神经系统疾病的临床用药.ppt

第16章主要神经系统疾病的临床用药 癫痫震颤麻痹老年痴呆 第一节抗癫痫药 癫痫 epilepsy 是一组由某种病因所引起 脑部神经元高度同步化且常具自限性的异常放电所导致的综合征 以发作性 短暂性 重复性 刻板性的中枢神经系统功能失常为特征 两个特征 即癫痫的临床发作和脑电图上的痫样放电 概述 一 局限性发作1 单纯局限性发作2 复合性局限性发作 精神运动性 二 全身性发作1 失神性发作 小发作 2 肌阵挛性发作3 强直 阵挛性发作 大发作 4 癫痫持续状态 为神经系统疾病中仅次于脑卒中的第二大常见病 发病率较高 0 4 0 9 全球大约有5 000万癫痫病患者 我国癫痫患者总数约900万 癫痫的治疗是神经科的重点和难点癫痫的治疗包括内科治疗 外科治疗和其他疗法癫痫治疗的目标是在实现完全无发作的同时降低药物副作用 保持正常生活质量 抗癫痫药的作用机制 药物作用 抑制放电 抑制放电扩散 主要 作用方式 作用机制 1 增强抑制性神经递质 如GABA 介导的突触传递功能2 稳定神经元细胞膜 降低其过度兴奋 干扰钠 钙等离子通道 不是所有抑制中枢神经的药物都有抗癫痫作用 如抗精神病要 镇痛药 麻醉药等 1 明确诊断 早期治疗 在查明病因前 不宜过早用药 明确诊断后才能开始抗癫痫的药物治疗 药物不良反应风险 经济负担 误导诊断 损伤性措施 治疗总则 早期治疗 应确定癫痫发作类型 并及时服用AEDs控制发作 延误诊治将对脑组织造成损害 尤其是癫痫大发作 几乎每次发作都会引起脑细胞损伤 久而久之可导致患者智力低下 1 根据发作类型选药 2 合理选择药物和用药方案 2 首选单用药 次选联用药 单药治疗是国际医学界的共识 80 的癫痫患者可通过一种抗癫痫药物的规范应用而得到控制 只有难治性癫痫才考虑合理的多药治疗 联用药是指2 3种抗癫痫药物合用 并非越多越好 另一方面系指要有合理的联合用药方案 并非任何2种抗癫痫药物都可以联合应尽量避免将药理作用相同或有相同不良反应药物的合用 如扑米酮与苯巴比妥合用 3 控制剂量 适量的抗癫痫药物剂量是癫痫治疗成功的关键 既要控制发作又不使出现不良反应 足量用药 剂量小达不到血中有效浓度 呈 亚治疗状态 疗效不好 过大 导致药物不良反应 甚至引起药物中毒 多见于苯妥英钠 宁可部分控制 也不出现严重不良反应是原则 从小剂量开始 逐渐加量 达到即能有效控制癫痫发作又没有明显不良反应为止 如果癫痫发作频繁 在无严重副作用前提下 用量应尽早加足 以减少或控制频繁癫痫发作 4 换药 如果一种抗癫痫药无效 就应换另一种抗癫痫药 不同的药物达到稳定状态的时间不同 如丙戊酸约为4天 卡马西平5 10天 硝基安定5 14天 苯巴比妥14 21天等 一种药物达足量 稳定状态 病情仍无改善 应考虑加用或换用另一种抗癫痫药前药减量要逐渐进行 逐渐增加第2种药剂量 约2 3周 至控制发作或出现不良反应 并应监控血药浓度 5 规律服药 使体内时刻都保持稳定的药量 癫痫发作不能预测 如体内药量不够 就有可能出现发作而得不到控制 体内代谢慢的药物如苯巴比妥 每天2次就可以了 丙戊酸在体内代谢快 每日应用3次 缓释剂型每日1次即可 6 疗程要长 停药过程要慢 疗程要长 停药过程要慢 增药可适当的快 减药一定要慢 应遵循缓慢和逐渐减量的原则 癫痫发作被药物控制后 并不能马上停用 根据病人情况逐渐减量 减药过程约需半年至一年 突然停药 会打破药物与人体之间的适应状态 使癫痫发作加重 7 合理决定终止治疗的时间 一部分患者经正规治疗后可终身不再复发 因而 多数患者不需终身服药 一般说来 全面强直一阵挛性发作完全控制3 5年后 失神发作停止1 2年后可考虑停药 复杂部分性发作可能需要长期服药 但决定停药后应有一个缓慢减量的过程 一般不应少于1 1 5年 应向患者及其家人说明以便及时发现问题 定期随访 常规体检 