第二届“今日之声”重症感染高峰会报道.doc

第二届“今日之声”重症感染高峰会报道 由住友制药公司主办的“第二届今日之声重症感染高峰会”,于2008年10月11-12日在北京召开,会议邀请了国际知名抗感染专家美国戴维尼古劳 (David Nicolau)和澳大利亚杰弗里李普曼(Jeffrey Lipman)来华演讲,他们就目前临床严重感染常见病原菌耐药性增加的情况下,如何优化抗生素应用问题,进行了深入分析,并提出了应对的策略。美罗培南 (美平)的研发者日本的砂川洵教授介绍了美平的研发过程和作用特点。 在耐药菌增加的时代 如何优化抗生素的应用 美国哈特福德(Hartford)医院 戴维尼古劳 目前,病菌对抗菌药物的耐药问题日益突出,如何做到抗生素应用的最优化,从而克服耐药或避免更多耐药菌的产生,是临床医师须面对的问题。不恰当的抗菌治疗,不仅使感染病人抗生素疗程和住院时间延长,病死率和住院费用增加,还可导致耐药菌增加。目前,临床上常常出现即使应用了药敏报告敏感的抗生素,但仍有病人不能获得满意的疗效,其主要原因有1)所选用的抗生素不恰当;(2)所用抗生素的剂量、频率和输注时间不合适。 使用细菌敏感的药物并不代表临床治疗一定能成功 在临床实践中,对于重症感染病人进行经验性抗菌治疗时,其治疗失败率可高达84%,因为有50%的病原菌可能是耐药菌。尽管50%是敏感病原菌,但最低抑菌浓度(MIC)值可能非常接近折点(breakpoint),所以,仍有可能导致治疗失败。因此,临床医生需要微生物实验室提供的结果不仅仅是病原菌耐药或敏感,还需要具体的抗生素MIC值,以使其不仅据此来选择恰当的药物,还可以据此来确定合适的治疗剂量和给药时间,从而使临床治疗获得成功。 决定抗生素疗效的因素有1)病原菌在体外对所选用药物敏感性的具体情况;(2)药物在体内发挥效果的最佳方式。 病原菌在体外对抗菌药物的敏感性状况,可用MIC来表示。有时细菌室报告虽然敏感,但由于其MIC较高,接近折点,在这种情况下治疗很可能不成功(图 1)。例如,当哌拉西林/他唑巴坦对于铜绿假单胞菌MIC为8 g /ml时,其达标率可达90%以上,但当MIC升高达到16、32、64 g /ml,其达标率分别下降为80%、40%、10%,这在临床上就很难达到治疗成功。而细菌室通常是只要哌拉西林/他唑巴坦对该菌的MIC在64 g /ml 以下时,均会报告敏感,但实际药效可能很低,临床疗效可能很差。因此,在临床实践中,对于严重感染的病人,我们常给予较大剂量药物,以求达到最佳效果。 2002年北美MYSTIC药敏监测资料显示,对铜绿假单胞菌,美罗培南(美平,1 g q8 h)的敏感率(敏感性折点为4 g/ml)为 92%,治疗的达标率为91%,两者非常接近。哌拉西林/他唑巴坦(3.375 g q6h)的敏感率为93% (敏感性折点为64 g/ml), 而治疗的达标率仅为70%。 有临床研究显示,铜绿假单胞菌感染的病人,当用哌拉西林/他唑巴坦治疗时(图2),如果MIC在32或64 g/ml,病人30天的死亡率可高达80%;如果MIC 为16 g / ml ,病人的死亡率则较低,在20%左右。 这就是为什么欧洲把哌拉西林/他唑巴坦对铜绿假单胞菌的敏感性折点降低到16 g/ml的依据。 以上事实也说明,较之其他内酰胺类抗生素来说,碳青霉烯类抗生素的折点定得比较接近临床实际,可达到体内外比较一致的敏感率和临床有效率。 优化内酰胺类药物抗菌疗效的策略 增加内酰胺类药物抗菌疗效的策略,就是要增加药物浓度超过MIC的维持时间。有效的方法之一是延长输注时间,从30分钟延长至3.0小时。