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血管性认知障碍的诊断与治疗 北京医院神经内科秦绍森 概述 痴呆是一种获得性 持续性智能损害综合征 具有以下至少三项精神活动受损 记忆 认知 语言 视空间技能 情感 人格障碍 传统的概念 凡与血管因素有关的痴呆 统称为脑血管性痴呆 VaD 是因脑血管疾病所致的智能及认知功能障碍临床综合征 VaD与AD相比 多有卒中史 常表现波动性病程或阶梯式恶化 疗效及预后较好 流行病学 西方国家VaD占所有痴呆15 20 我国及日本所占比例较高 仅次于AD的第二位常见的痴呆 VaD的危险因素 高血压 糖尿病 高胆固醇血症 吸烟 心肌梗死 房颤 老年 男性 人种差异 流行病学 在70岁以上的老年人中 每年VaD的新发病例约为6 12 在加拿大老年人与健康的研究中 CanadianStudyofHealthandAging CSHA 65岁以上的老年人中VaD的年发病率为2 5 3 8 发病率随年龄增加而升高 在两种性别间无差异 中国VaD流行病学 Chiu Zhang 2000 在北方地区VaD发病较多在南方地区AD发病较多原因 1 在北方地区中风发病率高2 饮食3 其他生活方式 VaD的病因学分类 多梗塞性痴呆大面积脑梗塞性痴呆关键部位梗塞的痴呆低灌流性痴呆小血管病变引起的痴呆出血性痴呆 VaD的临床表现 认知功能障碍脑血管病变 CVD 痴呆与脑血管病相关 临床表现 一 认知功能障碍 1 痴呆突然发生 阶梯式进展 病程波动2 有卒中病史 表现随病灶部位不同而异3 症状以额叶功能受损所致的管理能力障碍更多见4 进展速度和预后较AD有更大的不可确定性 临床表现 二 脑血管病变 CVD 1 通常认为CVD应有明确的定位体征2 CVD是否能引起痴呆与病灶部位和数目有关 一般认为病灶位于左侧或双侧 丘脑及额叶易造成痴呆 3 病灶体积与痴呆发生关系 临床表现 三 痴呆与脑血管病相关1 痴呆发生于卒中后3个月内 并持续6个月以上2 认知功能突然加重或波动 或呈阶梯样进展3 影像学上有明确的CVD病灶 VaD的分型 皮层下VaD 小的 深的梗塞 广泛的白质改变和缺血性损伤 由于大脑受到损害的区域的不同 不同类型的VaD有不同的临床表现 重要部位梗塞引起的VaD 小的缺血性病变 但位于皮层功能区的重要位置 多部位梗塞性痴呆 大面积皮层和皮层下的梗塞 不同类型的血管性痴呆 双侧的感觉运动改变突发的认知损害和失语早期的认知损害常常很轻微而易被忽视多数患者的高级意向受损 如制定目标 主动性 计划和组织能力抽象思维受到影响典型的多发梗死性痴呆的病程呈阶梯式 病情可长时间停留在平台期 临床表现 多发梗死性痴呆 不同类型的血管性痴呆 要害部位梗死性痴呆的临床表现因损伤部位的细微差别而有很大差异 但有临床意义的VCI梗塞面积一般都较小梗塞的部位可位于皮层或皮层下患者可出现严重的记忆功能损伤 意识错乱或意识水平的波动其他明显的临床症状包括淡漠 缺乏主动性和忍耐力 发音困难等 临床表现 要害部位梗死性痴呆StrategicinfarctVaD 不同类型的血管性痴呆 脑血管损伤多发生在前额叶最典型的认知损伤是执行功能缺乏 思维迟缓 以及制定目标 主动性 计划 组织 分析 执行和抽象思维受损记忆功能损伤的严重程度较AD轻再认和提示再认功能相对保持完好抑郁 人格改变和情绪波动很常见起病缓慢呈断续式 有时很隐匿 临床表现 皮质下VaD 大面积皮层 皮层下病变 大血管疾病 