用药前查肝肾功能 血尿常规 用药后还需每月复查血常规 每季度复查肝肾功能 至少持续半年 对不同不良反应做不同处理 轻微 苯妥英钠用药后引起的恶心 呕吐 厌食 齿龈和毛发增生 体重减少 对疗效无明显影响 可以不处理 眼震 言语不利 共济失调往往是药物过量的表现 减量可好转 如出现严重的皮疹或肝肾功能 血液系统损伤 则需停药 用其他药物进行治疗 3 正确处理和观察不良反应 4 孕妇用药 致畸性 死胎作用对孕妇可谨慎停药 2年未发病 酌情减量 或选用不良反应小之药物 慎重对待孕妇用药 病因明确可病因治疗 癫痫有不同的发病原因 脑的发展障碍或在出生时受损伤 脑炎或创伤瘢痕 脑血管硬化或者脑部萎缩 其它脑部疾病 如脑肿瘤 等 移植的神经干细胞治疗癫痫手术治疗 患者经长期正规单药治疗 或先后用两种AEDs达到最大耐受剂量 以及经过一次正规的 联合治疗仍不见效 可考虑手术治疗 手术最理想的适应症是癫痫放电始自大脑皮质 可为手术所及且切除后不会产生严重的神经功能缺陷的区域 5 病因治疗 AEDs常用药物 苯妥英钠 phenytoin sodium 又叫大仑丁 Dilantin 苯巴比妥 phenobarbital 鲁米那Luminal 扑米酮 扑痫酮 卡马西平 carbamazepine 又名酰胺咪嗪 丙戊酸钠乙琥胺 ethosuxide 又名柴朗丁 Zarontin 苯二氮卓类 benzodiazepines 苯妥英钠 phenytoin sodium 又叫大仑丁 Dilantin 强碱性 刺激性大 吸收慢 个体差异大 对小发作无效 对其它发作有效 大发作首先药物 体内过程特点 1 吸收刺激性大 口服和肌肉注射吸收慢 不规则 个体差异大 口服给药后约3 12小时血浆达峰浓度 静脉注射可很快进入脑脊液 可治疗持续状态 2 血浆蛋白结合率高 90 Vd 0 64L kg脑脊液与血液浓度游离浓度相近 但脑实质可能达到血液中的1 3倍 3 肝药酶容易饱和低浓度 10um ml 一级动力学消除 t1 2 6 24h 高浓度 零级动力学消除 t1 2大大延长 容易中毒 4 肝药酶诱导剂 可降低卡马西平 香豆素 抗菌素 避孕药等药物浓度 丙戊酸钠 氯丙嗪 异烟肼 氯霉素等肝药酶抑制剂可增加它的毒性因此要注意剂量个体化 作用与机理 能阻止癫痫病灶异常放电向周围扩散 有膜稳定作用 还能增强脑内 GABA 的作用 增加Na KATP酶的活性 纠正细胞内低钾 对全身性强直 阵挛性发作 大发作 和简单部分性发作的疗效最好 对复杂的部分性发作 精神运动性发作 亦有效 静脉注射可治疗癫痫持续状态 故抗癫痫谱比较广 临床应用 1 抗癫痫大发作 首选 精神运动性发作效好小发作无效 由于兴奋小脑 可诱发 作用特点 1 起效慢 一次给药后约3 12小时血浆达峰浓度 连续服用的治疗量6 10天达稳态血浓 可先用苯巴比妥控制症状 2 在治疗量下 不产生中枢抑制 与巴比妥类不同 治疗期间不影响病人学习工作3 吸收慢 不规则 个体差异大 药物相互影响大 治疗指数小 容易中毒 有条件最好在临床药物监控下 TDM 给药 有效血液浓度范围 10 20mg L 40 80mol L 为什么使用苯妥英钠抗癫痫最好要做TDM 药物相互影响 1 与氯霉素 异烟肼 保泰松 磺胺类 苯丁酰脲 西咪替丁合用可能降低本品代谢使血药浓度增加 增加本品的毒性 2 地西泮 氯硝西泮 卡马西平 苯巴比妥 乙醇等可降低本品血药浓度 但服药同时大量饮酒可增加血药浓度 3 能诱导药物代谢 与皮质激素 洋地黄类 包括地高辛 口服避孕药 环孢素 雌激素 左旋多巴 奎尼丁 土霉素或三环抗抑郁药合用时 可降低这些药物的效应 4 与含镁 铝或碳酸钙等合用时可能降低本品的生物利用度 两者应相隔2 3小时服用 与丙戊酸类合用有蛋白结合竞争作用 应经常监测血药浓度 调整本品用量 酰胺咪嗪 卡马西平 与本品合用可相互加速代谢 