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降压药物的合理选择与价效比分析北京协和医院 朱文玲 价格越便宜的降压药就越经济吗？ 我国 18 岁以上人群的高血压患病率达 18.8%，然而,2002 年知晓率、治疗率和控制率的统计分别为 30.2%，14.7% 和 6.1% 。为了提高这三个率，我们任重而道远。 2004 年中国高血压防治指南的公布对指导合理治疗高血压具有重要的临床意义。 2004 年中国高血压防治指南 表1高血压定义及分类 表2高血压危险分层 影响高血压预后的因素： (一)心血管病的危险因素包括收缩压和舒张压水平（1-3 级），男性 55 岁，女性 65 岁，吸烟，血脂异常（TC 220mg/dl 或 LDL-C130mg/dl 或 HDL-C40mg/dl），早发心血管病家族史（一级亲属，发病年龄 1.5mg/dl，女性 1.4mg/dl），蛋白尿 300mg/24h，肾功能衰竭（血肌酐 2.0mg/dl），糖尿病（空腹血糖 126mg/dl，餐后血糖 200mg/dl），外周血管疾病，视网膜病变（出血或渗出，视乳头水肿）。 高血压治疗应根据治疗目标，达标要求，危险分层及靶器官保护来进行治疗。高血压治疗原则 高血压治疗目标一般人的降压要求为 BP140/90mmHg，老年人 BP150/90mmHg，糖尿病肾病患者 BP130/80mmHg 。高血压患者首先从降压治疗中获益，故降压是高血压使 30%-60% 的患者达标，两药合用达标率达 70%-80%，而且可减少药物剂量和不良反应。 危险分层的治疗原则为低中危患者先采用非药物治疗，高危及很高危患者应尽早药物治疗。 靶器官保护方面，应考虑存在心血管疾病和糖尿病的适应证，如心力衰竭时可选用 ACEI 或 ARB，利尿剂,受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂；心肌梗死后选用 ACEI，受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂；冠心病时用 ACEI，受体阻滞剂和长效 CCB；糖尿病患者应用 CCB，ACEI 或 ARB，必要时联合应用 受体阻滞剂和小剂量利尿剂；慢性肾病时用 ACEI 或 ARB 或二者合用；预防脑卒中复发可用 ACEI 。 降压药的选择主要取决于药物对患者的降压效果和不良反应。5 类常用降压药的选用 对每个具体病人来说，能有效控制血压，并适宜长期治疗的药物就是合理的选择。在用药过程中还应考虑患者的靶器官受损情况和有无糖尿病，血脂、尿酸等代谢异常以及降压药和其他药物之间的相互作用。影响药物选择的因素还有患者的承受能力针对当前我国经济现状高血压治疗率低的情况，尽可能在一般高血压患者中推荐使用低廉的降压药，首先提高治疗率，然后在此基础上，再逐步提高控制率。临床医师可选择利尿剂、受体阻滞剂、CCB 、ACEI 或 ARB 等作为一线降压药。 利尿剂 主要用于轻中度高血压，尤其是老年高血压或合并心衰。但痛风禁用，糖尿病和高脂血症慎用。小剂量可避免低血钾、糖耐量降低和心律失常等不良反应。药物可选用双氢氯噻嗪 12.5mg/d，吲达帕胺 1.25mg 或 2.5mg/d，速尿仅用于肾功能衰竭时。 受体阻滞剂 主要用于轻中度高血压，尤其是静息时心率较快的中青年患者或合并心绞痛者。房室传导阻滞，哮喘，慢性阻塞性肺病，及外周血管病禁用，胰岛素依赖性糖尿病慎用。药物有美托洛尔（50mg 2/d），阿替洛尔（25mg 1-2/d），比索洛尔（2.5mg-5mg/d）。 