第二十四章 血脂异常和脂蛋白异常血症

作者 赵家军 单位 山东大学附属省立医院 第二十四章 血脂异常和脂蛋白异常血症 第一节概述 第二节病因和发病机制 第三节临床表现 第四节诊断和鉴别诊断 第五节治疗 重点难点 分型 临床表现 诊断标准和治疗原则 脂蛋白分类 筛查标准和常用药物 危险评估的方法 药物联用原则和特殊人群血脂管理 血脂异常概述 第一节 血脂异常 dyslipidemia 通常指血清中胆固醇 CH 甘油三酯 TG 低密度脂蛋白胆固醇 LDL C 水平升高 高密度脂蛋白胆固醇 HDL C 水平降低 由于在血浆中脂质以脂蛋白的形式存在 血脂异常表现为脂蛋白异常血症 dyslipoproteinemia 血脂异常概述 血脂和脂蛋白 内科学 第9版 血脂是血浆中的中性脂肪 CH和TG 和类脂 磷脂 糖脂 固醇 类固醇等 的总称载脂蛋白是脂质转运的载体 参与脂代谢相关酶活性的调节及细胞膜受体的识别和结合 已发现有20多种载脂蛋白 按组成分为ApoA ApoB ApoC ApoD ApoE血浆脂蛋白是由载脂蛋白和CH TG 磷脂 PL 等组成的球形大分子复合物 血浆脂蛋白分为6类 乳糜微粒 CM 极低密度脂蛋白 VLDL 中间密度脂蛋白 IDL 低密度脂蛋白 LDL 高密度脂蛋白 HDL 及脂蛋白 a Lp a 内科学 第9版 血脂和脂蛋白 脂蛋白的主要特性和功能 内科学 第9版 血脂异常的分类 表型分类 脂蛋白异常血症表型分类 注 水平升高 水平正常 水平降低 内科学 第9版 病因分类原发性血脂异常原发性血脂异常占血脂异常的绝大多数 由遗传基因缺陷与环境因素相互作用引起 由基因缺陷所致的血脂异常多具有家族聚集性 通常称为家族性高脂血症 原因不明的称为散发性或多基因性脂蛋白异常血症继发性血脂异常由其它疾病如甲状腺功能减退症 库欣综合征 肾病综合征等 或某些药物如利尿剂 糖皮质激素等所引起的继发性血脂异常 内科学 第9版 血脂异常的分类 内科学 第9版 临床分类 注 水平升高 水平正常 水平降低 病因与发病机制 第二节 原发性血脂异常原因不明 是遗传与环境因素相互作用的结果 大部分原发性血脂异常存在单一或多个基因突变 环境因素包括不良饮食习惯 运动不足 肥胖 年龄 吸烟及酗酒等 内科学 第9版 原发性血脂异常 甲状腺功能减退症 库欣综合征 肝肾疾病 系统性红斑狼疮 骨髓瘤 多囊卵巢综合症 过量饮酒等可引起继发性血脂异常 上述疾病通过不同机制影响脂质或脂蛋白的合成 转运或代谢等环节某些药物长期应用可引起继发性血脂异常 如噻嗪类利尿剂可引起血清总胆固醇 TC TG VLDL及LDL升高 HDL降低 非选择性 受体阻滞剂可引起血清TG LDL C升高 HDL C降低 长期大量使用糖皮质激素可促进脂肪分解 引起血浆TC和TG水平升高 内科学 第9版 继发性血脂异常 临床表现 第三节 黄色瘤是一种异常的局限性皮肤隆起 由脂质局部沉积引起 颜色可为黄色 橘黄色或棕红色 多呈结节 斑块或丘疹形状 质地柔软 最常见于眼睑周围 血脂异常病人可出现角膜环 位于角膜外缘呈灰白色或白色 由角膜脂质沉积所致 常发生于40岁以下 严重的高TG血症可出现脂血症眼底改变 内科学 第9版 黄色瘤 早发性角膜环和眼底改变 脂质在血管内皮下沉积引起动脉粥样硬化 导致心脑血管和周围血管病变 某些家族性血脂异常可于青春期前发生冠心病 甚至心肌梗死 严重的高CH血症可出现游走性多关节炎 严重的高TG血症 10mmol L 可引起急性胰腺炎 内科学 第9版 动脉粥样硬化 诊断与鉴别诊断 第四节 详细询问病史 包括饮食和生活习惯 引起继发性血脂异常的相关病史 引起血脂异常的用药史以及家族史 体格检查需注意有无黄色瘤 角膜环和脂血症眼底改变等 血脂异常的诊断采用 中国成人血脂异常防治指南 2016年修订版 