非小细胞肺癌的内科治疗进展.ppt

非小细胞肺癌的内科治疗进展 安徽医科大学第一附属医院潘跃银 NSCLC流行病学与病理 alllungcancers B adenocarcinoma C squamouscellcarcinoma D smallcellcarcinoma Conclusion allhistologicaltypesoflungcancerwerestronglyassociatedwithcurrentcigarettesmoking theORdecreasedsubstantiallywithincreasingyearsofabstinencefromsmoking withthegreatestdeclineforSCC WefoundasharpdecreaseinORofmorethan50 inthe rst5yearsofquittingforallmajorhistologicaltypesoflungcancer exceptforLCC 肺癌的病理类型的比例 SQUAMOUSCELL鳞癌ADENOCARCINOMA腺癌LARGECELLSMALLCELLBRONCHOALVEOLAR SMOKER NONSMOKER SMOKER NONSMOKER 男性女性 38 21 17 23 1 10 56 23 6 5 22 35 13 27 3 9 68 10 2 11 吸烟对病理类型的影响 SandlerAB Oncology Huntingt 14 suppl5 15 27 2000 BoyleP FerlayJ AnnOncol16 481 8 2005 AmericanCancerSociety CancerFactsSEERCancerStatistics 1998 2002 http seer cancer gov PrognosticandPredictiveBiomarkers 预后及预测生物标志 PrognosticandPredictiveBiomarkers Aprognosticbiomarkerisabiomoleculethatisindicativeofpatientsurvivalindependentofthetreatmentreceived thatis thebiomoleculeisanindicatoroftheinnatetumoraggressiveness Apredictivebiomarkerisabiomoleculethatisindicativeoftherapeuticefficacy thatis thereisaninteractionbetweenthebiomoleculeandtherapyonpatients outcome PrognosticandPredictiveBiomarkers EGFRK rasEML 4 ALKERCC1RRM1BRCA1 病理评估原则 NSCLC的治疗方法 肺癌的内科治疗 辅助化疗晚期一线治疗晚期二线治疗 辅助化疗 辅助化疗 非小细胞肺癌术后辅助化疗 1 1 0争议 随诊观察也是选择2 T2a 0 肿瘤最大径 3cm但 5cm 争议 随诊观察或辅助化疗 高危患者包括 低分化癌 侵犯脉管 楔形切除术 肿瘤 4cm 脏层胸膜受累 NX 3 1 2 1辅助化疗4 含铂两药方案化疗 化疗不超过 周期 含铂两药方案 ChemoradiationThemajorcontroversieswithstageIIIAdisease All3treatmentmodalities surgicalresection chemotherapy radiation maybeusedwhichmodalitiestouseandinwhatsequence ChemoradiationThemajorcontroversieswithstageIIIAdisease Forpatientswithnegativemargins mostinstitutionsgivesequentialchemotherapyfollowedbyRT forpatientswithpositivemargins mostinstitutionsgiveconcurrentchemo RTwith orwithout chemotherapy Adjuvantchemotherapy AdjuvantchemotherapyaftercompletetumorresectionshouldbeofferedtopatientswithstageIIandIIIdiseaseandmaybeconsideredforselectedpatientsbasedontumorsizewithstageIBdisease within2monthsaftersurgery