指出的是，所有研究的生产批次记录、验证批记录和资料是要永久保存，不能销毁的（国际惯例是产品撤市十年后才允许销毁），以供今后参考。保存好这些资料是研发者、申请者的责任。妥善保存的要求是应能够防止其损坏、变质、丢失、并便于查阅。便于查阅就是说必须按一定顺序、规律和方式保存，具备查阅资料要素的及时可获得性。如果拿不出所有研发的生产批次的记录、验证批记录和资料，那就无以证明研发的真实性，资料的灭失或缺损只能说明申请者或研发者没有做，或者是试图掩盖什么。四、关于“批量”的问题解释：是每批药品生产数量的简称，由企业确定，它可以是一个固定量，也可以是一个范围量。其确定应有数据支持。药品批准上市后每批的生产量也必须依从。其实，完全可以用“批”代替“批量”：药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批（量）生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。因此，批量生产，就是批生产！批量强调的是批生产数量的固定性，而以往为了便于新药申报，批的大小可以随意伸缩，把设备能力随意缩小化了，岂不知，设备能力缩小是有极限的，超过极限，不是不能生产，就是不能按标准生产。批量确定了，是不应当在上市后随意变更的，这一点，在注册管理办法生物制品附录中表述得最清晰：“申报资料18：申报生产时连续三批试产品的生产规模应与其设计生产能力相符，上市前后的生产规模应保持相对的一致性；如上市后的生产规模有较大幅度变化，则需按照补充申请重新申报。”对批量大小的确定由申请人自己负责确定，根据设备、品种及以后上市生产量等因素进行评估。五、关于三批试生产规模的分配问题批量是需要确定的，可以确定为范围量，即可以有大小，也可以确定为固定量。总之，要有充分的验证数据支持。不管批量是大是小，都必须是正常的生产量。范围量的确定可能相对于固定量会复杂，遇到的问题可能也会复杂。想指望申报注册生产时减少批量，以后正式生产时用大的范围批量，这种做法能不能真正减少企业负担，需要实践来检验。六、关于对验证的认识有一种错误认识，总觉得验证是花冤枉钱，在这一工作上以能不做、能少做为原则。导致验证不是在给自己做，而是在给检查组做，做给检查组看。研制环节的现场核查还有确认申报资料的准确性和完整性的问题。生产现场检查要点没说，就没有这个问题吗？我想，肯定会有，会碰到。那不准确，不完整怎么办，通不通过？要我说，很简单，就是不能通过？为什么？因为不准确不完整过与不过的天平将是：不准确、不完整意味着公众健康的利益被保护将不准确不完整！而且，不准确不完整也完全能够划归到现在的判定里予以解决。当然了，不准确、不完整也必须要有一个整体性的科学分析评估问题。因为没有绝对的准确与完整，只有不准确、不完整涉及并威胁到了真实性与符合性了，我们才能予以否定。例如：只讲加热不讲加热到多少度和维持多少时间的，而实际操作不可能不管加热多少度，维持多少时间。这样的工艺，意味着企业还要探索温度和时间，工艺就还具有未知性，因此，不能判为符合。七、关于工艺参数的严谨性新药申请人提出的生产工艺，应当措辞严谨、准确。但我们发现有的生产工艺写得极不严谨，例如有这样的表述：另取氯化钠搅拌溶解。搅拌能溶解？这一步骤你没有说加水或加别的溶剂，我不能推测是否要加水。又例如：加热45-50度。通常是指在原来温度的基础上再升高45-50度的，那原来的温度如果是30度，再加热45-50度就是75-80度了，那如果原来的温度已经是60度了呢？一般情况下，水溶液就再加热不了45-50度了。因此，是加热45-50度，还是加热到45-50度，这个“到”是不可或缺的。你提出的工艺为何那么不严谨呢？这样的制备工艺怎么作为以后标准操作规程制订的依据，又怎么能做为今后检查的依据！不能不有理由怀疑其整个研制质量。或者，我没有理由怀疑你不严谨，那现场检查时我就严谨的看你能不能“严谨”的搅拌氯化钠使溶解。八、关于动态检查注册检查的是生产过程，因此必须动态。关于动态检查的问题，也是申请人格外关注的问题，我个人觉得应当是合理动态为宜。我们检查的目标不是要确认申请人能不能按自己申报并经注册部门核定的工艺批量生产出来吗，能做出这种确认，应当说就行。但动态也不能机械理解，动态也是相对的，不可能完全看到所有的动态过程，但我们将会选择想要看的动态过程。企业最关心的是，生产周期很长，批量生产过程怎样检查？我想传达一个原则是：我们要的是检查质量，考虑问题的出发点和归属都是要保证检查质量。全过程检查还是不全过程检查这完全由检查组织部门依情况确定，有把握的，就不用全过程检查，没把握的，就全过程检查以使有把握。特别是在刚开始注册生产现场检查的时候，要把可能会全过程检查的信息告知企业，使其充分准备，把批量生产的符合性落到真实处。这只会对保证检查质量有好处!无论是被检查者还是检查者，要围绕着检查目的行动，提供和检查可确认的证据，而不是围绕“动态”。否则，就可能走偏。九、关于现场检查的时间的问题检查会制定方案，确定一定的检查时间，但是，时间必须服从质量，需要补充证据证明判定结论的，该延长检查时间就得延长。确实能够得出结论了，才能完成检查，这一点希望企业明白，不要以为类似认证检查，2