关键部位的皮层梗塞 额叶 海马 前脑底部 角回 顶叶 失语 失用 脱抑制 淡漠 记忆减退 结构能力减退 失读 失写 皮层型痴呆 小血管疾病皮层下VaD 小血管疾病 关键部位的皮层下梗塞 破坏特异性的额叶 皮层下通路或者丘脑与皮层间的非特异性联系 丘脑 尾状核 内囊 人格改变 注意力减退 淡漠 执行功能障碍 皮层下痴呆 大脑后动脉 PCA梗塞患者有25 表现为记忆减退 BrandtetalCerebrovascDis2000 10 170 这与海马 峡部 内嗅皮层及鼻周皮层 海马旁回等结构的受损有关 左侧大脑半球病变表现为语词遗忘 右侧大脑半球受损表现为视空间记忆障碍和位置记忆障碍 双侧大脑半球病变则表现为全面性遗忘症 内侧颞叶病变 海马及其相关传导通路 顺行性情景遗忘 类似于AD的表现 丘脑性血管性痴呆 双侧丘脑内侧的缺血性卒中 左侧 前 极 丘脑 发自PCoA的丘脑极动脉丘脑内侧和丘脑中心部 DM核 乳头丘脑束 发自大脑后动脉根部的丘脑旁正中动脉 丘脑性遗忘症的关键病变是乳头丘脑束的损害 该传导束与丘脑前核相连 进而向扣带回皮层发出纤维 尾状核卒中 典型表现 意志力丧失 Mendezetal 1989 Caplanetal 1990 Kumraletal 1999 可能与额叶联系中断有关 与尾状核卒中相关的记忆丧失以回忆障碍为特征 患者甚至不能通过提示回忆出相关内容 却具备正常的再认能力 Ferro2001 内囊下膝部的单发梗塞可导致额叶行为症状和记忆丧失 这是与神经机能联系障碍所致的同侧额 颞叶功能减退有关 内囊下膝部 皮层痴呆与皮层下痴呆 特征皮层下痴呆皮层痴呆执行功能严重受累与其它功能障碍平行认知障碍的进展速度早期较慢匀速进展直至病程晚期语言无失语早期出现失语记忆力回忆能力减退回忆和再认能力均减退提取 再认注意力减退减退视空间能力减退减退计算力相对保留直至病程晚期早期受累人格和情绪兴趣减退 退缩 抑郁 漠不关心强哭强笑欣快言语构音不清构音清晰直至病程晚期运动协调性和步态异常正常直至病程晚期行动速度和自控能力减慢正常 VaD VCI 十九世纪末病理学研究发现 小血管狭窄 灌注不足 认知功能下降 这种动脉硬化性痴呆与AD的病理基础不同 称为 动脉硬化性痴呆 Mayer Cross 1969 描述了动脉硬化性痴呆的表现 认为半数病因为高血压Hachinsk 1974 在CT研究的基础上提出了Multi infractdementia 及HIS与AD相区别MIR技术应用以来人们发现许多非MID的VaD90年代后有学者提出应用更宽泛的VCI Vascularcognitiveimpairment 血管性认知障碍的概念 血管性认知障碍是心脑血管病变导致的认知功能下降综合征下降 严重下降 痴呆 极轻度 轻度 中度认知障碍认知障碍 记忆并非特殊重要的地位 即可无记忆障碍 某些认知领域的功能下降病因 心脑血管疾病Hachinski首先提出RockwoodBowler逐渐发展Erkinjuntti VCI产生的背景 VaD标准之多 5 而且痴呆的概念建立在AD的模型之上VaD与AD的病理改变有重叠现有VaD的标准必须有显著的记忆力下降 一部分认知功能明显受损的患者因无记忆力障碍而被排除在外 临床很多脑血管病患者有认知障碍影响生活质量 但没有达到痴呆的程度 这部分患者没有得到足够的重视 VaD诊断标准的局限性 过时 40 的VaD患者存在局灶的神经体征 50 60 的VaD患者无局灶体征 34 的VaD患者病呈阶梯样发展 