中护微生物超敏反应（课件）

第四章 临床免疫 第一节 超敏反应 毒素 死亡 存活 毒素 呕吐 便血 昏厥 窒息以至死亡 超敏反应的概述 概念 指已经免疫的机体再次接触相同抗原或半抗原刺激后 所引起的组织损伤和 或功能紊乱 本质 属于异常或病理性免疫应答 故也具有特异性和记忆性 变应原 引起超敏反应的抗原 过敏体质 易发生超敏反应的个体 多有家族史 临床上称其为过敏体质 超敏反应的分型根据超敏反应的发生机制和临床特点 将其分为四型 I型 II型 III型 IV型 速发型 过敏反应 IgE 细胞毒型或细胞溶解型 IgG IgM 免疫复合物型或血管炎型 IgG 迟发型或细胞介导型 Th1 Tc 体液免疫 细胞免疫 一 I型超敏反应 IgE介导的过敏反应 一 发生机制过程 一般是两次接触相同的抗原物质 引起致敏和发敏两个阶段 参与成分 IgE类抗体 肥大细胞或嗜碱性粒细胞 多种生物活性介质 1 致敏阶段 指变应原进入机体后 诱发产生IgE并结合到肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的过程 1 变应原 呼吸道 吸入性变应原 花粉 羽毛 尘螨 真菌孢子 上皮变应原 昆虫变应原 植物变应原消化道 食物变应原 鱼 虾 肉 蛋 牛奶等高蛋白 海产品 不易消化的食品 含有真菌的食品 食物添加剂 防腐剂等皮肤 昆虫的毒素 化学物质等 肌肉 静脉 化学药物及异种动物血清等 吸入性变应原花粉尘螨或其排泄物真菌或其孢子动物皮屑或羽毛 药物青霉素磺胺普鲁卡因有机碘化物 食入性变应原 变应原 Allergen 能够诱导超敏反应的抗原性物质 昆虫 2 抗体 IgE 由鼻咽 扁桃体 气管及胃肠道粘膜等处固有层淋巴组织中的浆细胞合成 这些部位是变应原入侵的部位 也是I型超敏反应的好发部位 与正常人相比 某些过敏体质者其血清IgE抗体明显升高 IgE与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面IgEFc受体结合 使机体处于致敏状态 并可持续数月或数年 3 肥大细胞和嗜碱性粒细胞 分布 肥大细胞 皮肤 粘膜下层及血管周围的结缔组织嗜碱性粒细胞 血液作用 释放生物活性物质 介导 型超敏反应 致敏的过程 致敏阶段 变应原 机体 刺激B细胞 增殖分化为浆细胞 产生IgE IgE抗体可通过其Fc段结合于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面Fc R结合使机体处于致敏状态 致敏靶细胞 表面结合特异性IgE的肥大细胞和嗜碱性粒细胞 称为致敏靶细胞 致敏状态持续时间 靶细胞的致敏状态通常可维持数月或更长时间 如长期不接触变应原 致敏状态可逐渐消失 IgE IgEFcR 1 IgE通过Fc段与肥大细胞表面的IgEFc受体结合 使机体致敏 致敏靶细胞 表面结合特异性IgE的肥大细胞和嗜碱性粒细胞 称为致敏靶细胞 2 发敏阶段 指相同变应原再次进入机体 与肥大细胞 嗜碱性粒细胞表面的IgE结合 使之脱颗粒 释放生物活性介质 并作用于效应组织或器官 引起局部或全身过敏反应的过程 1 肥大细胞 嗜碱性粒细胞活化释放生物活性介质 过程 相同抗原再次进入机体 与肥大细胞 嗜碱性粒细胞表面两个或两个以上相邻IgE抗体结合 IgE 两个或两个以上 桥联 启动肥大细胞及嗜碱性粒细胞活化 