关于我国血脂合适水平及异常分层标准 mmol L 诊断 内科学 第9版 血脂异常诊断及分层标准 诊断 内科学 第9版 鉴别诊断 甲状腺功能减退症 甲减 甲减病人常伴发血脂异常 多表现为IIa型 单纯高胆固醇血症 或IIb型 混合型高脂血症 甲减对TC及LDL C影响最大 对TG HDL C及VLDL影响较小 甲减引起血脂异常的主要机制是 甲状腺激素分泌减少导致LDL C摄取减少 CH合成增加和转化减少 TSH可以直接调控脂质代谢 促进CH和TG合成 抑制CH转化 甲减的诊断主要通过实验室检查 血清TSH水平升高 甲状腺激素 T3 T4 水平降低 内科学 第9版 鉴别诊断 库欣综合征 本病引起的血脂异常多表现为IIb型 混合型高脂血症 肾上腺糖皮质激素可以动员脂肪 促进TG分解 同时刺激胰岛 细胞分泌胰岛素 促进脂肪合成 库欣综合征脂肪动员和合成均增加 但促进合成作用更强 导致脂肪总量增加 本病诊断主要根据典型症状和体征 如向心性肥胖 紫纹 毛发增多 性功能障碍等 实验室诊断包括血皮质类固醇升高并失去昼夜变化节律 尿17 羟皮质类固醇排出量显著增高 小剂量地塞米松抑制试验不能被抑制 内科学 第9版 肾病综合征 高脂血症是肾病综合征临床特征之一 其特点是几乎所有血脂和脂蛋白成分均增加 TC LDL C sLDL ApoB ApoC2 ApoE Lp a 等均有不同程度升高 TG和VLDL可能升高 HDL正常或稍下降 肾病综合征引起血脂异常的主要机制是低白蛋白血症导致脂蛋白合成增加 分解减少 本病诊断主要根据大量蛋白尿 3 5g d 和低白蛋白血症 30g L 系统性红斑狼疮 SLE SLE引起的血脂异常与免疫炎症反应有关 自身抗体与肝素结合 抑制脂蛋白酶活性 减慢VLDL清除 SLE诊断主要根据 临床表现 如皮损 心肝肾等脏器损害 自身抗体检查 包括抗核抗体 ANA 抗双链脱氧核糖核酸 dsDNA 抗体 抗可溶性抗原 ENA 抗体等 皮肤和肾脏组织病理学检查 皮肤狼疮带试验阳性和 满堂亮 肾小球 鉴别诊断 内科学 第9版 治疗 第五节 治疗原则 根据ASCVD危险程度决定干预策略 进行危险评估时 已诊断ASCVD者为极高危人群 符合以下条件之一者为高危人群LDL C 4 9mmol L1 8mmol L LDL C 4 9mmol L且年龄 40岁的糖尿病病人 不具有上述情况的个体 在决定是否需要调脂治疗前 应根据LDL C或TC水平 有无高血压及其他ASCVD危险因素进行未来10年间ASCVD总体发病危险评估 并按照ASCVD10年发病平均危险进行危险分层 将 5 5 9 及 10 分别定义为低危 中危及高危 内科学 第9版 此外 对ASCVD10年发病危险为中危且年龄低于55岁的人群 建议进行ASCVD余生危险评估 以便对高危个体早期干预 上述人群中 如存在以下危险因素 2项 其ASCVD余生危险为高危收缩压 160mmHg或舒张压 100mmHg非 HDL C 5 2mmol LHDL C 1 0mmol L体重指数 BMI 28kg m2吸烟 内科学 第9版 治疗原则 将降低LDL C作为首要干预靶点 不同ASCVD危险人群降LDL C 非 HDL C治疗达标值 mmol L 内科学 第9版 治疗原则 调脂首选他汀类药物建议根据病人血脂基线水平使用中等强度他汀作为起始剂量 根据个体疗效和耐受情况调整剂量 若TC水平不能达标 考虑与其它药物 如依折麦布 联合使用 可获得安全有效的调脂效果经他汀治疗后 如非 HDL C仍不达标 可考虑与贝特类药物或高纯度鱼油制剂联合使用 当血清TG 1 7mmol L时 首先应用非药物干预措施 包括治疗性饮食 减轻体重 减少饮酒 戒烈性酒等 对于严重高TG血症 空腹TG 5 7mmol L 病人 