54 的VaD患者隐匿起病 有执行能力 注意力下降 情绪异常等无记忆障碍 部分患者影象学检查 无梗死灶 VCI流行病学 加拿大老年人与健康的研究中 在65岁以上的老年人中VCI的发病率为5 该研究中 只有5 1 的AD患者不存在血管性因素 因此 VCI可能是老年人中慢性 进展性认知功能损害的最常见类型 血管性认知功能障碍 血管性认知功能障碍是很广泛的概念 所有已知的VaD类型和混合型痴呆 合并有脑血管病的AD患者 有轻度认知障碍 但尚未达到痴呆诊断标准的脑血管病患者 将上述各类患者相加 其在人群中可能占有相当比例 甚至超过AD患者的数量 血管性认知功能障碍 VCI 血管性认知功能障碍 VCI VCI的病因及危险因素 大小血管病变心源性栓塞血液动力学变化高血压动脉粥样硬化 糖尿病高血脂吸烟高龄受教育程度低 VCI临床分类 VCI不仅仅见于某一种疾病 而是存在于多种综合征 包括了各种与脑血管疾病 CVD 相关的认知功能障碍 血管性认知障碍 非痴呆综合征 CIND 血管性痴呆皮质VaD 即多发硬化性痴呆 皮质下VaD低灌注或心源性痴呆出血性痴呆遗传性VaD CAA CADSIL 混合性痴呆 AD伴有CVD 轻度VCI记忆力保留而注意力和执行功能障碍 可有行动和信息处理迟缓 精神症状如抑郁 情绪不稳和意志丧失 情感淡漠 等 中度VCI在语言 记忆 视空间技能 情感 人格和认知 概括 计算 判断等 中有1 2项受损 不够痴呆程度 重度VCI脑内有较明显的梗塞灶 痴呆和局灶体征 VCI临床表现 认知障碍 精神动力速度和额叶执行功能下降非认知障碍 主动性下降 情绪改变 VCI的临床表现 VaD VCI的诊断步骤 1 神经心理学测试确认痴呆或认知障碍的存在并排除假性痴呆2 存在脑血管病变的危险因素3 神经影像 CT MRI PET SPECT等 支持脑血管病变 4 痴呆或认知障碍的发生或进展与影像改变存在时间上的因果关系5 除外其他原因的痴呆或认知障碍6 尤其判断混合AD的可能程度 VCI和VaD的诊断标准 血管性认知障碍是相对较新的概念 制定合适的诊断标准尚需一定的时间 目前已有两套针对VaD的特异诊断标准 CAD DTC CaliforniaAlzheimer sDiseaseDiagnosisandTreatmentCenter NINDS AIREN NationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokeandtheAssociationInternationalepourlaResearchetI EnseignementenNeurosciences CAD DTC NINDS AIREN VCI和VaD的诊断标准 专门用于诊断缺血性脑血管病导致的血管性痴呆被用于多项临床试验 敏感性较差 但特异性很高 可排除混合型痴呆的患者1 都依赖于CT MRI等神经影像学检查对脑血管损伤的检查结果 诊断特异性较高2 对痴呆认知功能的诊断仍然很大程度上依赖于AD标准3 不易识别出那些认知损害程度尚不至于限制日常生活的患者 CAD DTC NINDS AIREN 评价 其他VaD的诊断标准 DSM IV R标准 1994 ICD 10标准 1992 APA多发性梗塞性痴呆诊断标准 1979 CCMD 3诊断标准 2000 中华医学会神经病学分会制定的血管性痴呆诊断标准草案 大体上这些标准均需先确立痴呆 然后再寻找CVD的依据 并确定痴呆与CVD相关 