释放生物活性介质 脱颗粒 IgE FceRI 变应原 炎症反应 1 IgE通过Fc段与肥大细胞表面的IgEFc受体结合 使机体致敏 2 当相同的变应原再次进入致敏机体时 与肥大细胞表面的IgEFab结合 使细胞脱颗粒 静息肥大细胞 激活后5分钟 激活后60分钟 2 释放的生物活性介质及其作用 储存介质及其作用 组胺 a 舒张微血管 b 平滑肌收缩 c 外腺分泌细胞分泌增加 激肽原酶 激肽原 血浆 激肽原酶缓激肽a 平滑肌收缩 b 血管扩张 通透性增加 新合成的介质及其作用 白三烯 a 强支气管平滑肌收缩作用 比组胺强100 1000倍 且效应持久 b 引起血管扩张 通透性增加及促进腺体分泌 前列腺素D2 a 能使支气管平滑肌收缩 b 血管扩张 通透性增强 二 特点 1 症状发生快 消失快 可出现在局部 也可在全身 2 功能的紊乱 无严重的组织损伤 3 抗体 IgE 细胞 肥大细胞 嗜碱性粒细胞 生物介质 组胺等 4 病变 毛细血管扩张 通透性增加 平滑肌收缩腺体分泌增加 5 有明显个体差异和遗传倾向 三 常见疾病 1 过敏性休克2 呼吸道过敏反应3 消化道过敏反应4 皮肤过敏反应 三 常见疾病 1 过敏性休克于再次接触变应原数分钟内发生 临床表现为胸闷 气急 呼吸困难 面色苍白 出冷汗 手足发凉 脉搏细速 血压下降 意识障碍或昏迷 抢救不及时可迅速死亡 药物过敏性休克 血清过敏性休克 1 过敏性休克 1 药物过敏性休克药物 青霉素 最常见 普鲁卡因 利多卡因 链霉素 磺胺 有机碘等 机制 青霉素 机体 青霉噻唑醛酸和青霉烯酸 与人体组织蛋白结合 完全抗原 产生特异性IgE 过敏性休克 2 血清过敏性休克动物血清 抗毒素血清 如破伤抗毒素血清和白喉抗毒素血清 青霉素过敏性休克 类型 型超敏反应 速发型发生机理 致敏阶段 青霉素 机体 降解为青霉噻唑醛酸和青霉烯酸 半抗原 与人体组织蛋白结合形成完全抗原 刺激B细胞增殖分化为浆细胞 产生IgE IgE的Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面IgEFc受体结合 机体处于致敏状态 发敏阶段 当青霉素再次进入机体 与肥大细胞 嗜碱性粒细胞表面两个或两个以上相邻IgE抗体结合 IgE 两个或两个以上 桥联 启动肥大细胞及嗜碱性粒细胞活化 释放生物活性介质组胺 激肽原酶 白三烯和前列腺素等 致过敏性休克甚至死亡的发生 青霉素过敏性休克 注意 青霉素制剂在弱碱性溶液中易形成青霉烯酸 因此青霉素应在临用前配制 放置后不可使用 临床上发现少数人初次注射青霉素时也可发生过敏性休克 这可能与其曾使用过被青霉素污染的注射器等医疗器械 或吸入空气中青霉菌孢子而使机体处于致敏状态有关 三 常见疾病 2 呼吸道过敏反应 吸入 花粉 尘螨 真菌孢子 动物毛屑 呼吸道病原微生物等 过敏性鼻炎过敏性哮喘 2 呼吸道过敏反应 1 过敏性哮喘 好发于儿童和青壮年 有典型的家族史 多为吸入或食入变应原后发生的支气管平滑肌痉挛 器官变应性炎症 常出现胸闷 哮喘 呼吸困难等症状 过敏性哮喘可表现为早期相和晚期相反应 2 过敏性鼻炎 例如花粉症 主要因吸入花粉致敏所致 具有明显的季节性和地区性特点 患者表现为分泌物增加 流涕 喷嚏等 三 常见疾病 3 消化道过敏反应 食入 进食鱼 虾 蟹 蛋 乳等食物 恶心 哎吐 腹痛 腹泻等过敏性胃肠炎 3 