应首先考虑使用降TG和VLDL C的药物 如贝特类 高纯度鱼油或烟酸 对于HDL C 1 0mmol L病人 主张控制饮食和改善生活方式 内科学 第9版 治疗原则 治疗性生活方式干预 血脂异常明显受饮食和生活方式影响 控制饮食和改善生活方式是治疗血脂异常的基础措施 无论是否选择药物治疗 都必须坚持生活方式干预饮食控制 改善饮食结构 根据病人血脂异常的程度 分型以及性别 年龄和劳动强度等制订食谱增加运动 每天30min中等强度代谢运动 每周5 7天 保持合适的体重指数 BMI 20 0 23 9kg m2 对于ASCVD病人应通过运动负荷试验充分评估其安全性其他 戒烟 限盐 限制饮酒 禁烈性酒 内科学 第9版 药物治疗 他汀类 他汀类药物竞争性抑制体内CH合成限速酶 HMG CoA还原酶 活性 减少CH合成 同时上调细胞表面LDL受体 加速LDL分解代谢 还可抑制VLDL合成 可显著降低血清TC LDL C和ApoB 也在一定程度上降低TG 并轻度升高HDL C 他汀类降低冠心病死亡率和病人总死亡率 他汀治疗后 LDL C每降低1mmol L 心血管事件相对危险降低20 他汀治疗也能使基线CH不高的高危人群受益他汀类药物适用于高CH血症 混合性高脂血症和ASCVD 目前国内临床常用的他汀和每天剂量范围 洛伐他汀 lovastatin 10 80mg 辛伐他汀 simvastatin 5 40mg 普伐他汀 pravastatin 10 40mg 氟伐他汀 fluvastatin 10 40mg 阿托伐他汀 atorvastatin 10 80mg 瑞舒伐他汀 rosuvastatin 10 20mg 不同种类与剂量的他汀降CH幅度存在较大差别 内科学 第9版 药物治疗 肠道CH吸收抑制剂依折麦布 ezetimibe 口服后被迅速吸收 结合成依折麦布葡萄醛甘酸 作用于小肠细胞刷状缘 抑制胆固醇和植物固醇吸收 适用于高CH血症和以TC升高为主的混合性高脂血症 单药或与他汀类联合使用 内科学 第9版 普罗布考普罗布考 probucol 渗入到LDL颗粒核心中影响脂蛋白代谢 促进LDL通过非受体途径清除 降低TC和LDL C 普罗布考明显降低HDL C 但被认为可改变后者的结构和代谢 提高其逆向转运CH的能力 适用于高CH血症 尤其是HoFH和黄色素瘤病人胆酸螯合剂属碱性阴离子交换树脂 在肠道内与胆汁酸不可逆结合 阻断胆酸的肠肝循环 促使胆汁酸随粪便排出 减少CH的重吸收 适用于高CH血症和以TC升高为主的混合性高脂血症 内科学 第9版 药物治疗 贝特类激活过氧化物酶体增殖物激活受体 PPAR 和LPL 降低血清TG 升高HDL C水平 促进VLDL和TG分解以及CH的逆向转运 适用于高TG血症和以TG升高为主的混合型高脂血症烟酸类烟酸 nicotinicacid 也称维生素B3 其调脂作用可能与抑制脂肪组织中酯酶活性 减少游离脂肪酸进入肝脏 减少VLDL分泌有关 大剂量使用时可降低TC LDL C和TG 升高HDL C 适用于高TG血症和以TG升高为主的混合型高脂血症 糖尿病病人一般不宜使用 阿昔莫司副作用较少 内科学 第9版 药物治疗 高纯度鱼油制剂鱼油主要成分为n 3长链多不饱和脂肪酸 包括二十碳五烯酸 EPA 和二十二碳六烯酸 DHA 等 其调脂机制尚不清楚 降低TG和轻度升高HDL C 对TC和LDL C无影响 适用于高TG血症和以TG升高为主的混合型高脂血症新型调脂药物ApoB100合成抑制剂 米泊美生 mipomersen 是针对ApoBmRNA的反义寡核苷酸 通过抑制ApoB转录减少VLDL合成和分泌 可使LDL降低25 内科学 第9版 药物治疗 新型调脂药物前蛋白转化酶枯草溶菌素9 PCSK9 抑制剂 通过抑制PCSK9阻止LDL受体降解 从而促进LDL