贝诺酯片剂制备方案.doc

贝诺酯片剂制备方案（供参考）一、阿司匹林的制备1、制备原理阿司匹林为解热镇痛药，用于治疗伤风、感冒、头痛、发烧、神经痛、关节痛及风湿病等。近年来，又证明它具有抑制血小板凝聚的作用，其治疗范围又进一步扩大到预防血栓形成，治疗心血管疾患。阿司匹林化学名为2-乙酰氧基苯甲酸，化学结构式为：阿司匹林为白色针状或板状结晶，mp.135140，易溶乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。利用醋酐在硫酸催化下形成乙酰正离子，进攻水杨酸中的酚羟基氧，从而完成乙酰化反应。合成路线如下：2、试药及器材1）试药 水杨酸（CP）、醋酐（CP）、98%浓硫酸（CP）、无水乙醇（CP）2）仪器 （50ml、100ml、150ml）锥形瓶、（50ml、100ml）量筒、40ml布氏漏斗、250ml抽滤瓶、恒温水浴锅3、制备步骤1）酰化在250ml的锥形瓶中，依次加入水杨酸30.0g、醋酐45 ml后，滴加浓硫酸5滴，轻轻地振摇，使水杨酸溶解加塞。再将锥形瓶放在已预热的水浴锅上加热至6580，振摇，并保持温度20分钟。冷却至室温，待结晶析出后，加纯化水250ml，用玻棒轻轻搅拌，继续冷却直至大量的结晶完全析出。2）抽滤将布氏漏斗安装在吸滤瓶上，选择适宜的滤纸于布氏漏斗中，先湿润滤纸，再开减压泵，滤纸抽紧后，将上述待滤结晶溶液慢慢地倾入漏斗中，抽滤，得到的固体用约30ml纯化水分三次快速洗涤，并尽量压紧抽干，即得粗品。反应终点控制：取一滴反应液于滤纸上，滴加三氯化铁试液一滴，不应呈现深紫色而显轻微的淡紫色3）精制将上步所得粗品置于250ml锥形瓶中，加入无水乙醇30ml，于水浴上微热溶解；另在100ml锥形瓶中加入纯化水80ml，加热至60；将粗品乙醇液倒入热水中，（如有颜色，加少量的活性碳脱色，如有固体析出，则加热至溶解。）;趁热过滤。滤液自然冷却至室温，即慢慢析出白色针状结晶，过滤，滤渣用50%乙醇36ml洗涤二次，抽干，热风干燥（干燥时温度不超过60为宜），即得精品。4、质量检验1）性状 本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭，味微酸；遇湿气即缓缓水解。本品在乙醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中溶解，在水或无水乙醚中微溶；在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。2）鉴别取阿司匹林的细粉适量，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即得紫堇色。取本品约0.5g，加碳酸钠试液10ml，煮沸2分钟后，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。3）检查 溶液澄清度 取本品0.50g，加温热至约45的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应澄清。游离水杨酸 取本品0.10g，加乙醇1ml溶解后，加冷水适量使成50ml，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液（取盐酸溶液（9100）1ml，摇匀；30秒钟内如显色，与对照液（精密量取水杨酸0.1g，加水溶解后，加冰醋酸1ml，摇匀，再加水使成1000ml，摇匀，精密量取1ml，加乙醇1mL，水48ml与上述新制的稀硫酸铁铵溶液1ml,摇匀）比较，不得更深（0.1%）。易炭化物 取本品0.5g，依法检查（附录），与对照液（取比色用氯化钴液0.25ml、比色用重铬酸钾液0.25ml、比色用硫酸铜液0.40ml，加水使成5ml）比较，不得更深。炽灼残渣 不得过0.1%（附录N）。重金属 取本品1.0g，加乙醇23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，依法检查（附录H第一法），含重金属不得过百万分之十。4）含量测定 取本品约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20mL溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1mL氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于18.02mg 阿司匹林。