如合并用大量抗精神病药或三环类抗抑郁药可能癫痫发作 需调整本品用量 不良反应 1 神经系统反应主要小脑前庭功能障碍 血浆平均浓度为20 g ml时出现震颤 眩晕 30 g ml出现运动失调 超过40 g m1时出现谵妄 幻觉 甚至昏迷 停药3 6个月可消退 长期在中毒范围可能精神异常 智力减退 抑郁直至小脑永久性萎缩损伤 2 血液系统反应 有抗叶酸作用 可致全血细胞减少性和巨细胞性贫血 用叶酸制剂和维生素B12有效3 过敏反应 粒细胞 血小板 再障 肝功能损害 要定期检查血象 肝功能损害 4 齿龈增生久用常见胶原代谢障碍 引起结缔组织增生所致 5 局部刺激胃肠道反应 静注可致静脉炎 少用 6 可引起软骨病 但佝偻病少见 妊娠禁用 致畸 用法 1 抗癫痫 口服 成人 100mg 次 2 3次 日 数日后逐增至600mg 日 稳定后用维持量 儿童 每日5mg kg 最大量为300mg 日 维持量为4mg 8mg kg 6岁以上儿童可用至成人量 2 癫痫持续状态 静注 成人 100mg 250mg 次 必要时经30min再注射100mg 150mg 儿童每次5mg kg 注射速度不超过50mg min 静注困难时可肌注 苯巴比妥 1 在低于催眠剂量时即可产生抗癫痫作用 但仍有明显的中枢抑制现象 对大发作效好 起效快 首选药之一 肌肉注射以其起效快 较安全 疗效好 可用于控制症状和癫痫持续状态 与苯妥英钠合用有协同作用 对精神运动性发作 部分发作有效 但对小发作无效 2 毒性低和价格低廉 传统抗癫痫药物中 苯巴比妥对患者认知功能的影响最有争议 影响儿童智力发育 引起记忆力下降 注意力 学习能力也下降 但也有人认为只要剂量适当 儿童本身用药前智力正常 一般不会影响智力 药代学特征 口服约0 5 1小时起效 2 18小时血药浓度达峰值 作用持续6 12小时 有效血浓度为10 g ml 顽固病例需10 35 g ml 可出现毒性反应 因耐药性而异 在肝内代谢 转化为羟基巴比妥 大部分与葡萄糖酚醛或与硫酸雪上加霜结合后经尿排出 原形药约占27 50 半衰期成人平均为90 100小时 小儿40 70小时 肾功能不全时延长 不良反应 1 较多的有笨拙 眩晕或差错 或醉态 较少的有 腹泻 头痛 关节或肌肉疼痛 恶心 呕吐 语言不清 上述反应持续存在时应予注意 在较大剂量可出现嗜睡 精神萎靡等副作用 用药初期较明显 长期使用可自行消失2 偶见或罕见的有 精神错乱或抑郁 呼吸困难 皮疹 荨麻疹 喘息 粒细胞减少所致咽喉痛及发热等 3 停药可发生撤药综合征 有惊厥或癫痫发作 用作癫痫治疗 幻觉 多梦 震颤 入睡困难 异常不安及乏力等 药物间相互作用 有明显肝药酶诱导作用 耐受性与苯妥英钠合用可降低或增强后者的效应 应定期测定其血药浓度而调整用量 与卡马本平 琥珀酰胺类药合用可降低它们的血药浓度 与口服抗凝药 皮质激素 洋地黄类 三环类抗抑郁药使用时可减弱这些药的效应 饮酒 全麻药 中枢性抑制药或单胺氧化酶抵制药与本品使用时 可相互增强药效 用法和注意事项 1 成人30mg 次 t i d 儿童3 5mg kg d 血浓度10 35 g ml可控制癫痫发作2 长期应用 30 g ml可控制顽固性发作 一般不会有明显不良反应 但开始可能会有 60 g ml可能出现中毒 3 口服3 4周才见最大疗效 不能过早判断疗效 卡马西平 酰胺咪嗪Carbamazepine叉癫宁 退痛 痛经宁 痛惊宁 作用与用途 具有抗癫痫 抗躁狂 抗抑郁 抗利尿 抗外周神经痛作用 抗癫痫作用 对精神运动性发作最有效 对大发作 局限性发作 和混合型癫痫也有效 减轻精神异常对伴有精神症状的癫痫尤为适宜 抗外周神经痛作用优于苯妥英钠 可治疗三叉神经痛 舌咽神经痛 还可用于神经性尿崩症 有抗利尿作用 预防或治疗躁狂抑郁症 优于锂盐 用法用量 口服 治疗血浓度4 12 g ml 中枢神经系统不良反应常发生在9 