我国关于VaD诊断标准草案 中华医学会神经病学分会 临床很可能的血管性痴呆 ProbableVaD 1 痴呆符合DSM IV R的诊断标准2 脑血管疾病的诊断3 痴呆与脑血管疾病密切相关4 支持血管性痴呆的诊断可能为血管性痴呆 PossibleVaD 1 符合上述痴呆的诊断2 有脑血管病和局灶性神经系统体征3 痴呆与脑血管病可能相关 我国关于VaD诊断标准草案 中华医学会神经病学分会 确诊血管性痴呆临床诊断为很可能或可能的血管性痴呆 并由活检或尸检证实不存在与其年龄不符的神经原纤维缠节和老年斑以及其他变性疾患组织血特征 排除性诊断 排除其他原因所致的痴呆 1 意识障碍2 其他神经系统疾病所致的痴呆 如AD 3 全身性疾病所致的痴呆4 精神疾病 抑郁症等 VaD鉴别诊断 进行性多灶性白质脑病 PML 伴随AD的脑血管病脑炎 麻痹性痴呆 皮质纹状体脊髓变性 失语 去皮层状态 精神病 良性遗忘 单纯VaD和单纯AD代表两种不同的病理学 大多数AD患者可能确实有混合性痴呆 单纯AD病理学 混合性痴呆 单纯VaD病理学 存在血管危险VaD和AD因素的AD病理学存在血管性损害的AD Kalaria NeurobiolAging2002 21 321 30 Va D和AD之间存在着相互交叉 VaD MixedAD ErkinjunttiT VaD和AD的诊断标准 VaDHachinski量表评分 7分ADHachinski量表评分 4分 Hachinski量表 结论 7分VD 7分AD 4 7混合 过去认为 AD VaD 20 新观点 afterIgmarSkoog AD VaD 80 MCI与VCI的鉴别 症状 MCI多为记忆力下降轻度VCI多为认知如注意力 执行功能障碍病程MCI波动性少VCI波动性多病因MCI 变性VCI 血管病性或血管因素概念MCI是AD前的过渡状态 VCI是血管病后的各种认知障碍一直到痴呆治疗效果MCI不知 VCI相对较好 VCI的诊断标准 1 病人有获得性认知障碍 根据病史推断比以前的认知功能水平有所下降 得到认知检查的证实2 临床特点提示为血管源性病因 至少要满足以下两项 a 急性起病b 阶梯式恶化c 波动性病程d 有自动恢复期e 起病或加重与卒中或低灌注有关 例如 心律失常 术中低血压 f 局灶性神经系统症状g 局灶性神经系统体征h 认知检查正常但个别项目受损 VCI的诊断标准 3 影像学检查提示为血管源性 包括 a 一处或多处皮质或皮质下卒中或出血b 腔隙性梗塞c 白质缺血性改变4 VCI可以单独出现 也可以与其它痴呆形式并存 5 VCI可以符合或不符合 基于AD的 痴呆诊断标准 混合性痴呆的典型表现是一名患者既有AD表现又有临床和 或影像学的缺血病灶 VCI的诊断标准 6 VCI可以呈现以下影响模式的一种或几种的组合 a 多发性皮质性卒中b 多发性皮质下卒中c 单个关键部位卒中d 脑室周围白质改变e 未见病灶符合以上条件 未达到痴呆 诊断VascularCIND 符合以上条件 而且符合痴呆的诊断标准 诊断VaD 病程提示AD 但又有局灶性症状和体征或影像学提示脑缺血 诊断MixedVaD AD VCI的预防 治疗高血压治疗冠心病 心律失常 心脏瓣膜病控制高脂血症和糖尿病高度颈动脉狭窄者需介入治疗戒烟 合理饮食 禁止过度饮酒遗传因素的脑血管病 基因治疗 VCI的治疗 脑循环改善剂脑代谢赋活剂 脑功能代谢药 脑保护剂胆碱酯酶抑制剂雌激素非甾体抗炎药伴随症状的治疗康复治疗 咨询指导 记忆训练 认知训练 