5、注意事项1）酰化时所用仪器必须干燥无水。2）刚开始加入原料和反应物时，勿将固体沾附至瓶颈壁上。3）水浴加热时应避免水蒸气进入锥形瓶中，以防醋酐和生成的阿司匹林水解。同时反应温度不宜过高，否则会增加副产物（乙酰水杨酰水杨酸酯、水杨酰水杨酸酯等）的生成。4）水浴加热反应时若有结晶析出仍继续在5060反应，一定保持10分钟。5）抽滤后得到的固体，在洗涤时，应先停止减压，用刮刀轻轻将固体拨松，用约5ml水浸湿结晶，再打开减压阀抽滤。6）阿司匹林熔点为135138，测定时先将传温液加热至130后，立即放入精品，快速测定。防止阿司匹林受热易分解，可产生多种物质使熔点下降。二、贝诺酯的制备1、制备路线2、原料规格及配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比阿司匹林药用10g0.051氯化亚砜5ml0.051吡啶CP1滴扑热息痛药用8.6g0.571.13氢氧化钠CP3.3g0.0781.55丙酮AR bp. 56.56ml3、制备步骤1）乙酰水杨酰氯的制备主要的原料规格及用量名 称 规 格 摩尔比 用量阿司匹林 CP 10g氯化亚砜 CP 5.5ml吡 啶 CP 2滴在干燥的100 mL圆底烧瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林30 g，氯化亚砜15 mL，迅速按上球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加热至70（约1015 min），维持油浴温度在702反应70 min，冷却搅拌至无气体逸出（约23h），加入无水丙酮10 mL，将反应液倾入干燥的100 mL滴液漏斗中，混匀，密闭备用。注：酰氯化反应，所用仪器必须干燥，反应温度不宜超过80。为便于搅拌、观察内温，可适度增加氯化亚矾量至6-7ml。丙酮必须无水，否则将分解酰氯。用前需用碳酸钾干燥。吡啶仅起催化作用、不得过多，否则影响产品质量和产量。(5)注意加料顺序！(6)因为反应生成大量易溶于水的气体，导气管不要插入水中，防止倒吸。2）贝诺酯的制备主要的原料规格及用量名 称 规 格 摩尔比 用量乙酰水杨酰氯 自制 扑热息痛 CP 10g 在装有搅拌棒及温度计的250 mL三颈瓶中，加入扑热息痛30 g，水150 mL。冰水浴冷至10左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠10 g加50 mL水配成，用滴管滴加）。滴加完毕，在812之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在20 min左右滴完）。滴加完毕，调至反应液pH10，控制温度在812之间，继续搅拌反应60 min，抽滤，水洗至中性，得粗品。注：反应温度宜控制在10度以下，尽量降低酰氯分解的速度。酰氯应缓慢滴加。3）精制将粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10倍量（w/v）95% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次，压干，干燥。（熔点175-176，收率44）即得精品。4、质量检验1）性状本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味。本品在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水中不溶。熔点 本品的熔点为177181。2）鉴别取本品约0.2g，加氢氧化钠试液5ml，煮沸，放冷，滤过，滤液加盐酸适量至显微酸性，加三氯化铁试液2滴，即显紫堇色。取含量测定项下的溶液，照紫外可见分光光度法，在240nm波长处有最大吸收；在240nm波长处测定吸光度，按干燥品计算，吸收系数（）为730760。取本品约0.1g，加稀盐酸5ml，煮沸，放冷，滤过，滤液显芳香第一胺类的鉴别反应。3）检查氯化物取本品2.0g，加水100ml，加热煮沸后，放冷，加水至100ml，摇匀，滤过，取滤液25ml，依法检查，与标准氯化钠溶液5ml制成的对照液比较，不得更浓。硫酸盐取氯化物项下剩余的滤液25ml，依法检查，与标准硫酸钾溶液1ml制成的对照液比较，不得更浓。