Chemotherapyshouldconsistofcisplatinplusathird generationcytotoxicdrug preferentiallyvinorelbine 晚期NSCLC的化疗 晚期NSCLC一线治疗 晚期非小细胞肺癌化疗的共识 1 NSCLC的化疗目前仍是以铂类为基础的两药联合第三代方案为主 长春瑞滨 紫杉醇 多西紫杉醇 吉西他滨 培美曲塞2 适合于行为状态 PS 0 1分的病人 PS2分 老年人单药或两药联合可以选择3 第三代方案与最佳支持治疗相比 可提高中位生存期6 12周和1年生存率10 15 60 至70 的病人症状可以得到改善 晚期非小细胞肺癌化疗的共识 4 第三代化疗方案之间在疗效 毒副反应上没有太大的差别 5 化疗周期 4 6周期 分层 病程PS评分体重下降脑转移 紫杉醇135mg m2d1顺铂75mg m2d2 紫杉醇225mg m2d1卡铂AUC 6d1 泰索帝75mg m2d1顺铂75mg m2d1 顺铂100mg m2d1吉西他滨1 000mg m2d1 8 15 ArmA q3wk ArmDq3wk ArmCq3wk ArmBq4wk ControlArm ECOG1594 治疗IIIB期orIV期NSCLC病人 Schilleretal ProcAmSocClinOncol2000 19 1a Abstract2 随机 ECOG1594 疗效 顺铂顺铂顺铂卡铂紫杉醇吉西他滨泰索帝紫杉醇 n 278 n 273 n 272 n 282 缓解率 21 32117 315 3疾病进展 月 3 54 5 3 63 3中位生存 月 7 88 17 48 21年生存 313631352年生存 10131111 培美曲塞 受试者254例 随机分组 试验组128例 培美曲塞500mg m2 d1 顺铂75mg m2 培美曲塞给药后当天给药 每3周1次 对照组126例 吉西他滨1000mg m2 d1 8 顺铂75mg m2 吉西他滨给药后d1天给药 每3周1次 病例入组及给药方法 注 两组均合并给药叶酸 VitB12 和地塞米松 图1两组病情进展时间情况 FAS 结果1 TTP比较 试验组 试验组删失数据 对照组 对照组删失数据 结果2 非鳞癌的患者总缓解率比较 PR例数 有效率 PR例数 有效率 所有患者生存曲线比较 非鳞癌患者生存曲线比较 结论 与吉西他滨 顺铂相比 赛珍 顺铂具有相似的疗效 更好的耐受性 腺癌与大细胞癌组中 接受顺铂 赛珍治疗的患者有效率较好 除了恶心 顺铂 赛珍组在血液学毒性与非血液学毒性方面均优于吉西他滨 顺铂组 齐鲁制药生产的培美曲塞 商品名 赛珍 目前已经取得非鳞状NSCLC适应症 是目前国内唯一取得一线治疗适应症的产品 晚期NSCLC ESMO NCCN2012 PR或SD患者的治疗 NCCN2012 AVAPERL 研究设计 a随机 开放 III期研究 b安维汀剂量 7 5mg kg 培美曲塞剂量 500mg m2 顺铂剂量 75mg m2 主要终点 PFS次要终点 OS ORR等 F Barlesietal 2011EMCC 血管靶向治疗 AVAPERL 患者分布 aRECIST 相关终点的评价自诱导前阶段起 b意向治疗人群 F Barlesietal 2011EMCC 血管靶向治疗 AVAPERL 自诱导阶段的PFS F Barlesietal 2011EMCC 血管靶向治疗 AVAPERL 自随机时的PFS F Barlesietal 2011EMCC 血管靶向治疗 AVAPERL 自诱导阶段的OS F Barlesietal 2011EMCC 血管靶向治疗 AVAPERL 维持阶段不良事件汇总 F Barlesietal 2011EMCC 血管靶向治疗 AVAPERL 分析与解读 两药维持相比单药维持获益更多 PFS10 2月vs6 6月 HR 0 50 P 0 001 如果比较AVAPERL和PARAMOUNT 单用安维汀或培美曲塞维持PFS获益近似 6 6月和6 9月 安维汀7 5mg kg治疗似乎不会影响疗效两种方案均耐受良好 但安维汀 培美曲塞组不良事件发生率更高 毒性反应的部分差异常常是由化疗引起的总体上 AVAPERL的结果强烈地支持了安维汀 培美曲塞持续维持治疗非鳞癌NSCLC患者 F Barlesietal 2011EMCC 血管靶向治疗 晚期NSCLC二线治疗 EGFR TKI耐药后的处理 易瑞沙有效者PD后的治疗策略 2002年8月 2004年3月122例接受易瑞沙250mg d直至PD不能耐受毒性死亡知情同意下的退出总体客观有效率 22 1 n 27 对该27例进行跟踪分析 YokouchiHetal BMCCancer2007 7 51 Resumption 重新开始组 指停止易瑞沙治疗和开始其他治疗方案 包括放疗等但不包括化疗 四周内重新开始易瑞沙治疗Rechallenge 重新挑战组 