消化道过敏反应 少数人进食鱼 虾 蛋 牛奶及服用某些药物后 可引起恶心 呕吐 腹泻 腹痛等症状 易患食物过敏症者其胃肠道分泌型IgA含量明显减少 并多伴有蛋白水解酶缺乏 因此 患者肠粘膜防御作用减弱 肠壁易受损伤 同时肠内某些食物蛋白尚未完全分解即通过粘膜被吸收 从而作为过敏原诱发消化道超敏反应 三 常见疾病 4 皮肤过敏反应 药物 食物 寄生虫 冷热 荨麻疹 湿疹 血管神经性水肿 4 皮肤过敏反应 表现 摄入或接触某些变应原或肠道内寄生虫感染等可引起皮肤过敏反应 表现为皮肤出现风团 红斑或全身性荨麻疹等症状 可在15 20min或数小时后消退 四 防治原则 1 寻找并回避变应原 2 脱敏疗法 1 已知变应原 必须接触小量 多次 短时间间隔 20 30min 注射 2 能检出但难以避免的变应原小量 多次 长时间间隔皮下注射抗原 对症治疗 免疫抑制治疗 3 药物治疗 寻找变应原 避免接触 可通过询问病史和皮肤试验以确定变应原 某些变应原可被检出 但难以避免再次接触 青霉素皮肤试验将0 1ml含10 50单位的青霉素注入前臂内侧皮内 20分钟后观察结果 若注射局部出现红晕 水肿超过1cm或无红肿但注射处有痒感 或全身有不适反应者均为阳性反应 其它抗生素也可应用类似方法试验 异种动物免疫血清皮试用1 100 1 1000稀释的抗毒素血清0 1ml 注射患者皮内 20分钟后观察结果 观察方法同上 型超敏反应的皮肤试验 1 异种免疫血清脱敏疗法 方法 在应用抗毒素时 若皮肤试验呈阳性反应 可采用小剂量多次注射法进行脱敏治疗 机制可能是 小量过敏原进入机体与致敏靶细胞上IgE结合后 释放的生物活性介质较少 不足以引起明显临床症状 且能即时被体内某些物质灭活 经过短时间内少量多次反复注射 可使体内靶细胞表面IgE大部分甚至全部被消耗 当再次注入大剂量过敏原时 即不会发生超敏反应 从而达到暂时脱敏的目的 2 特应性变应原脱敏疗法 方法 对那些能够检出而难以避免接触的过敏原 如植物花粉或尘螨等 经皮肤试验检出确定后 可采用少量多次反复皮下注射的方法 达到脱敏的目的 机制 可能与诱导机体产生特异性封闭IgG抗体有关 此类抗体能与再次进入的过敏原结合 阻止过敏原与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面相应IgE结合 从而阻断I型超敏反应的发生 药物治疗 1 抑制生物活性介质合成和释放的药物2 活性介质拮抗药3 改善效应器官反应的药物 二 型超敏反应 由血清中抗体IgG IgM 循环抗体 与细胞表面或基底膜上的抗原或半抗原结合 通过活化补体 募集和激活吞噬细胞和NK细胞的ADCC 引起靶细胞损伤 又称细胞溶解型或细胞毒型超敏反应 主要参与成分 抗原 细胞固有抗原 血型抗原 HLA抗原 吸附在细胞上的外源抗原 药物 微生物 药物 微生物导致改变的自身抗原抗体 IgG IgM细胞 吞噬细胞 NK细胞补体 一 发生机制 IgG IgM与靶细胞表面抗原结合 形成免疫复合物后 可通过下列方式参与免疫损伤 1 激活补体 溶解细胞 并释放C3a C5a2 激活巨噬细胞 参与吞噬及炎症反应3 激活NK细胞 介导ADCC杀伤作用 1 靶细胞及其表面抗原 1 细胞固有抗原 同种异型抗原 ABO血型抗原 Rh和HLA抗原等 肺基底膜及肾小球基底膜的抗原 共同抗原 自身细胞或组织结构发生改变的抗原 