社会生活功能训练 改善脑循环治疗 二苯烷胺类 西比灵 烟酸类制剂罂粟碱样作用药物 钙离子拮抗剂 二氢吡啶类 尼莫地平 喜得镇 脑通 麦角溴烟脂 二氢麦角碱类 抗血小板药物 改善脑循环治疗 其他 脑代谢赋活剂 都可喜吡咯烷酮类药物氯酯醒 胞二磷胆碱脑活素 细胞色素C ATP 辅酶A 在一项42位患者参与的关于大剂量脑活素在具有血管性痴呆危险因素 高血压 动脉粥样硬化 的认知损害患者的随机双盲安慰剂对照研究中 结果提示两年中每年给予大剂量的脑活素 15ml 天 治疗28天者在轻度认知受损时其治疗组可延缓病程进展 提示脑活素可能对VaD具有预防作用 VereshchaginNVal TerArkh 2001 73 4 2 7 Cerebrolysin 脑保护剂 钙离子拮抗剂 尼莫通和西比灵兴奋性氨基酸受体拮抗剂 MK801 美金刚抗氧化剂 维生素E 维生素C Selegiline 银杏叶制剂黄嘌呤衍生物 Propentofyline 丙戊茶碱 美金刚对轻至中度VaD的有效性及安全性研究 随机安慰剂对照实验 321patients 10mg dmemantineorplacebotwiceadayfor28weeksinFrance OrgogozoJM etal Stroke2002Jul 33 7 1834 9 胆碱酯酶抑制剂治疗血管性痴呆的可能机制和临床探索 OCH3CH3COCH2CH2NCH3CH3 胆碱能神经元 位于中枢 胆碱能受体 分布在各个组织器官 神经递质 乙酰胆碱 胆碱能系统 choline 乙酰胆碱的化学结构 AChE抑制剂治疗VaD的可能机制 通过对VaD患者脑组织的神经生化研究表明 其乙酰基转移酶活性显著降低 即脑组织内乙酰胆碱减少 从而影响胆碱能功能 VaD患者尸检发现 其皮质 海马 纹状体胆碱能神经元明显减少VaD患者CSF中Ach降低程度与痴呆严重程度相关 GoffriesCG etal Dementia1994 393 165 170 在VaD和脑血管病中受损的胆碱能系统 认知功能的损害与N型胆碱能递质及其受体的减少有关 与正常对照大鼠相比 SPSHR的皮质 海马和脑脊液中 胆碱和乙酰胆碱均明显减少 通过放射自显影和原位杂交技术 可观察到SPSHR脑皮质和海马中 7 亚型nAChR配体 125I 环蛇毒素的mRNA水平的受体亲和力均下降 与同龄的非高血压Wistar Kyoto大鼠相比 SHR具有脑萎缩伴脑室扩大 同时神经元丢失等表现 SPSHR SPSHR 具有脑卒中倾向的自发性高血压大鼠 Stroke ProneSpontaneouslyHypertensiveRats 在VaD和脑血管病中受损的胆碱能系统 随着年龄的增加 SH大鼠的血管发生改变 特征是血管腔狭窄 血管中膜和软脑膜的增生 在记忆试验和条件规避试验中大鼠表现出记忆损伤表现 在条件操作试验和空间学习试验 包括水迷宫试验和轮状臂迷宫试验 也可观察到同样的情况 在与非高血压大鼠相比 SHR中还可观察到nACh和nAChR结合位点的减少 SPSHR 在VaD脑中水平ACh降低 Tohgl JNeurolTransm1996 103 1211 20 VaD脑内Ach缺乏的原因 胆碱能神经元对缺血不耐受实验性脑缺血模型中海马CA1区神经元对缺血高度敏感高血压糖尿病容易引起海马萎缩脑基底部胆碱能神经元接受穿通支供血基底部及其邻近的白质缺血阻断了胆碱能神经纤维的皮质投射 在VaD和脑血管病中受损的胆碱能系统 有很多强有力的证据支持VaD患者胆碱能功能降低的假说 