指停止易瑞沙和其他化疗几个周期后重新开始易瑞沙治疗 换其他方案是否有效 其他方案失败后再次使用易瑞沙是否有效 易瑞沙有效者进展后换成其他治疗方案失败后再次使用易瑞沙的总结 对于最初接受易瑞沙治疗有效的患者 在PD后不论接受什么样的后续治疗之后再次使用易瑞沙仍然可能使部分病例临床获益此发现对易瑞沙有效者管理提供了有价值的信息 YokouchiHetal BMCCancer2007 7 51 T790M 5 42 showedT790M Interestingly threeofthemneverthelesshadaretreatmentresponse conclusion retreatmentwitherlotinibisanoptionforpatientswithNSCLCwhoinitiallybene ttedfrompreviousEGFR TKItreatmentandrecurredafterstandardCT Inaddition T790MmutationinEGFRexon20doesnotexcluderesponsetoTKIretreatment MetMAb联合厄洛替尼或厄洛替尼单药治疗晚期NSCLC的随机II期临床试验的疗效结果OAM4558g Metsignalling 研究背景 Met在多种肿瘤中扩增 突变和过表达 Met的过表达与预后较差相关 包括非小细胞肺癌 Met的表达与EGFR突变患者的EGFRTKI耐药相关 DavidRSpigel et al 2011 ASCO OralAbstract 7505 MetMAb是用于阻断Met受体的独特单臂抗体 抑制肝细胞生长因子 HGF 与Met受体的结合 Met与EGFR联合抑制比单独抑制有效 H596 Met Exon14D EGFRWTcellline 体外 HGF激活的Met会降低其对厄洛替尼的敏感性MetMAb可以恢复其对厄洛替尼的敏感性Met与EGFR联合抑制比单独抑制有效 体内 Day 0 14 21 28 35 42 56 63 Meantumorvol mm3 0 600 900 1200 1500 1800 PlaceboErlotinibMetMAbMetMAb erlotinib 300 7 HGF Tg C3H SCIDH596 150mg kg30mg kg 49 研究设计 MetMAb 15mg kg每三周一次 厄洛替尼 每天150mg PD 主要入排标准 IIIB IV期NSCLC二 三线NSCLC标本由组织获得PS评分0 2 安慰剂 每三周一次 厄洛替尼 每天150mg MetMAb治疗 R 1 1随机分组 N 137 分层因素 吸烟史PS评分组织病理学 N 69 N 68 N 27 必须适合用于MetMAb治疗 128NSCLC患者入组时间2009年3月 2010年3月和9SCC患者入组时间2010年8月 主要研究终点 Met阳性患者的PFSITT总人群的PFS 次要研究终点 Met阳性患者的OSITT总人群的OSORR安全性 耐受性 MetMAb联合厄洛替尼在Met阳性患者中的疗效 DavidRSpigel et al 2011 ASCO OralAbstract 7505 PFS 月 安慰剂 厄洛替尼3 826 MetMAb 厄洛替尼12 616 中位 月 HR 95 CI P值病人数 OS 月 安慰剂 厄洛替尼1 527 MetMAb 厄洛替尼2 920 中位 月 HR 95 CI P值病人数 PFS HR 0 53 OS HR 0 37 0 53 0 28 0 99 0 04 0 37 0 19 0 72 0 002 无进展比率 生存比率 DavidRSpigel et al 2011 ASCO OralAbstract 7505 MetMAb联合厄洛替尼在重要亚组人群中的疗效 METFISH 5copies OS HR 0 60 p 0 35 生存比率 安慰剂 厄洛替尼 MetMAb 厄洛替尼 生存比率 MetMAb获益不取决于EGFR的突变或FISH的状态 PFS 月 疾病进展比例 MetDx阴性2 7 MetDx阳性1 5 MetDx阴性MetDx阳性 中位 月 HR 95 CI P值 Met过表达与较差的治疗效果相关 厄洛替尼单药治疗的结果分析 PFS HR 1 71 MetDx阴性15 3 MetDx阳性3 8 中位 mo HR 95 CI P值 生存比例 OS HR 2 61 MetDx阴性MetDx阳性 2 61 1 34 5 09 0 004 OS 月 1 71 0 96 3 02 0 06 DavidRSpigel et al 2011 ASCO OralAbstract 7505 研究结论 DavidRSpigel et al 2011 ASCO OralAbstract 7505 MetMAb是选择性抑制Met通路的一种有效抗体通过IHC显示的Me