钙拮抗药医学课件.ppt

钙拮抗药 CalciumantagonistsCalciumchannelblockers Ca2 是体内重要的阳离子 具有多种生理功能细胞整合 血液凝固 心脏起搏 兴奋 收缩耦联 递质释放 腺体分泌 基因表达 钙拮抗药作用广泛的基础 钙离子 钙超载 calciumoverload 在细胞损伤和细胞病理生理发生过程中具有重要意义如 心肌肥大 心肌顿抑 缺血再灌注损伤 受体调控性钙通道 Receptoroperatedcalciumchannel ROC 电压依赖性钙通道 Voltagedependentcalciumchannel VDC 根据电导值及动力学特性的不同又分为 L T N P Q R 等心脏主要为L 及T 型 钙通道的分类 L 型钙通道 Long lasting 特点 广泛存在于心肌 血管平滑肌等组织细胞兴奋时外钙内流的主要途径开放时间较久 T 型钙通道 Transient 特点 主要分布在动脉血管壁 心脏传导系统 尤其是窦房结 等部位开放时间较短 选择性地阻滞Ca2 经细胞膜上的Ca2 通道进入细胞内 减少细胞内Ca2 浓度 从而影响细胞功能的药物 钙拮抗药 钙通道阻滞药分类WHO分类 1987年 1 选择性钙通道阻滞药I类苯烷胺类 phenylalkylamines PAAs 如 维拉帕米 verapamil 加洛帕米 gallopamil 噻帕米 tiapamil II类二氢吡啶类 dihydropyridines DHPs 如 硝苯地平 nifedipine 尼卡地平 nicardipine 尼群地平 nitrendipine 氨氯地平 amlodipine 尼莫地平 nimodipine III类地尔硫卓类 benzothiazepines BTZs 如 地尔硫卓 diltiazem 克仑硫卓 clentiazem 二氯夫利 diclofurine 2 非选择性钙拮抗药IV类氟桂利嗪类如 氟桂利嗪 flunarizine 桂利嗪 cinnarizine 利多氟嗪 lidoflazine V类普尼拉明类如 普尼拉明 prenylamine VI类其他类如 哌克昔林 perhexiline 电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统 钙通道阻滞药与开放态 失活态的亲和力高 可降低通道开放的频率 延长通道处于失活态的时间 L型钙通道 1亚单位上至少有三种不同种类钙通道阻滞药的结合位点 钙通道阻滞药作用特点 1 电压依赖性膜极化程度愈高 药物的阻滞作用愈强 2 频率依赖性苯烷胺类和地尔硫卓类药物作用于开放态的钙通道 钙通道单位时间内开放的次数越多 药物进入细胞越多 对通道的阻滞作用就越强 呈频率依赖性 一 对心脏的作用 1 负性肌力作用 Ca2 内流 兴奋 收缩脱偶联 心肌收缩力 血管扩张 耗氧量 维拉帕米 4 地尔硫卓 2 硝苯地平 1 2 负性频率和负性传导作用 Ca2 内流 4相自发除极速率 窦房结自律性 0相除极 房室结传导速度 心率 维拉帕米 地尔硫卓 5 硝苯地平 0 1 药理作用 3 保护缺血时的心肌 心肌缺血再灌注损伤 缺血 缺氧 心肌细胞能量代谢障碍 线粒体氧化磷酸化 耗能的Na 泵 Ca2 泵抑制Ca2 被动转运 细胞内Ca2 积储 Ca2 超载 激活磷脂酶A2 脂质分解 