g ml抗癫痫 小剂量开始 初量每日0 2 0 4g 逐渐增量到第四周用到足量 最终维持量每日0 8 1 2g 分3 4次服 治疗三叉神经痛 初量每日0 1g 以后渐增至每次0 2g 每日3 4次 不良反应 常见有头晕 恶心 白细胞下降等不良反应 12 g ml可至中毒 包括骨髓抑制 肝损害 心律失常 幻觉 系统性红斑狼疮 20 g ml可致抽搐 卡马西平毒性较大 不良反应的发生率高达25 因此并非抗癫痫的首选药物 一般用于精神运动性发作或发作 服用期间应定期检查血象及肝功能 心 肝 肾功能不全及初孕妇 哺乳妇女禁用 对失神发作有较好疗效 为癫痫小发作的首选取药物之一 可与其他抗癫痫药物合用治疗大发作 或其他发作 合并小发作 毒性低 很少出现严重不良反应 常见的副反应有 胃部不适 恶心 呕吐 食欲减退 疲乏 嗜睡 头晕 头痛 运动失调 且随服药时间延长而减少 罕见白细胞减少 血小板较少 再生障碍性贫血 乙琥胺 ethosuxide 丙戊酸钠NatriiValproas 二丙基乙酸钠 德巴全 抗癫灵 敌百痉 作用与用途 广谱抗癫癫痫药 对大发作 小发作 精神运动发作及顽固性癫痫均有不同程度的疗效 用于治疗和预防各种类型癫痫 对失神性小发作 癫痫行为失常和肌阵挛性癫痫疗效更好 可减少抑制性神经递质 氨基丁酸的降解 减低神经元的兴奋性 不良反应 严重毒性为肝功能损害 15 30 患者服后数月出现肝功能异常 也有肝功衰竭至死的报告 2岁以下小儿慎用 限用于对其他抗癫痫药治疗无效的病例 体内过程 1 吸收完全 F 100 2 血浆蛋白结合率高 85 95 可置换苯托英钠Vd 0 15 0 25 gk3 丙戊酸钠为肝药酶抑制剂 可抑制苯妥英钠 苯巴比妥 朴米酮 氯硝安定的代谢 易使其中毒 故注意调整剂量 4 有效血液浓度范围 个体差异大 50 100mg L 用法用量 口服 每次0 2 0 4g 每日2 3次 儿童每日20 30mg kg 分2 3次服 地西泮癫痫持续状态 首选Vi10 20mg 次 时间短 需加苯巴比妥 嗜睡 呼吸困难硝西泮 nitrazepam 肌阵挛性癫痫 婴儿痉挛 持续状态10 30mg d 氯硝西泮 clonazepam 作用强而持久对呼吸和心脏的抑制作用强可治疗小发作 持续状态等口服4 8mg d 静注 1 4mg 次 苯二氮卓类 二 新型AEDs 目前未发现新药明显优于传统抗癫痫药物 只是患者不能耐受传统抗癫痫药物的副作用时 新的抗癫痫药物才显示出其优越性 应用新的抗癫痫药物治疗会使患者的费用大大增加 临床上传统的抗癫痫药物治疗仍是癫痫治疗的主要手段 卤加比 progabide 拟氨基丁酸药 可直接激动GABA受体对癫痫 痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果 用于治疗癫痫 亦可试用于治疗痉挛病和巴金森氏病 口服易吸收 几乎全部由肝脏代谢 t1 2约为10 12小时 主要不良反应为肝毒性 氨己稀酸 不可逆地抑制GABA氨基转移酶 GABA T 提高脑内GABA浓度而发挥作用 为治疗顽固 严重癫痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药 并对智力障碍的癫痫患者亦有效 用于治疗顽固性部分性癫痫发作 尤其儿童适用 口服吸收迅速 t1 2为5 7小时 毒 副反应较少 加巴喷丁Gabapentin 加巴喷丁是一种 氨基丁酸 GABA 类似物 具有明显抗癫痫作用 对部分性癫痫发作和继发全身性强直阵挛性癫痫发作有效 有镇静作用 可改善精神运动性功能 不与血浆蛋白结合 与其它抗癫痫药 丙戊酸 苯巴比妥 卡马西平 苯妥英钠 和避孕药不相互干扰 用于常规治疗无效的某些部分性癫痫发作或部分性癫痫发作继发全身性发作 副作用反应轻微 妥吡酯 广谱抗癫痫作用 抗癫痫机制类似苯妥因钠 可能是通过多种机制 