受体阻滞剂用于心衰时的用法和降压治疗完全不同。 钙拮抗剂 可用于各种轻中度高血压，尤其是老年高血压合并稳定性心绞痛时。房室传导阻滞，或心衰禁用非二氢吡啶类 CCB 。不稳定性心绞痛和急性心肌梗死禁用短效二氢吡啶类 CCB，优先选择长效制剂，如非洛地平缓释片 5mg-10mg/d，硝苯地平控释片 30mg/d，氨氯地平 5mg/d 或拉息地平 4mg-6mg/d 。 血管紧张素转换酶抑制剂 可用于轻中度高血压，单用有效率为 70%。临床合并下列情况时 ACEI 发挥良好作用：（1）左室肥厚（2）心肌梗死（MI），高血压伴或不伴心衰的心肌梗死临床试验中,ACEI 可改善预后，降低病死率。 ACEI 已列为 MI 后二级预防的基本治疗。（3）心功能不全,ACEI 可降低症状性心衰病死率 27%。 LVEF3mg/dl）禁用。 血管紧张素 II 受体拮抗剂（ARB） 临床试验已证实 ARB 是有效和安全的降压药。 15 项 3000 多例高血压患者多中心随机临床研究表明，氯沙坦和其他降压药如 CCB 、ACEI （依那普利）、受体阻滞剂（阿替洛尔）比较，各药单用或与双氢氯噻嗪合用 12 周，降压药效相似。而氯沙坦副作用较少，耐受好。临床研究证明 ARB，包括氯沙坦，缬沙坦，厄贝沙坦均有保护肾脏的作用，可减少尿微量蛋白，延缓肾功能恶化的进展。目前临床用于高血压的 ARB 有氯沙坦 50mg-100mg/d，缬沙坦 80mg-160mg/d，厄贝沙坦 150mg-300mg/d，坎地沙坦 8mg-16mg/d 以及替米沙坦。 ARB 的适用和禁用对象与 ACEI 相同，可用于 ACEI 发生咳嗽者。 降压药的联合应用 近来研究认为，为了最大程度取得治疗高血压的疗效，要求更大程度的降低血压，而单药治疗常常不能达到这个目的，而且剂量增大易出现不良反应。大规模临床试验表明降压药联合应用，即联合两种或两种以上的降压药可增强降压效果，而且发挥药物的协同作用和互补作用，可以减少用药剂量，又能抵消不良反应。 另一种联合用药是采用固定的复方制剂，其优点是用药方便，减少药物数量，有利于提高患者的顺应性。 1959 年以来，我国研制生产的复方降压片，降压 0 号，多采纳 60-70 年代阶梯治疗的药物，以利血平和双氢克尿噻为核心。其降压有一定效果，服药方便，价格低廉，受到高血压病人的欢迎，在基层人群高血压防治中起了一定作用。当前应研制新的更为合理配伍的复方降压药，以适应新的高血压防治指南的要求。 高血压药物治疗的成本- 效果分析 治疗高血压的经济学评价中，成本- 效果分析是最常用的方法，成本（C）用货币单位；效果（E）用临床单位或生物学单位。治疗心血管病的 1 年成本等于治疗费用减去因减少心血管病并发症所节约的费用，而效果常用增加的获得的生命年数表示。 C/E 比值 =1 年成本/增加的获得的生命年数。 C/E 比值表示每获得一个生命年所需支付的 1 年成本，显然，这个比值越小越好。 影响高血压的经济学因素 ： 患者的危险水平 . 愈是高危患者，从降压治疗中愈受益。 年龄 中年患者的 C/E 比值较老年患者高，预防 1 例非致命性事件或死亡所需治疗的人数大约是老年人的 3-4 倍。 药物的临床疗效，血压控制水平，对临床终点事件的影响。 治疗的依从性和安全性。 在考虑价效比时，药物的价格不容忽视，然而，降压药的费用仅仅是高血压治疗成本的一部分，还包括不良反应的处理，降低高危人群的并发症以及随访和监测费用。