修饰的自身抗原 2 外来抗原或半抗原吸附于细胞表面 如某些化学制剂 药物 病原微生物抗原或半抗原 吸附于血清蛋白或血细胞表面而成为完全抗原 可刺激机体产生特异性抗体 介导吸附细胞的损伤 2 抗体 补体和效应细胞的作用 激活的补体经典途径巨噬细胞的调理作用NK细胞介导的ADCC作用 二 特点 1 参与抗体多为IgG 少为IgM 参与的细胞巨噬细胞NK细胞中性粒细胞 还有补体参与 2 破坏靶细胞如血细胞 3 破坏靶细胞的途径 补体经典途径 巨噬细胞的调理作用 NK细胞细胞的ADCC 三 常见疾病 1 输血反应2 新生儿溶血症3 自身免疫性溶血性贫血4 药物过敏性血细胞减少症 1 输血反应 类型 型超敏反应产生原因 由于供血者 受血者间血细胞表面同种异型抗原型别不同所致 常见于红细胞ABO血型不符导致的溶血反应 机理 在人类ABO血型系统中 红细胞表面含有A抗原和B抗原 一般根据抗原的种类将血型分为A B O和AB型 而血清中含有天然抗体 抗A 抗B 主要为IgM 如下页图所示 ABO血型系统 ABOAB 抗原 抗体 AB A B 抗B抗A抗A 抗B 血型 1 输血反应 输血反应的举例 A型血液中含有A抗原 抗B的抗体 B型血液中则有B抗原 抗A抗体 将A型血误输入B型血的人输入的异型红细胞与受血者体内天然抗A血型抗体结合 激活补体的经典途径 形成膜攻击复合体破坏红细胞 迅速出现血管内溶血 患者很快出现寒战 意识障碍 血红蛋白尿 酱油尿 甚至死亡 后果严重 RBC Rh 再孕 Rh Rh 初孕 胎儿红细胞致敏母亲 新生儿溶血 健康新生儿 2 新生儿溶血症 Rh 健康新生儿 Rh抗体被动免疫 胎儿红细胞进入母体即被破坏 不能诱导母亲抗Rh免疫反应 新生儿溶血症的预防 Rh 再孕 Rh Rh 初孕 健康新生儿 Rh 产后72小时内注射 3 自身免疫性溶血性贫血在正常情况下 机体对自身组织细胞不会产生免疫应答 即自身耐受 但在感染 外伤 服用某些药物等影响下 改变和修饰了红细胞的抗原结构 诱发对自身抗原的应答 RBC 自身免疫性溶血性贫血 药物 RBC 自身抗体 RBC 抗原抗体复合物 激活补体 红细胞膜 C9 C8 C5b 6 7 4 药物过敏性血细胞减少症 主要包括 溶血性贫血粒细胞减少症血小板减少性紫癜 三 型超敏反应 概念 可溶性抗原与特异性抗体组成的免疫复合物 在一定条件下沉积到机体任何部位的血管壁基底膜上 激活补体和白细胞 引起组织损伤或出现临床疾病 称为免疫复合物病 主要参与成分 抗原 可溶性抗原抗体 IgG IgM细胞 嗜中性 嗜碱性粒细胞 血小板补体 一 发生机理 1 中等大小可溶性免疫复合物的形成与沉积2 免疫复合物沉积引起的组织损伤 1 中等大小可溶性免疫复合物的形成与沉积 2 免疫复合物沉积后引起的组织损伤 1 补体的作用 2 中性粒细胞的作用 3 血小板的作用 1 补体的作用 沉积的IC可激活补体系统 产生膜攻击复合物和过敏毒素 C3a C5a 膜攻击复合物可导致局部组织损伤 过敏毒素可刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺 血小板活化因子等生物活性介质 使局部血管通透性增高 导致渗出性炎症反应 并促进中性粒细胞在复合物沉积部位聚集 2 中性粒细胞的作用 聚集的中性粒细胞在吞噬沉积的IC过程中 释放溶酶体酶 蛋白水解酶 胶原酶 