副作用 头晕 头痛 困倦 共济失调 淡漠 注意力不集中 记忆力下降 感觉异常 焦虑 体重减轻等 主要用于伴有或不伴有继发性全身发作的部分性癫痫发作的辅助治疗 效果较好 日总量为400mg 日 分2次服用 拉莫三嗪 拉莫三嗪 lamotrigine 片剂的商品名为利必通 Lamictal 是第一个抑制谷氨酸和天冬氨酸的抗癫痫药 抑制谷氨酸和天冬氨酸的释放 抑制电压依赖性钠通道 稳定突触前膜 对抗部分和全身性癫痫发作 疗效确切 安全性好 副作用小 特别是不影响 甚至改善 癫痫儿童的生长发育及行为认知功能 不影响妇女的生育 月经周期 卵巢功能及骨骼健康 是对生活质量有一定追求的癫痫患者的理想选择 初始剂量是25mg 每日一次 连服2周 逐渐达到最佳疗效的维持剂量为100 200mg 日 每日一次或分两次给药 奥卡西平 Oxcarbazepine 奥卡西平可阻断脑细胞的电压依赖性钠通道 阻止病灶放电的散布 可单独应用或与其他抗癫痫药合用于治疗局限性及全身性癫痫发作 用法用量 开始剂量为300mg d 以后可逐渐增量至900 3000mg d以达到满意的疗效 抗癫痫新药 左乙拉西坦 左乙拉西坦 开浦兰 于2007年3月机制不明 其结合位点是突触囊泡蛋白SV2A 药代动力学接近理想 口服吸收迅速 不受食物影响 生物利用度接近100 不经肝脏P450酶代谢 清除途径主要为肾脏 蛋白结合率 10 没有药物间相互作用 动力学特点呈线性 血浆半衰期为6 8小时 成人 由于与SV2A结合时间长 可每日2次用药 药效率高 治疗指数高 第二节抗帕金森病药 帕金森病 一种中枢神经系统锥体外系变性疾病 分类 原发性震颤麻痹 帕金森病 1817年帕金森医生首先报道此疾病 继发性震颤麻痹 帕金森综合征 主要症状为4种 运动障碍 缓慢 不能 肌强直 紧张 震颤 静止性 和因肌张力增强而常呈特殊的面容 姿势与步态 死于运动不能得并发症 肺栓塞 肺炎 病因 DA神经元变性 导致DA不足 ACh相对兴奋NE神经元变性 导致NE不足组胺和5 羟色胺之间的平衡被破坏MAO B氧化MPTP DA等物质 使其变成神经毒 概述 治疗 一 药物治疗 二 手术治疗微电极技术 破坏丘脑核 苍白球或其传出纤维 三 细胞移植 基因治疗 四 康复治疗 药物治疗 一补充DA或激动DA受体 二抑制或阻断ACh的作用三补充NE 5 羟色胺的前体物四应用抗组胺药五MAO B抑制剂和维生素E等抗氧化药物 一 多巴胺类药 多巴胺替代疗法L Doba左旋多巴目前最有效药物 80 有效 补充神经递质多巴胺的不足 使乙酰胆碱 多巴胺系统重获平衡 而改善症状 药动学 口服容易吸收 t1 2为1 3h 在肝脏 心 肾 肠中多巴脱羧酶代谢为多巴胺 1 进入中枢而发挥作用 大部分在外周转化为DA 是引起不良反应的主要原因 卡比多巴 苄丝肼作用 是较强的L 芳香氨基酸脱羧酶抑制剂 不易进入大脑 在外周抑制多巴转化为多巴胺 与左旋多巴合用 提高脑内多巴胺的浓度 减少左旋多巴的用量 目前多用左旋多巴与外周多巴脱羧酶抑制剂按4 1或10 1比例制成复方制剂 信尼麦 心宁美 左旋多巴100mg 卡比多巴10mg 美多巴 左旋多巴100mg 苄丝肼25mg 左旋多巴用量可减少3 4 2 周围氨基酸脱羧酶抑制剂DCI 作用与用途 1 抗帕金森病 小剂量开始 缓慢加量 终身服药 个体化 特点 轻症较好 重症较差 治疗效果与残存神经元数量有关 原发性疗效较好 老年及继发者疗效较差 肌肉僵直 运动困难好 震颤差 起效慢 药后2 3周 最大疗效1 6个月 2年后疗效开始减退对其他原因引起的帕金森综合征有效 但对氯丙嗪引起的锥体外系反应无效 原因 氯丙嗪阻断DA受体 一项对 例帕金森综合征病例的随访观察证明 左旋多巴可改善 患者的生存期 到目前为止左旋多巴仍然是治疗PD最有效的药物 但越来越多的体内 外动物试验发现左旋多巴具有毒性作用 