当前一线抗高血压药物按药物的平均价格由低到高排序依次为 : 噻嗪类利尿剂受体阻滞剂 ACEI 钙拮抗剂 ARB 轻中度高血压患者属于心血管的低中危人群，而降压治疗的益处来自于血压降低本身，药价低廉的降压药治疗可达到理想的价效比。在处理高血压高危病人时就不一样，美国 JNC7 和欧洲高血压指南（2003 年）提出合并糖尿病肾脏损害时血压应降至 130/80mmHg 以下，合并蛋白尿时血压应降至 120/75mmHg 以下。 价效比越小，越经济，而不是药费越便宜越好。HOT 研究表明，高血压患者的舒张压降至 80mmHg 以下较 90mmHg 以下进一步降低心血管事件 51% 。为了血压达标需要几种降压药物联合应用,HOT 研究中，为了达到 BP80mmHg，平均用药需 3.2 种。新的指南强调 ACEI，ARB 是高血压合并肾脏损害及糖尿病的强适应证，十分影响价效比。 Elliott 综合 60 岁以上合并糖尿病的资料，比较 BP140/90mmHg 和 130/85mmHg 二种不同目标，进行价效比分析，发现 雷米普利 培哚普利 福辛普利 卡托普利。 Horning 等的研究证明：高组织 KKS 亲和力的喹那普利能更好地提高缓激肽（BK）的生物利用度，增加 NO 、前列环素和 EDHF 的释放，优于低组织 KKS 亲和力的依那普利。 高组织亲和力的 ACEI 对内皮功能的改善作用更强，如贝拉普利已在中国广泛应用了十多年，是国内可选用的 ACEI 中组织亲和力最高的 ACEI 。 ACEI是唯一拥有全部6项强适应证的药物。这一理论得到了多项临床试验的证实，例如 BANFF 试验ACEI 在高血压治疗中具有重要地位 大量临床试验结果证实 ACEI 可作为高血压治疗的一线治疗药物， 对于具有合并症的高血压患者， JNC7 （美国高血压预防、检测、评价和治疗全国联合委员会第 7 次报告） 根据循证医学的证据，为六大类抗高血压药物推荐了强适应证，见下表。 强适应证利尿剂 受体阻滞剂 ACEI ARB CCB 醛固酮拮抗剂 临床试验依据 心力衰竭 ACC/AHA 心衰指南,MERIT-HF, COPERNICUS, CIBIS,SOLVD,AIRE,TRACE,ValHEFT, RALES 心肌梗死后 ACC/AHA心梗后指南, BHAT, SAVE, Capricorn, EPHESUS 冠心病危险因素 ALLHAT, HOPE, ANBP2, LIFE, CONVINCE 糖尿病 NKF-ADA 指南, UKPDS, ALLHAT 慢性肾病 NKF 指南, Captopril试验, RENAAL, IDNT, REIN, AASK 预防中风复发 PROGRES 缺血性心脏病：是高血压靶器官损害的最常见形式。急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或心肌梗死）的患者首选 ACEI，需要时可加用其他药物控制血压。心肌梗死后患者使用 ACEI、受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂获益最大。 JNC 6 之后发表的 HOPE 研究（N Engl J Med 2000）的结果，确定了 ACEI 在对冠心病高危人群预防干预中的重要作用。 2003 年发表的 EUROPA 研究结果进一步证明高亲和力 ACEI 对于低危的冠心病患者同样具有显著的益处。 