造成血管基底膜和邻近组织损伤 3 血小板的作用 在局部凝集 激活的血小板 可释放血管活性胺类 加剧局部渗出性反应 并激活凝血过程 形成微血栓 引起局部缺血 出血及坏死 1 中等大小可溶性免疫复合物沉积于小血管基底膜引起 2 参与的抗体为IgG IgM IgA 补体片段为C3a C5a C567 细胞为中性粒细胞 3 有个体差异 二 特点 三 常见疾病 1 免疫复合物肾小球肾炎2 血清病3 类风湿性关节炎4 局部免疫复合物病 1 免疫复合物肾小球肾炎 临床表现 多发生在链球菌感染后2 3周 少数患者可发生急性肾小球肾炎 即链球菌感染后肾小球肾炎 机理 溶血性链球菌的M蛋白或某些抗原成分 可溶性抗原 机体 产生抗体 形成免疫复合物 随血流低达肾脏沉积于肾小球基底膜 激活补体 造成肾小球局部免疫病理损伤 肾小球肾炎 其他微生物如葡萄球菌 肺炎链球菌 某些病毒或疟原虫等感染也可引起类似的肾小球损伤 2 血清病 临床表现 一次 初次 大量注射异种动物免疫血清后 经7 14天 某些个体可出现局部红肿 皮疹 关节肿痛 淋巴结肿大 发热及蛋白尿等症状 称为血清病 机理 抗毒素血清 大量 机体 产生抗体 与抗原 局部尚未被完全排除 结合 局部红肿 全身皮疹 发热 关节肿痛 淋巴结肿大 肾损伤等症状及体征 引起全身免疫复合物病 药物热 临床上长期使用青霉素 磺胺等药物 也可通过类似机制出现血清病样反应 称为药物热 Serumsickness 3 类风湿性关节炎 病因尚未查明 可能与病毒或支原体持续感染有关 机制 病原体或其代谢产物使体内IgG分子发生变性 变性IgG 抗原 刺激机体产生抗变性IgG的抗体 IgM类 称为类风湿因子RF 自身变性IgG与类风湿因子形成免疫复合物 反复沉积于全身小关节滑膜处 小关节红肿 变形僵直 失去运动功能 RA患者手指关节实质性损伤 RA 类风湿性关节炎 4 局部免疫复合物病 Arthus反应给家兔皮下多次注射无毒性的马血清 局部可出现细胞浸润 若再次注射 可发生水肿 出血 坏死等剧烈炎症反应 这是抗原在入侵局部与相应抗体结合形成IC所致 人类Arthus反应可见于胰岛素依赖型糖尿病患者 其局部反复注射胰岛素后可刺激机体产生相应IgG类抗体 若此时再次注射胰岛素 即可在注射局部出现红肿 出血和坏死等与Arthus反应类似的局部炎症 Arthus sreaction 经抗原反复免疫之后 注射抗原的皮下出现局部红肿 出血和坏死等剧烈炎症反应 四 型超敏反应 概念 致敏T细胞再次接触相同抗原18 24小时后产生T细胞介导的 以单核细胞 淋巴细胞浸润为主的病理损伤 48 72小时达高峰 由于免疫细胞激活 增殖 分化及炎症细胞的聚集需较长时间 炎症反应发生较迟 持续时间较长 故称为DTH 通过致敏T细胞可将致敏状态转移给正常机体 与抗体和补体无关 主要参与成分 抗原胞内寄生菌 病毒细胞抗原如肿瘤抗原 移植抗原某些化学物质细胞CD4 和CD8 T细胞单核巨噬细胞 发生过程及机制与细胞免疫应答基本一致 本质 是以细胞免疫为基础而导致的免疫病理损伤 一 发生机理 一 发生机理 过程 致敏阶段 初次接触抗原APC提呈抗原T细胞活化 增殖分化为致敏T细胞 CD4 Th1 CD8 CTL 效应阶段 再次接触抗原CD4 Th1细胞的作用 分泌IL 2 IFN TNF GM CSF等细胞因子 吸引单核细胞 淋巴细胞浸润 活化单核巨噬细胞 