VaD患者的认知症状很可能是由胆碱能功能损伤导致的 基于这种观点 通过增强胆碱能功能来改善AD患者症状的方法 应该同样适用于VaD患者 胆碱酯酶抑制剂 TacrineDonepazilExelonGalantamineMetrifolateHuperziaA 胆碱酯酶抑制剂在VaD或混合性痴呆中的研究 多奈哌齐 加兰他敏 利凡思的明 可能或可疑的VaD 合并血管危险因素的AD 纯 VaD 2个双盲研究 1个双盲研究 2个双盲研究和1个小型的开放研究 2个初步的开放的研究 Donepazil 两个双盲研究1219例 为期24周 随机分为安慰剂 多奈哌齐5mg d 10mg d ADAS cogMMSECIBIC plus5mg组明显改善 10mg组与安慰剂组无差别 CDR SB10mg组优于5mg组IADL10mg组明显提高生活能力 12周及24周治疗组较安慰剂组评分明显改善 DONEPEZILINVaD STUDY308 Cognitivefunction MMSE ITTLOCF203202188 Don10mgn Don5mgn Placebon P 0 05 P 0 01 P 0 001versusplacebo DONEPEZILINVaD STUDY308 Cognitivefunction ADAS cog ITTLOCF194199180 Don10mgn Don5mgn Placebon P 0 01 P 0 001versusplacebo Galantamine 双盲为期6M的多中心研究受试者为可能VaD和AD伴CVDADAS con显著改善CIBIC plus评分稳定或进步的患者比例高于对照组ADL两项评分较对照组高NPI Exelon 一项208例VaD患者的随机对照开放研究中 艾斯能可以明显改善患者执行能力和行为一个小样本的开放研究 以ASA 尼莫地平为对照 艾斯能对VaD患者的注意力 执行能力 日常行为 精神异常方面优于对照组 艾斯能 22个月时 对VaD患者具有广泛的疗效 与基线期的变化 TPC p 0 05 1 5 1 0 5 0 0 5 1 1 5 2 2 5 艾斯能6mg 日 对照组 p 0 05 4 3 5 3 2 5 2 1 5 1 0 5 0 0 5 1 1 5 艾斯能6mg 日 对照组 p 0 05 10 8 6 4 2 0 2 4 艾斯能6mg 日 对照组 与基线期的变化 NPI p 0 05 3 2 5 2 1 5 1 0 5 0 0 5 1 1 5 艾斯能6mg 日 对照组 与基线期的变化 Cornell 与基线期的变化 RSS 执行功能 行为症状 护理者的压力 抑郁 小结 艾思能停药者是安理申的三倍因副作用停药者安理申10 7 艾思能21 8 胃肠道症状 恶心 安理申7 1 艾思能23 6 服用安理申 10mg 日 维持较好疗效者87 5 艾思能 12mg 日 为47 3 研究医生满意安理申者50 0 艾思能24 3 照料者感到疗效满意的安理申48 0 艾思能32 4 抗胆碱酯酶药物疗效肯定吗 统计学上有显著差异性但临床效果并不明显 基本作用原理缘于AD胆碱能假说 VCI尽管累及到胆碱投射系统 但远不能与AD的胆碱能改变相比 缺少针对性 胆碱能药物对VCI疗效的作用可能是影响伴AD成分的那一部分患者 Bower 抗胆碱酯酶药物对VCI的疗效有待于进一步探讨 抗高血压治疗与痴呆的预防 试验设计 多中心 随机 安慰剂对照研究 n 2418入组