在得到了众多理论与实践证实的基础之上，众多权威指南对 ACEI 的应用作出了推荐： ACC/AHA 2001 年冠心病二级预防指南药物治疗：ACEI 可用于所有心肌梗死后病人 ACC/AHA 2002 年稳定性心绞痛治疗指南指出：ACEI 可用于所有的冠心病患者（同时伴糖尿病和/或左室功能不全 ) 2003 年美国药物预防心肌缺血患者心肌梗死和死亡的建议：ACEI 用于合并左室收缩功能障碍的冠心病患者； ACEI 用于冠心病或其他血管疾病患者； ACEI 用于治疗所有可疑心肌梗死史患者，并应及早用于高危稳定心绞痛患者（既往心肌梗死史，Killip II 级）；患冠心病或其他血管疾病的患者长期应用 ACEI 。 2004 年美国内科医师学院慢性稳定性心绞痛诊疗指南：ACEI 常规应用于慢性稳定性心绞痛患者，以预防心肌梗死或死亡并减轻症状。 心力衰竭：严格控制血压和胆固醇是高危 HF 患者的主要预防措施。心室功能不全却无症状的的患者，推荐使用 ACEI和受体阻滞剂。有症状的心功能不全患者或终末期心脏病患者推荐使用 ACEI 。 应重视ACEI与其他类别抗高血压药物的联合应用，固定剂量的复方制剂有利于提高病人的依从性。糖尿病高血压：对于糖尿病患者 ACEI 具有降低高血压，保护靶器官，改善胰岛素抵抗，改善动脉粥样硬化的作用。 2003 美国糖尿病学会（ADA）糖尿病患者治疗标准立场声明：ACEI、受体阻滞剂和利尿剂已被反复证明：对降低单纯高血压患者的心血管疾病（CVD）事件和中风尤其有益，因此初始治疗时应优先选用上述药物；对于 1 型糖尿病患者，无论其是否伴有高血压，无论蛋白尿多少，ACEI 均能延缓肾病进程（A 类证据）；对于 2 型糖尿病患者，伴高血压或微量蛋白尿， ACEI 可延缓大量蛋白尿的发生（A 类证据）。 慢性肾脏疾病：慢性肾脏疾病的患者定义为（1）GFR1.5mg/dL132.6mol/L，女性 1.3 mg/dL 114.9 mol/L）；（2）蛋白尿（300 mg/d 或每克肌苷内白蛋白大于200mg) 。慢性肾病的治疗目标是延缓肾功能损害，预防 CVD 。这些患者中大多数有高血压，应严格控制血压，且通常需用 3 种或更多的药物来达到血压 130/ 80 mm Hg 的目标。 已证实 ACEI 有利于控制糖尿病和非糖尿病性肾病的进展。使用 ACEI 仅可使血肌苷水平较基线值升高 35%，但除非有高钾血症出现，否则不是停药的指征。存在严重肾病（GFR 30 mL/min per 1.73m2，相应的血肌酐水平为 2.5-3.0 mg/dL 221-265 mol/L 时 ，须增加袢利尿剂的剂量并联合应用其他类药物。 脑血管病：在急性中风时，迅速降压的风险和益处尚不清楚。在病人情况稳定或好转前，应把血压控制在中间水平（大约 160/100 mmHg）。 ACEI 和噻嗪类利尿剂联合应用可降低中风复发率。 ACEI 临床应用相关问题解析 副作用与禁忌证1. 副作用 咳嗽 低血压 肾功能恶化 血管神经性水肿 高血钾 皮肤反应 中性粒细胞减少 2. 禁忌症或慎用 妊娠（禁用） 严重肾功能衰竭 肌酐 2.5-3.0mg/dl（220-265mol/L） 高血钾 双侧肾动脉狭窄 低血压 严重主动脉狭窄或梗阻性心肌病 ACEI 用于长期治疗性高血压的基本优势1.可用于治疗轻、中度高血压，即使血浆肾素水平不高的老年患者亦可奏效。 2.除部分病人可出现干咳不良反应外，耐受性良好，不影响病人生活质量。 3.不影响血糖、血尿酸、血胆固醇水平，且可减少新发糖尿病人数。 4.对消退左室肥厚、预防心衰的效果优于其他降压药。 5.可延缓与逆转高血压引起的肾损害。 6.服药期间控制钠盐摄入可增强降压效果。 