它可损伤线粒体呼吸链 增加脂质过氧化 加快多巴胺神经元的死亡 因此 目前对它在PD治疗方面的地位存在很大争议 2 肝昏迷 伪递质学说 不能改善肝功能 不良反应 1 胃肠道反应 恶心 呕吐 厌食 腹泻等 甚至溃疡 出血和穿孔 2 心血管反应 体位性低血压 扩血管 心律失常等 3 不自主运动 异动症 下颌 肢体 躯干的运动 痉挛样的舞动 摇摆 活动 或者只是坐立不安 频率不很快 但幅度可能比较大 象舞蹈一样 一般用药后 3 13个月 出现 纹状体内 受体被过高的激活 左旋多巴的血浆浓度短时间快速变化 服药后1到2个小时以后出现 峰剂量 4 运动波动 开关现象 多数在开始服药3 5年以后出现 脑内 能神经元进行性减少 对左旋多巴的转化能力和 储存 释放能力减退 当药物开始起作用时 病人活动自如 处于 开 状态 当药物失去作用时 病人肌肉僵硬 活动困难 称为 关 状态 常合并有疼痛或痉挛 关 通常会持续几个小时 发生在下午较多 是一天当中最痛苦的时候 如果能够预料何时有效何时无效 称为 剂末现象 Wearingoff 如果不能够预料 则称为 开关现象 on off现象 对左旋多巴的反应分五个阶段 第一阶段 蜜月期 疗效稳定而持久 5年左右 第二阶段 药效中午减退 第三阶段 睡眠受到影响 有 晨僵 现象 也叫 清晨运动不能 患者表现为早晨起床时症状加重 活动困难 要在服药后一段时间才症状消失 其实这也是 剂末现象 的一种 主要是夜间的时间长 中枢神经系统内药物储存不足所致 第四阶段 出现可预测的 剂末现象 第五阶段 频繁发生的药效减退 出现 开关现象 并伴有明显的 异动症 5 精神活动障碍 幻觉 欣快感 躁狂和性欲亢进 通常是药物过量所致 处理方法为减少抗帕金森病药物 必要时加用抗精神病药物如奥氮平或氯氮平 6 其它 偶见惊厥 原患癫痫之病人尤应注意 可引起扩瞳及眼压增高 青光眼患者慎用或禁用 用法与注意事项 应从小剂量开始 缓慢增量 次62 5mg 一日2 3次 视症状控制情况可增至每次125mg 一日3 4次 最大剂量不应超过每次250mg 一日3 4次 维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶 应用本品时应停用维生素B6 多种抗抑郁药及其它A型单胺氧化酶抑制剂 MAO A1 不可与本品同用 利血平类药妨碍神经末梢对DA之摄取 多种抗精神病药阻断DA受体 均能降低本品的作用 应予禁用 严重精神病人 溃疡 癫痫及青光眼病人应禁用或慎用 多巴胺能受体激动剂 疗效不及多巴制剂 副作用与复方左旋多巴相似 不同之处是症状波动和异动症发生率低 而体位性低血压和精神症状发生率较高 但早期用可以防止左旋多巴或其代谢产物损害DA能细胞受体或迟滞病情发展 有效地控制PD临床症状3 5年 推迟应用左旋多巴在运动方面副作用 某些DA受体激动剂对DA能神经元具有保护作用 现在有观点认为多巴胺受体激动剂应作为一线药物 作为PD早期的单药治疗 常在单药治疗3年左右才需要加用左旋多巴 麦角类 溴隐亭 培高利特 Pergolide 双氢麦角隐亭A 麦角脲 Lisuride 卡麦角林 可能出现腹膜后和胸膜纤维化 心脏辨膜病 心衰的严重不良反应 非麦角类 吡贝地尔 泰舒达 Diribedil 普拉克索 Pramipexole 罗匹尼洛 Ropinirole 阿扑吗啡 N 丙基去甲阿扑啡没有麦角类常有的一些不良反应 心脏辨膜病 头晕 消化道症状 位置性低血压以及幻觉 妄想等 多巴胺能受体激动剂 溴隐亭 溴麦角环肽Bromocriptine 直接激动DA受体 主要为D2受体激动剂 兼有轻微拮抗D1受体的作用 用于帕金森氏病 与左旋多巴相似 此外 可用于回乳 催乳素分泌过多症 抑制崔乳素分泌 肢端肥大症 抑制生长素分泌 用于左旋多巴或其复方制剂无效者 本品常可有效 可与左旋多巴复方制剂合用小剂量开始 