30分钟输注的药物峰浓度高,但TMIC的时间短;延长至3.0小时,虽然峰浓度降低,但TMIC的时间明显延长。治疗呼吸机相关肺炎(VAP)病人,美平(2g q8h)的输注时间延长3 h,可使病人血液和肺组织中药物浓度高的时间延长,这种给药剂量和输注方法,可使MIC 8 g/ml至16 g/ml细菌的TMIC可从40%增至52%。 有研究表明,对于有可能耐药的铜绿假单胞菌,美平1g q8 h 30分钟输注杀菌达标率为77.1%,延长时间杀菌达标率83.8%;剂量增至2 g q8 h 30分钟杀菌达标率为84.1%,延长时间杀菌达标率可达88.1%。亚胺培南1 g q8 h 30分钟输注杀菌达标率为69.3%,延长输注杀菌达标率为72.0%。但增加亚胺培南的剂量会使其中枢神经系统毒性亦增加,癫痫发作率增高。图1 哌拉西林/他唑巴坦MIC值与杀菌达标率的关系图2 哌拉西林/他唑巴坦MIC值与死亡率的关系图3 哈特福德医院治疗铜绿假单胞菌感染(VAP)的优化给药方案 在ICU内合理应用抗生素 澳大利亚昆士兰大学 皇家布里斯班医院ICU 杰弗里李普曼 内酰胺类药物的抗菌活性与药物浓度达到MIC以上的时间呈正相关,有研究显示,在体外抑制铜绿假单胞菌生长,需要45倍MIC;在体内,血药浓度MIC应在60%。 要获得杀菌效果,头孢菌素类抗生素TMIC应达60%,青霉素类TMIC应达50%,碳青霉烯类TMIC应达40%。对于严重感染病人,用头孢类TMIC 100%与TMIC小于100%相比,前者临床治愈率显著高(82% 对33%,P=0.002),细菌学清除率也高(97% 对44%,PMIC为40%,能杀灭绝大部分的细菌。体内试验同样显示,在肌肉和肺组织内,当TMIC为40%,美平能有效控制感染。荟萃分析表明,对于时间依赖性抗生素,持续输注的抗菌效果优于间断给药,特别是在治疗MIC较高的病原菌时。 在重症监护病房(ICU)内常存在抗生素用量不足的问题,抗生素用量不足可导致细菌产生耐药。部分脓毒症病人存在器官功能不全,使药物的排泄率降低,导致药物在体内蓄积。但是最近国际上更关注另一部分脓毒症病人,其毛细血管通透性大,药物在体内的分布异常,血浆的药物浓度下降;或者肌酐清除率高,致血药浓度下降。有分析显示,在入住ICU的病人中,有17%的病人肌酐清除率水平高,住ICU 1周后,此数字上升至30%。肌酐清除率水平高就意味着药物排泄快,血药浓度低。这类病人的抗生素血液浓度低易导致细菌耐药。不同于一般病人给药后的血药浓度,对于ICU病人给予常规剂量的抗生素可能达不到理想效果。 因此,根据药动学/药效学(PK/PD)理论、ICU患者的药物代谢特点及临床实际情况,建议对ICU内病人美罗培南的用量:1 g q8 h,环丙沙星400 mg q8 h,万古霉素谷浓度15,头孢曲松1 g q12 h或 q8 h。 最后,对ICU的感染病人治疗,仍应强调使用新的治疗放案,即选择正确的抗生素初始治疗,并进行降阶梯治疗,这是提高治愈率和减少耐药的关键。 另一延长输注时间的方法是持续24小时输注。内酰胺类药物在给予负荷剂量后持续输注,可延长TMIC的时间,减少耐药性发生。 在哈特福德医院,铜绿假单胞菌和金葡菌的耐药率较高,并且铜绿假单胞菌的MIC高,感染这些致病菌的病人预后差。在内科ICU中,对呼吸机相关肺炎病人推荐用大剂量美平及延长输注时间的给药方式。通过调整用药方案,病人的预后均有改善(图3)。 在新药研发速度明显减慢的情况下,应更好地利用现有药物,利用药效学和药代动力学参数,使抗感染药物治疗达到最优化。小 结 对重症感染的抗生素治疗(1)要参考当地病原菌对药物敏感情