临床应用 ACEI 治疗慢性高血压的 7 点注意事项 1） 坚持治疗性生活方式改变，控制心血管危险因素 2） 选用药物要根据个体化原则 3） 注意最大降压作用出现的时间 4） 多数轻-中度高血压患者需联合用药 5） 不同ACEI制剂之间也有区别 6） 合并靶器官损害者需给予较大剂量ACEI治疗 7） 注意可能出现的不良反应 ARB在高血压治疗中的作用及地位北京大学人民医院 孙宁玲ARB与ACEI类药物有哪些区别呢？ARB 的现状： 过去的 5-10 年中，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）经确立了其作为有效抗高血压药物的地位，ARB 具有较好的降压疗效其耐受性与安慰剂相同。在降压的同时对 2 型糖尿病患者及糖尿病肾病患者有较好的器官保护作用，对于有心力衰竭的高血压患者及血压正常的患者长期治疗也可获益，因此，这类药物在国际上得到认可，并广泛应用于临床的高血压治疗及糖尿病肾病的治疗。 存在问题： 由于 ARB 还是一类新的降压药物，我国的临床使用经验还不足，许多临床医生对 ARB 在高血压患者的治疗有一些疑虑。 到底 ARB 在临床高血压治疗中的地位如何呢？ ARB 可以作为一线或初始的降压药物 在高血压的治疗中，ARB 完全可以作为一线或初始的降压药物，而不仅仅是作为一种 ACEI 的替代药物用于不能耐受ACEI 的高血压患者。 循证医学证据 ACEI 与 ARB 在降压机制和器官保护上有许多相似的地方，虽然有不同抑制 RAS 激活的途径但确有共同的抑制 RAS 激活的作用，同时 ACEI 又有许多循征医学的证据加上医生们有长期应用的经验，所以许多人将 ARB 作为 ACEI 的替代药物。而没有作为主动应用的初始药物。事实上 ARB 与 ACEI 有许多的不同。基础研究发现，ARB 通过抑制 AT1 受体，激活 AT2 受体，AT2 受体激活后可以通过内皮细胞来源的缓激肽和前列腺素的释放而介导血管扩张剂一氧化氮(NO)的生成。已有明确发现 , 在血管内膜受到损害后以及在冠状动脉血管内皮细胞中 AT2 受体的激活可以产生抗增殖效应。一般的来说，ARB 的选择性越高，说明对 AT 1 受体的选择性越强 , 对 AT2 的激活的程度也越大。 ACEI 与 ARB 的比较 阻断作用 作用部位 不良反应 ACEI部分 转换酶 顽固咳嗽、血管神经性水肿等 ARB 完全 AT 1 受体 无或小 由于受体亲和力及组织特异性不同,因此,不同的ARB临床降压效果也不同。ARB 药物在选择性方面存在着差异。氯沙坦对 AT 1 受体的亲和力比对 AT 2 受体的亲和力大约高 1000 倍，替米沙坦对 AT 1 受体的亲和力比 AT 2 受体的亲和力大约强 3000 倍，对于依贝沙坦这两种受体亲和力的差异在 8500 倍以上，坎地沙坦为 10000 倍，对 AT 1 受体亲和力最高的缬沙坦为 30000 倍。氯沙坦无剂量依赖性血压下降，而依贝沙坦，坎地沙坦及缬沙坦在降压中存在随着剂量增加降压疗效增加的特点，临床治疗高血压时应当关注这种特性。 ACEI 通过阻断了 ACE 酶，促进缓激肽生成使得 NO 增高达到更好的降压效果。 ACEI 只有对组织的亲和力的高低以决定降压疗效，而没有对受体亲和的特点。在临床研究中也发现，ARB 治疗的顺从性为 64%，而 ACEI 治疗顺从性仅为 52%，ARB 要比 ACEI 有更好的治疗顺从性。因此，ARB 的特殊特点决定了他的临床降压效果。 ARB 是一类长效，平稳及强效的降压药物 ARB 在高血压的治疗中符合时间治疗学的特征，是一类长效 , 平稳及强效的降压药物。目前大多数的研究结果显示，高血压、心肌缺血、室性心律失常、心绞痛和心脏猝死的发病呈现日夜节律变化。