缓慢加量禁忌症同左旋多巴相似 溴隐亭 不良反应 不良反应发生率约68 最初主要有恶心 呕吐 头痛 鼻塞 全身流汗 四肢无力眩晕 疲倦 腹痛 等 连续用药后可减轻 与食物同服也可减轻 幻觉 精神紊乱 感觉障碍 运动障碍 下肢痉挛 直立性低血压虚脱 心绞痛加重心律失常 束支传导阻滞 周围动脉障碍 如肢体末稍缺血 动脉痉挛和坏疽长期 数年 大剂量治疗出现腹膜后和胸膜纤维化 心脏辨膜病 心衰的报道 甲磺酸培高利特 协良行 硫丙麦角林 Pergolide Celance Permax 半合成的麦角碱类DA受体激动剂 对突触后D2 D1受体均有直接刺激作用 培高利特发生心瓣膜病的不良反应 包括主动脉瓣 二尖瓣和三尖瓣 07年我国撤出 卡麦角林 Carbergoline 长效麦角碱类选择性D2受体激动剂 其半衰期在60h以上或更长 每日只需服药1次 金刚烷胺 amantadine 特点 1 作用强度弱于左旋多巴 强于中枢抗胆减药 与左旋多巴合用可增强疗效 降低左旋多巴的不良反应 2 机理 促使多巴胺能神经元合成 释放多巴胺 抑制多巴胺的再摄取 直接激动多巴胺受体3 起效快 用药数天即可获最大疗效2天后作用达高峰 维持时间短5 12周后疗效减退 停药一段时间后可恢复作用 常见副作用为下肢出现网状青斑及踝部水肿 普拉克索 Pramipexole 非麦角类 选择性激动D3受体 可抗氧自由基 神经保护作用 可早期用药 治疗PD的重要辅助药物 目前已上市3年 推荐为一线药物 有效改善PD患者的震颤 可减少运动功能障碍 开 关现象 等 并发症 降低左旋多巴用量 显著改善PD患者伴发的抑郁症状 伴发率47 57 生物利用度高于90 半衰期长达8 12小时 药物相互作用小 不经过肝脏细胞色素P450酶代谢 血浆蛋白结合率低 副作用相对较小 易耐受 目前未发现有胸膜 肺纤维化和心脏瓣膜病变等麦角类多巴胺受体激动剂相关的副作用 但有幻觉 精神障碍 运动障碍 突发性失眠等不良反应 罗平尼咯 ropinirole D2激动剂 用于早期 轻度帕金森病效果较好 还可以治疗多动腿综合症 不良反应 胃肠 厌食 恶心 呕吐 嗜睡 突发性昏睡 suddensleepattack 驾驶时入睡 昏厥 心血管 低血压 无痛性血管痉挛 水肿等 单胺氧化酶B抑制药 单胺氧化酶抑制剂分为可逆性和不可逆性不可逆性的MAOIs 即以肼类化合物如苯乙肼 与富含酪胺的食物如奶酪 红葡萄酒 腌鱼 啤酒 鸡肝等 等合用时可发生高血压危象 酪胺可作为假性递质 并促进去甲肾上腺素释放 从而引起高血压反应 严重时表现为高血压象 出现严重的头痛 甚至脑出血 一般不应与三环类抗抑郁药合用 可逆性的MAOIs 副作用明显减少 停药后MAO的功能可很快恢复 选择性和非选择性 A型MAO可降解去甲肾上腺素 肾上腺素和5 羟色胺 B型MAO可降解苯乙胺 苄胺等非极性的芳香胺类物质 多巴胺和酪氨酸则可被A型或B型MAO共同降解 盐酸司来吉兰 Selegiline 商品名 丙炔苯丙胺 眯多吡 特异的B型单胺氧化酶抑制药 MAO BI 可透过血脑屏障 可减少脑中DA降解 可与左旋多巴制剂合用 可减少1 4左旋多巴用量 增加及延长左旋多巴的效果 并可能具有神经保护作用 减少氧自由基产生 特别是能延缓 开 关现象 的出现及改善症状波动 A型MAO抑制剂 如吗氯贝胺 moclobemide主要用于抑郁症B型MAO抑制剂 司来吉林 selegiline 治疗帕金森病也可用于Alzheimer病 治疗抑郁症疗效较差 一般每次2 5 5mg 一日2次 每日剂量不超过10mg 可抑制A型单胺氧化酶 宜在早 中午服用而不宜傍晚服用 以免引起失眠 不良反应有口干 胃纳减退 体位性低血压等 胃溃疡患者慎用 偶见眩晕 焦虑 幻觉等新药雷沙吉兰 rasagiline 作用强5 10倍 副作用较小 与其它药物合用 本品与酪胺类物质 含酪胺食品 