C的清除 临床研究显示 PCSK9单抗单独或与他汀联合使用均明显降低血清LDL C 40 70 同时改善HDL C Lp a 等指标微粒体TG转移蛋白抑制剂 洛美他派 lomitapide 于2012年被FDA批准上市 主要用于治疗HoFH 可使LDL C降低达40 不良反应发生率较高 主要包括转氨酶升高和脂肪肝 内科学 第9版 药物治疗 中药治疗基本原则是化痰 活血 理气 具有调脂作用的中药有山楂 苦丁 绞股蓝 石菖蒲等 可选用具有降脂作用的中成药有血脂康 脂必妥 蒲参胶囊等 中药可与其它调脂药物联用调脂药物的联合应用联合应用的优势在于提高血脂达标率和降低不良反应发生率 联合方案须依据病人血脂异常的分型 药物调脂作用机制以及药物的其他作用特点等制定 多由他汀类与另一种作用机制不同的调脂药物组成他汀类与依折麦布 高CH血症病人如对中等强度他汀治疗血脂不达标或不耐受 可考虑联合应用依折麦布 内科学 第9版 药物治疗 调脂药物的联合应用他汀类与贝特类 他汀类与贝特类联用能更有效降低LDL C和TG水平 同时升高HDL C 尤其适用于高危心血管病病人他汀治疗后仍存在TG或HDL C控制不佳者 他汀与非诺贝特联用可使高TG伴低HDL C血症病人心血管获益他汀与n 3脂肪酸可用于治疗混合型高脂血症 不增加各自的不良反应 由于大剂量n 3不饱和脂肪酸可增加出血风险 不宜长期应用 内科学 第9版 药物治疗 脂蛋白血浆置换是FH 尤其是HoFH 的重要辅助治疗措施 可使LDL C降低55 70 最佳治疗频率为每周1次 也用于极个别对他汀类药物过敏或不能耐受的严重难治性高胆固醇血症者 该治疗价格昂贵 有创且存在感染风险手术治疗对极严重的高胆固醇血症 如HoFH或对药物无法耐受的严重高胆固醇血症病人 可考虑手术治疗 包括部分回肠末段切除术 门腔静脉分流术和肝脏移植术等 内科学 第9版 其他治疗措施 调脂治疗一般是长期的 甚至是终生的 不同个体对同一治疗措施或药物的疗效和副作用差异很大 应严密监测血脂水平及其它相关指标 非药物治疗者 开始3 6个月应复查血脂 如达标则继续非药物治疗 但仍需每6 12个月复查1次 首次服用调脂药物者 应于用药6周内复查血脂 转氨酶和肌酸激酶 如血脂达标且无不良反应 逐步减为每6 12个月复查1次 如血脂未达标且无不良反应 每3个月复查1次 如治疗3 6个月血脂仍未达标 应调整药物剂量或种类 或联合应用不同作用机制的调脂药物 每次调整药物种类或剂量均需在6周内复查血脂 转氨酶和肌酸激酶 内科学 第9版 治疗过程的监测 特殊人群血脂异常的管理 糖尿病糖尿病合并血脂异常主要表现为TG升高 HDL C降低 LDL C升高或正常 调脂治疗可以显著降低糖尿病病人发生心血管事件的危险 糖尿病病人血脂异常应按照ASCVD危险评估流程进行危险分层干预管理 并根据心血管疾病危险程度确定LDL C达标值 40岁及以上糖尿病病人血清LDL C水平应控制在2 6mmol L以下 HDL C在1 0mmol L以上 用药首选他汀类药物 如合并高TG伴或不伴低HDL C者 可采用他汀类与贝特类药物联合应用 内科学 第9版 特殊人群血脂异常的管理 高血压调脂治疗能够使多数高血压病人获益 特别是在减少冠心病事件方面 对于收缩压 143 5mmHg的亚组人群 他汀与降压药联合应用 使心血管危险下降更为显著 中等危险的高血压病人均应启动他汀治疗 根据不同危险程度确定调脂达标值 内科学 第9版 代谢综合征代谢综合征的主要防治目标是预防ASCVD以及2型糖尿病 对已有ASCVD者要预防心血管事件再发 原则上应先启动生活方式治疗 如果不能达标 则应针对各个组份采取相应药物治疗 代谢综合征血脂代谢紊乱的治疗目标是LDL C 2 6mmol L TG 1 7mmol L HDL C