这些疾病的高峰发作时间均在上午 6:00 12:00 之间，而人的生理因素（如血压、心率、血小板凝聚作用、儿茶酚胺的释放）也遵循某一节律变化。人体的血压在 24 小时呈现节律性变化：清晨醒后数小时内血压迅速升至峰值，半夜至凌晨降至谷值。通常夜间血压下降值大于白天血压的 10% ，呈杓型曲线。大多数高血压患者的血压波动规律与正常人相似，仅平均血压水平高于正常人，部分患者夜间血压下降小于白天血压的 10% ，呈非杓型曲线，高血压患者有更多的非杓型血压改变，出现心脑血管事件也在这部分患者中多见。因此、认识血压的节律性变化规律及其与心脑血管事件的关系，对临床上进行高血压的治疗具有重要的指导意义。作为临床医生应当在在诊治疾病过程中，掌握这些节律变化，并结合药物的药动学、药效学变化规律，制订最佳的治疗方案，进行时辰给药，将有利于提高药物的疗效，降低药物不良反应的发生。 理想的降压药物 理想的降压药物，应能在 24 小时内平稳降压，降低整体血压水平；显著降低患者清晨血压，阻遏清晨觉醒后的血压骤升，使高血压患者安全度过心脑血管事件高发时段；同时能够维持夜间血压适度下降，恢复正常的血压模式，有效保护靶器官功能。 ARB 就具有这种降压长效、平稳及高效的特点，这一点可从三个方面证实。 1 、反映降压长效的指标谷 / 峰（T/P）比值从目前上市的 ARB 来看 ，反映降压长效指标的谷 / 峰（T/P）比值均 50% 。替米沙坦的 T/P 值可达 95% 以上。 如替米沙坦在国外进行的两项分别与氨氯地平和氯沙坦的随机双盲安慰剂对照临床试验证实，替米沙坦早晨服用不仅能够恢复高血压患者的“正常”血压模式，而且降压效果优于氨氯地平和氯沙坦，特别是在给药间隔的最后小时，即高血压患者的清晨危险时刻，有更强的保护作用，ARB 类药物均有较好的 T/P 值 ，因此，临床用于高血压治疗具有血压达标率高的特点。 2 、反映降压平稳的指标平滑指数（SI）ARB 中替米沙坦、厄贝沙坦、及缬沙坦及坎地沙坦有较高的平滑指数，说明降压平稳，长期应用避免了血压的过渡波动及过度变异造成的器官损害。 3 、反映降压强效的指标血压降低幅度 ARB 在不同的高血压患者中其降压幅度有所不同，有研究发现 ARB 缬沙坦 80mg 的降压幅度在治疗 8 周时相当于依那普利 4 倍剂量（20mg）的降压幅度，替米沙坦 80mg 和缬沙坦 80mg 不论是收缩压还是舒张压 24 小时平均的血压下降幅度均优于氨氯地平 5mg-10mg 。 降压达标是减少心脑血管病发生及死亡的关键。ARB 与氢氯噻嗪的固定复方制剂在降压达标起着重要的作用 由于高血压是多重机制产生的疾病，而降压药物往往是单机制发挥降压效果，因此在降压过程中许多患者使用单药物不足以将血压完全控制到理想水平，由此提出联合用药的治疗原则。美国 JNC7 指出： 1 级高血压水平单药治疗，2 级高血压水平联合用药； 2004 年高血压指南也提出，在高危的高血压患者和 2 级血压水平的高血压患者可以考虑联合用药治疗。血压水平越高联合用药的比例越大。 ARB/氢氯噻嗪组合符合美国FDA的要求，是美国、中国及欧洲指南中推荐的组合。联合用药有 2 种方式，一种为处方的临时联合，另一种为固定复方制剂，是小剂量的固定组合。合理的药物结合具有协同降压、副作用小的特点而且达标率高。氯沙坦 50mg/氢氯噻嗪 12.5mg 降压的起效时间从原氯沙坦（单药）的 3 周提前到 1 周 T/P 比值从原来单药的 67%, 增加到 85% ，降压幅度也明显增加。厄贝沙坦 150mg/氢氯噻嗪 12.5mg ( 安博诺 ) 从原来单药（依贝沙坦）的起效 2 周提前到 1 周。 