如发酵食品及饮料 芝士 香肠 腌肉类 野味 动物肝脏 牛肉汤 咸鱼 豆类及豌豆 腌菜及酵母制品 会轻度增加高血压反应 或未发现有高血压反应 本药与5 羟色胺再摄取抑制剂舍曲林 帕罗西汀 氟西汀同时服用有报告产生严重反应 例如共济失调 震颤 高热 高 低血压 惊厥 心悸 流汗 脸红 眩晕及精神变化 激越 错乱及幻觉 演变至谵妄及昏迷 本药及三环类抗抑郁药同用时要小心 曾报告有严重中枢神经症状 有儿例出现高热 震颤及激越的死亡报告 MAOI与哌替啶间的相互作用可引起两型严重的不良反应 型呈现兴奋性反应 病人表现为突发的激动 谵妄 头疼 低血压或高血压 肌挛缩 高热和惊厥 甚至出现昏迷和死亡 原因为哌替啶阻断了突触前膜对5 羟色胺的摄取 从而增强了脑内5 羟色胺浓度的升高效应 而且哌替啶分解后生成的具有致惊厥作用的代谢物 去甲哌替啶也参与了这一反应 型呈现抑制性反应 病人可出现呼吸抑制 心血管虚脱或昏迷 此反应尤为凶险 主要原因为MAOI对肝内代谢哌替啶的N 脱甲基酶的抑制 使哌替啶在体内大量堆积 盐酸苯海索 安坦 盐酸丙环定 卡马特灵 开马君 苯扎托品 苄托品 吡哌立登 安克痉 普罗吩胺 二乙嗪等相对选择阻断中枢的M受体 叔胺类 易进入中枢特点 1 对改善震颤和强直症状有一定效果 但对运动迟缓症状疗效较差 适用于震颤症状为突出表现且年龄较轻的患者的早期用药 一般不用于大于65岁或伴智能减退者2 对阻断DA受体的药物 如抗精神病药 所致震颤麻痹有效 3 与左旋多巴制剂合用有协同作用 中枢抗胆碱药 不良反应 常见口干 视物模糊等 偶见心动过速 恶心 呕吐 尿潴留 便秘等 长期应用可出现嗜睡 抑郁 记忆力下降 幻觉 意识混浊 1 苯海索 安坦 每次口服1 2mg 一日3次 2 丙环定 开马君 起始剂量为每次口服2 5mg 一日3次 逐渐增至日剂量20 30mg 分3次服用 COMT抑制剂主要是阻止左旋多巴在外周被COMT催化 降解成3 氧甲基多巴 可大大提高左旋多巴服用剂量的利用率 增加其疗效 是治疗PD的辅助性药物 已开发两个产品 托卡朋 tolcapone 恩他卡 entacapone comtan 儿茶酚 氧位甲基转移酶COMT抑制剂 托卡朋的临床治疗 对于产生运动波动的病人 平均每天的 关 期时间减少超过了3小时 左旋多巴的维持剂量大约减少了20 托卡朋和恩他卡朋作为抗PD药物于1998年通过美国FDA 托卡朋主要副作用是损害肝脏 一直受到严格的限制 恩他卡朋副作用少 对肝脏无损害 两种药物在国内已试用于少数PD患者并取得较好的效果 帕金森病药物治疗原则2011 4 27 一保护性治疗目的是延缓疾病的发展并改善症状 原则上 PD一旦被诊断就应及早予以保护性治疗 目前临床上作为保护性治疗的药物主要是1 B型单胺氧化酶抑制剂 司来吉兰 维生素E治疗可延缓疾病发展 约9个月 推迟左旋多巴使用的时间 DATATOP deprenylandtocopherolantioxidativetherapyofParkinsonism丙炔苯丙胺和生育醇抗氧化剂治疗帕金森症研究 2 多巴胺受体激动剂 有神经保护作用 3 大剂量辅酶Q1O 有神经保护作用 二症状性治疗 1早期PD治疗何时开始用药疾病早期若病情未影响患者的生活和工作能力 可暂缓症状性治疗 若疾病影响患者的日常生活和工作能力 则应开始症状性治疗 2 首选药物原则 1 小于65岁的患者且不伴智能减退可选择 非麦角类DR激动剂 MAO B抑制剂或加用维生素E 金刚脘胺 若震颤明显则可选用抗胆碱能药 复方左旋多巴 COMT抑制剂 在 方案治疗效果不佳时 加用复方左旋多巴 需根据患者的不同情况 选择不同方案 2 大于65岁或伴智能减退者 1 首选复方左旋多巴 2 必要时可加用DR激动剂 MAO B或COMT抑制剂 3 苯海索因有较多副作用尽可能不要用 尤其老年男性患者 除非有严重震颤井明显影响患者的日