产生炎症反应CD8 CTL的作用 通过穿孔素 颗粒酶等导致靶细胞的裂解或凋亡 通过Fas FasL途径 靶细胞凋亡 二 特点 1 反应发生缓慢 24 72小时 消退也慢 2 由致敏T淋巴细胞参与 无抗体和补体参与 3 病变特征是以单核细胞 淋巴细胞浸润为主的炎症反应 4 无明显个体差异 三 常见疾病 1 传染性超敏反应2 接触性皮炎3 移植排斥反应 1 传染性超敏反应 概念 某些胞内寄生微生物 如病毒 胞内菌等 真菌及某些原虫可作为过敏原 在感染过程中引起以细胞免疫为基础的IV型超敏反应 传染性超敏反应的发生往往代表机体已获得对特定病原体的免疫力 例如 结核菌素试验阳性者 表示其已感染过结核杆菌 出现了传染性超敏反应 对结核杆菌再次感染具有免疫力 IV型超敏反应与细胞免疫并存 如临床上可见 患者肺部再次感染结核杆菌时 所引起的病灶比较局限 此乃细胞免疫的作用 而局部组织产生强烈反应 出现坏死 液化以至空洞形成 此乃IV型超敏反应的结果 局部反应 结核菌素试验是迟发型超敏反应的典型局部表现 机理 曾感染过结核菌或接种卡介苗的机体 体内存在针对结核菌的致敏淋巴细胞 当皮内注射结核菌素后 可在局部引起典型的迟发型超敏反应 为结核菌素试验阳性 表现 注射抗原12 24小时后 局部开始出现红肿硬结 48 72小时达高峰 以后逐渐消退 反应严重者注射局部可发生皮肤坏死 溃疡或累及皮下组织 结核菌素试验阳性者 表明其对结核菌感染已产生抵抗力 若将其淋巴细胞转输给阴性反应者 能使后者结核菌素试验由阴性转为阳性 此过程称为迟发型超敏反应的被动转移 此种反应不能通过抗体被动转移 结核菌素反应 2 接触性皮炎 概念 是机体再次接触相同致敏原所引发的以皮肤损伤为主要特征的迟发型超敏反应 致敏原 多为小分子化学物质 包括药物 染料 油漆 塑料 二硝基氯苯 二硝基氟苯等 机理 致敏原接触皮肤 与表皮细胞角质蛋白结合成完全抗原 使T细胞致敏 致敏T细胞由淋巴循环入血流 分布于全身皮肤 以后 同一致敏原经各种途径 如口服 注射 皮肤接触 进入机体 即可诱发IV型超敏反应 典型的临床表现为 一般在24小时后发生皮炎 48 76小时达高峰 表现为局部红肿 硬结 水泡 严重者可发生剥脱性皮炎 接触性皮炎 接触性结膜皮肤炎 3 移植排斥反应 在进行同种异体组织器官移植时 如供体与受体之间组织相容性抗原不一致 供体组织器官进入受体后可刺激受体产生致敏T细胞 诱发IV型超敏反应 数周后移植物被排斥 坏死 脱落 型别 参加成分 发病机理 临床常见病 I型 速发型 IgE IgG4 IgE粘附于肥大细胞或嗜碱粒细胞表面的Fc R上 变应原与细胞表面的IgE结合 靶细胞脱颗粒 释放生物活性介质 作用于效应器官 药物过敏性休克 血清过敏性休克 支气管哮喘 花粉症 变应性鼻炎 荨麻疹 食物过敏症等 II型 细胞毒型 例外 细胞刺激型 IgG IgM 补体 巨噬细胞 NK细胞IgG 在补体 巨噬细胞 NK细胞等协同作用下溶解靶细胞 抗体使细胞功能活化 表现为分泌增加或细胞增殖等 输血反应 新生儿溶血症 免疫性血细胞减少症 抗膜性肾小球肾炎等甲状腺功能亢进 Graves III型 免疫复合物型 IgG IgM IgA补体 中性粒细胞 中等大小的免疫复合物沉积于血管壁基底膜激活补体 吸引中性粒细胞 释放溶酶体酶 引起炎症反应 血清病 免疫复合物型肾小球性肾炎 系统性红斑狼疮等