T/P 比值 80% ，血压降到 90mmHg 的反应率由单药的 71% 上升到 86% ，明显提高了达标率。因此，这类药由于降压机制的上的互补，而明显提高了降压疗效。目前已经在中国用于了高血压患者降压治疗。 综上所述，ARB 是一种新型的降压药物，由于其特有的降压机制而具有降压有效、平稳、高效的特点。在血压不能完全达标的情况下使用 ARB/ 氢氯噻嗪的复方固定制剂能进一步提高达标率。因此，ARB 在高血压的治疗中具有一定作用和地位。ARB类药物降压的三个特点长效平稳高效 收缩期高血压的治疗北京协和医院 朱文玲 在 1993 年前，美国 JNC 指南强调舒张压比收缩压重要，93 年 JNC5 指南认为收缩压与舒张压同样重要，而到了 2003 年 JNC7 指南指出，收缩压是比舒张压更为重要的心血管危险因素，提出对 50 岁以上的人群，治疗重点应放在收缩压达标上。 一、为何要重视收缩期高血压 什么是单纯收缩期高血压呢？ 收缩压 140mmH，而舒张压160mmHg，DBP95mmHg。入选人数 4695 例。治疗组口服尼群地平，必要时加用依那普利和双氢克尿塞，平均治疗 2 年。与安慰剂比较，治疗组 SBP 显著下降。卒中发生率下降 42%（P=0.003），非致死性卒中的危险下降 44%（P=0.007）。所有心血管病的危险下降 31%（P0.001）。 Syst-China 为中国收缩期高血压的临床试验。 2394 例 SBP160mmHg，P95mmHg 的单纯性收缩期高血压患者入选。治疗组服用尼群地平，必要时加服卡托普利和双氢克尿塞。平均治疗 4.5 年。随 SBP 下降，卒中的发生率下降 38 %（P=0.01），致命性卒中下降 58 %（P=0.02），各种原因死亡下降 39 %（P0.03），心血管死亡下降 39 %（P=0.03）。 二、选择有效的降压药是收缩压达标的关键 钙拮抗剂（CCB）中的长效二氢吡啶类 CCB 和噻嗪类利尿剂是治疗单纯收缩期高血压的首选降压药。 在降低 SBP 方面，与 受体阻滞剂和血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂比较，CCB 的降压效果最好，降压幅度有显著性差异。而 CCB 与噻嗪类利尿剂相比较，二者的降压效果相似。在 INSIGHT 试验中，证明硝苯地平控释片降低 SBP 最明显，从治疗前的 173mmHg 降至 138mmHg 。 老年人收缩压的治疗目标为 20/10mmHg 以上，初始治疗即应两种药物联用。 WHO/ISH 强调 30% 病人需要三种或更多的降压药治疗。联合用药可使有效率增至 75-90%，并增加患者的依从性。 研究表明当两药联用时，其降压幅度基本是两种单药降压幅度之和，此时联合用药具“相加效应”，而不良反应较两种单药之和小，即相互抑制另一药物引起的不良反应。 此外联合用药有利于多种危险因素和并存疾病得到控制，保护靶器官，减少心血管事件。 二、联合用药的原则联合用药时药物搭配应具有协同作用，应为两种不同降压机制药物联用，常为小剂量联合，以降低单药高剂量所致剂量相关性不良反应，副作用最好相互抵消或少于两药单用。为简化治疗，提高患者依从性，联用药物需服用方便，每日一次，疗效持续 24 小时以上。选择药物时还应注意是否有利于改善靶器官损害、心血管病、肾脏病或糖尿病，有无对某种疾病的禁忌。 联合用药有各药按需剂量配比处方和固定配比复方两种方式。较好固定复方剂如代文（缬沙坦 + 氢氯噻嗪），海捷亚（氯沙坦 + 氢氯噻嗪）、安博诺（厄贝沙坦 + 氢氯噻嗪）。 