对氨基酚取本品1.0g，加甲醇（12）20ml，搅匀，加碱性亚硝基铁氰化钠试液1ml，摇匀，放置30min，不得显蓝绿色。游离水杨酸取本品0.10g，加乙醇5ml，加热溶解后，加水适量，摇匀，放入50ml比色管中，加水使成50ml，立即加新制的稀硫酸铁铵溶液（取1mol/L盐酸溶液1ml，加硫酸铁铵指示液2ml，再加水适量使成100ml）1ml，摇匀；30秒钟内如显色，与对照液（精密称取水杨酸0.1g，置1000ml量瓶中，加水溶解后，加冰醋酸1ml，摇匀，再加水适量至刻度，摇匀，精密量取1ml，加乙醇5mL，水44ml与上述新制的稀硫酸铁铵溶液1ml,摇匀）比较，不得更深.有关物质取本品，加三氯甲烷-甲醇（9：1）制成每1ml中含40mg的溶液，作为供试品溶液；另精密称取本品与对乙酰氨基酚适量，各加三氯甲烷-甲醇（9：1）制成每1ml中含0.4mg、80ug的溶液，作为对照溶液（1）、（2）、（3）。照薄层色谱法试验，吸取上述四种溶液各10ul，点于同一硅胶GF254薄层板上，以二氯甲烷-乙醚-冰醋酸（80：15：4）为展开剂，展开，晾干，置紫外灯（254nm）下检视。供试品溶液如显杂质斑点不得多于4个，与对照液（3）相同位置上所显的斑点比较，不的更深；如显其他杂质斑点，高于主斑点的杂质斑点，与对照液（1）所显主斑点比较，其它杂质斑点与对照液（2）所显主斑点比较，均不得更深。干燥失重取本品，在105干燥至恒重，减失重量不得过0.5%。炽灼残渣取本品1.0g，依法检查，遗留残渣不得过0.1%。4）含量测定取本品适量，精密称定，加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含7.5ug的溶液，照紫外可见分光光度法在240nm处测定吸光度；另取贝诺酯对照品，精密称定，同法测定，计算，即得。本品按干燥品计算，含C17H15NO5不得少于98.5%。三、贝诺酯片剂的制备与质量评价1、制备材料（1）药品：贝诺酯（2）辅料：淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、滑石粉、蒸馏水（3）用具：研钵一套、80目筛和14目筛各一个、盘子一个、8开纸一张、50ml、100ml烧杯各一个、玻璃棒1支、电炉子1个、100ml量筒一个、称量纸、电子天平、托盘天平等。2、片剂制备的工艺流程和单元操作的方法1）处方2）工艺流程辅料3）制备工艺（1）粉碎：取适量贝诺酯于研钵中，不断研磨，过100目筛后，备用。取淀粉适量，过100目筛后，备用。（2）淀粉浆的制备（准备托盘天平1台，100ml烧杯1个，电炉1个，100ml或50ml量筒1个。玻璃棒1根，称量纸2张，药匙1个）操作：调节托盘天平与平衡状态，两边分别放称量纸，再调平衡；取淀粉，称量7.5g加入100ml的烧杯中，用量筒取蒸馏水50ml倒入烧杯中，用玻璃棒搅拌均匀，取电炉插上电源，将含淀粉的少被放到电炉上，边加热，边叫板，直至形成糊状，室温冷却后，备用。（3）混合：按处方量称取贝诺酯、淀粉、羧甲基淀粉钠，按等量递加法混合均匀。（4）制湿颗粒：将混合好的药粉放到盘子里，加适量淀粉浆制软材（握着成团，弹则散开），过16目筛制颗粒。（5）干燥：将湿颗粒放到干燥箱内，5060干燥2h。（6）颗粒含水量的测定：取干燥后的颗粒，1g，于水分测定仪测定其水分，含水量应在2%5%之间。（7）整粒：将干燥后的颗粒，再过16目筛，防止颗粒粘连。（8）再混合后确定片重：将整粒后的颗粒称重，加滑石粉，加崩解剂，混合均匀，根据投料量计算片重。（9）压片：调节压片机，用旋转压片机压片。4）贝诺酯片的质量检验1）性状本品为白色片2）鉴别取本品细粉适量，照贝诺酯项下的鉴别（1）、（4）项试验，应显相同的反应。3）检查溶出度 取本品，照溶出度测定法，以1%十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶出介质，转速为每分钟90转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液2ml，加水稀释至100ml，摇匀，作为供试品溶液；另取贝诺酯对照品20mg，精密称定，加无水乙醇溶解并稀释至100ml，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外可见分光光度法，在240nm波长处分别测