游离脂肪酸 花生四烯酸生成 PG TXA2 白三烯 自由基生成 局部缺血 脂膜溶解 损伤细胞DNA及膜结构蛋白 细胞坏死 心肌缺血后钝抑 postschemicstunning 4 抗心肌肥厚作用抑制内源性物质的促生长作用 防止或逆转左心室肥厚 其负性肌力作用可改善心室充盈 增加冠状动脉储备 减少室性心律失常的发生率 维持左室泵功能 二 对平滑肌的作用 1 松弛血管平滑肌 作用特点 扩张小动脉 静脉 外周阻力 降低后负荷 对痉挛性收缩的血管扩张作用更强 亦可舒张外周血管 脑血管亦敏感 硝苯地平 5 维拉帕米 4 地尔硫卓 3 2 松弛其他平滑肌 呼吸道 消化道 泌尿道 子宫平滑肌 药理作用 三种钙拮抗药心血管效应比较表 效应硝苯地平维拉帕米地尔硫卓负性肌力作用142负性频率作用155负性传导作用054舒张血管作用543 0 5指作用强度由弱到强的程度 三 对动脉粥样硬化的作用减轻Ca2 超载引起的动脉壁损害 抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成 增加血管顺应性 抑制脂质过氧化 保护内皮细胞 药理作用 四 对红细胞和血小板的作用1 对红细胞膜的稳定作用抑制Ca2 经电压依赖性钙通道内流 降低细胞内Ca2 浓度 增强红细胞的变形能力 降低血液黏滞度 2 对血小板活化的抑制作用抑制Ca2 内流 阻止血小板聚集与活性产物合成 释放 还能促进膜磷脂的合成 稳定血小板膜 药理作用 五 对内分泌系统的作用通过阻滞Ca2 内流而减少胞内Ca2 含量 抑制腺细胞的兴奋 分泌耦联过程 减少多种内分泌激素的分泌 六 对肾脏的作用扩张肾入球 出球小动脉 有效降低肾血管阻力 增加肾血流量及肾小球滤过率 抑制水和电解质的重吸收 因而有不同程度的排钠利尿作用 抑制肾脏肥厚特别是肾小球系膜增生 改善肾微循环 药理作用 一 心绞痛 1 变异性心绞痛 冠状动脉痉挛所致 硝苯地平效佳 2 稳定性 劳累型 心绞痛 维拉帕米 地尔硫卓 负性频率 负性肌力 心率 心收缩力 心耗氧量 舒张血管 冠脉流量 与硝酸酯类合用 效佳 硝苯地平 慎用 与 阻断剂合用3 不稳定性心绞痛 维拉帕米 地尔硫卓 疗效较好 负性频率 硝苯地平 慎用 与 阻断剂合用 临床应用 二 心律失常 维拉帕米 阵发性室上性心动过速 首选药物地尔硫卓 亦有效 弱于维拉帕米 硝苯地平 反射性心率 不宜应用 三 高血压 适用于轻中度高血压 二氢吡啶类 扩张血管作用强 效佳 兼有冠心病者 硝苯地平为宜 伴有脑血管病者 尼莫地平 伴有快速性心律失常者 维拉帕米 临床应用 四 脑血管疾病 氟桂利嗪类 尼莫地平 对脑血管有选择性扩张作用 改善脑循环 五 外周血管痉挛性疾病 血栓闭塞性脉管炎 间歇性跛行 局部缺血期 休息痛 营养障碍期 干性坏疽 坏死期 末梢动脉痉挛病 雷诺氏病 二氢吡啶类 氟桂利嗪 扩张外周阻力血管 解除痉挛 六 其他 支气管哮喘 偏头痛 肺动脉高压 急性胃肠痉挛等 临床应用 钙拮抗药的治疗应用比较表 疾病维拉帕米硝苯地平地尔硫卓心绞痛稳定型 变异型 不稳定型 心律失常阵发性室上性心动过速 心房颤动 扑动 高血压 肥厚性心肌病 外周血管病 雷诺病 脑血管痉挛 出血后 很常用 常用 可用 不用 本类药物均为脂溶性药物 口服给药易被胃肠道吸收 但因首关消除明显 其生物利用度不高 血浆蛋白结合率较高 血浆游离药