2003 年欧洲高血压协会 - 欧洲心脏协会高血压治疗指南提供了一个联合治疗的药物搭配图， 即常见的六种抗高血压药的配合。常见的六种药物为受体阻滞剂、受体阻滞剂、利尿剂、ACEI、ARB、CCB 。粗线条表示最合理的联合方式，方框内为对照干预研究中证实有益的降压药种类。治疗开始采用小剂量单一用药的优点在于能够发现病人对哪种药物反应最佳，但降低了治疗的依从性。 Progress 试验表明起始治疗采用联合用药是有效的。如血压控制不满意，可加大剂量或小剂量联合应用第三种药物。 ACEI 或 ARB 可预防肾脏疾病的进展，是合适的初始用药。常规推荐利尿剂或其它降压药与一种 ACEI 或 ARB 联合应用 。 有很多临床试验支持以下药物组合的有效和很好的耐受性：利尿剂和受体阻滞剂；利尿剂和 ACEI；利尿剂和 ARB；二氢吡啶类钙拮抗剂和 受体阻滞剂；钙拮抗剂和 ACEI；钙拮抗剂和 ARB；钙拮抗剂和利尿剂；受体阻滞剂和受体阻滞剂。必要时亦可联合中枢性降压药。绝大多数糖尿病病人至少应用两种药物。在很多 高血压合并肾脏疾病患者， 90% 以上需 3 种或更多不同药物最小剂量的联合治疗，以达到血压目标值。 两类或更多降压药联合用药示例： (1) 噻嗪类利尿剂和 受体阻滞剂：用于无并发症、无靶器官损害的高血压患者。小剂量合用对血糖、血脂和尿酸影响不大。(2) 噻嗪类利尿剂和 ARB：用于高血压合并心力衰竭、高血压合并左室肥厚、单纯收缩期高血压。(3) 噻嗪类利尿剂和ACEI：用于高血压合并心力衰竭、单纯收缩期高血压和老年人高血压。 ACEI 抑制 RAAS，使 AngII 减少，继发性醛固酮减少，尚减少利尿剂产生的副作用。(4) CCB( 二氢吡啶类 ) 和利尿剂：用于单纯收缩期高血压和老年人高血压。两者均可兴奋交感神经系统。理论上无相加降压作用，临床试验联合应用较单药疗效增加。(5) CCB（二氢吡啶类）和 阻滞剂：用于高血压并冠心病。降压有叠加作用，并中和彼此触发的反馈调节。(6) CCB（二氢吡啶类）和 ACEI： 适用于高血压肾病，高血压合并冠心病，高血压伴动脉粥样硬化。两药联用有效控制率可达 80% 以上， ACEI 抑制 CCB 心动过速和踝部水肿的副作用。(7) CCB( 二氢吡啶类 ) 和 ARB：适用于高血压肾病，高血压合并冠心病，高血压伴动脉粥样硬化。(8) 阻滞剂和ACEI：适用于高血压并心肌梗死，高血压并心力衰竭，高肾素型高血压。二者均作用于肾素、血管紧张素系统，理论上合用无明显协同作用。(9) ACEI和ARB：适用于高血压伴糖尿病肾病，减少蛋白尿优于单药治疗。(10)受体阻滞剂和 受体阻滞剂：用于急进性高血压。 受体阻滞剂抵消受体阻滞剂的反射性心动过速，而后者抵消前者所致的代谢异常。合用降压作用协同放大。(11) 噻嗪类利尿剂 + 保钾利尿剂：保持钾的平衡。(12) 其他： ACEI+CCB+ 利尿剂； ARB+CCB+ 利尿剂； ACEI+ 受体阻滞剂 + 利尿剂； ARB+ 受体阻滞剂 + 利尿剂； ACEI+ 受体阻滞剂 +CCB； 受体阻滞剂 + 钙拮抗剂 + 利尿剂 高血压联合用药搭配有多种组合，应根据患者的不同的临床情况而制定方案 联合用药时应个体化，应考虑每个患者的用药史、合并的其它疾病、基线血压水平、有无靶器官损害和危险因素。在低剂量两药联用后，如血压未达标，可有两种方案，一为加用小剂量第三种药物，另一种方法为继续用原两种药，并加至最大量。如血压仍未达标，三种药物加至有效剂量。 三、ARB和噻嗪类利尿剂合用ARB 和噻嗪类利尿剂两者合用具有明显的优势。 优势一：噻嗪类与