药物水解的影响因素(附参考文献).doc

药物水解的影响因素 摘要 目的：药物具有易水解的结构，在适当条件下可表现，研究影响药物水解的条件，以便加速，减缓或防止其水解。方法：通过对大量近几年有关药物水解的文献，对改方面进行综述。结果：对于药物的水解得到了广泛研究，影响其水解的条件有水分，酸碱性，温度，离子强度等，预防水解的方法也有许多，例如，改变剂型，采取新制造工艺，改善包装等方法。结论：为保证药物质量，提高疗效，研究影响药物的水解条件和预防方法有很重要的意义。关键词 药物水解；影响因素；预防方法药物的水解性是重要的化学性质之一,研究、探讨认识有机药物的水解规律, 采取适当措施,防止或延缓药物水解,保证药物质量和疗效。药物具有易于水解的结构,但必须在适当的条件下方能表现是药物水解的内因, 外界条件则是外因。影响药物水解的因素及预防措施有以下几点：1、药物水解影响因素 1.1水分药物的水解,只有水的存在才能发生。因此,对易水解的药物必须适当控制水的含量, 有的药物需制成固体制剂, 在怎样增加阿司匹林合剂的稳定性一文中提到，由于阿司匹林极易水解，所以最好用干法制粒，减少其与水分接触以防止水解。1有的易水解的固体药物制剂,在湿空气中放置、表面吸附水蒸汽后也能使其水解。在以水为溶剂进行提取和精制药物时,也要注意水解的可能性, 可选用部分或全部有机溶剂代替水,以避免水解的可能性。2生物技术药物的基本剂型是冻干剂。冷冻干燥技术可以是药物保持原有的理化性质和生理活性,且有效成分损失极少。此外,冻干制剂特有的疏松多孔结构,可以使药物易于重新复水恢复活性,而且冻干制剂含水量低,易长期稳定保存。3 1.2酸碱性 被H+和OH-催化的反应，其速度在很大程度上随pH值而改变，在pH值较低时，主要是H+的催化作用；在pH值较高时，主要是OH-的催化作用；pH值在中间时，降解反应速度可以与pH无关或由H+和OH-共同催化。许多药物的水解反应受pH值的影响，为延缓水解，控制其水解速度，应将药物的水溶液调制水解速度最小的pH值，调节酸碱性是最常用，有效的方法。 1.2.1对于盐类的水解 强酸弱碱盐水解程度的难易与碱的强度有关，弱碱的碱性越弱，其盐的水解程度越大；强碱弱酸盐的水解程度则与弱酸强度有关，弱酸的酸性越弱，其盐的水解程度越大。例如，硫酸锌眼药水，其硫酸锌不稳定，易水解生成不溶性碱性盐，因此加入硼酸以保持稳定。 1.2.2 对于酯类药物的水解 酯类药物在碱性条件下水解比较完全，其水解速度主要是由pH值决定，在酸性条件下影响较小，如盐酸普鲁卡因溶液，pH值在3.4-4时最稳定，pH值升高水解迅速加快。4在宋兆荣等5所著的硫酸阿托品滴眼剂稳定性考察一文中证明了水解对于酯类药物的影响，硫酸阿托品中含有酯键，其水溶液在酸性条件下较稳定，在碱性溶液中缓慢分解，从而生成莨菪酸和莨菪醇而失效，所配置的成品应在pH5.0左右。所以，酯类药物通常在中性或弱酸性时比较稳定。 1.2.3对于酰胺类药物的水解 酰胺类药物主要受OH-的催化，OH-浓度越大，pH值越高，水解越快。这类药物主要有氯霉素、青霉素、头孢菌素类。例如: 氯霉素水溶液在PH为6时最稳定, PH2-7内较为稳定, 在PH8时水解加速, 此外当PH8时还有脱氧的水解作用。目前常用的氯霉素制剂是滴眼剂, 所颁发的处方是氯霉素的硼酸-硼砂缓冲剂,并规定有效期为9个月。67 1.2.4其他 对于甙类药物，其易受H+催化水解，在偏酸性的溶液中加热易发生水解。8 1.3温度 温度是对水解影响较大的一个因素，水解反应一般为吸热反应，温度升高，水解加速。例如，在奥沙利铂水解动力学初步研究一文中写道，奥沙利铂在水溶液中易发生水解， 生成草酸和二水合环己二胺合铂，9由奥沙利铂溶液在不同温度下的降解曲线可以看出, 随着温度的升高, 溶液中两种杂质的含量增加, 且温度每升高10度, 反应速率增大2 3倍, 表明其水解行为具有温度依赖性。10 .温度对甲萘威的水解也有很大的影响，温度上升10度，氨基甲酸酯的水解速度约增加23倍。 1.4溶媒 药物的化学反应在一定介质中进行，水解反应同样需在介质中，其反应速率与介质的极性和介电常数有一定关系。 lgk=lgk-kZAZB/（4-8） 式中为反应速度常数，为溶剂介电常数，k为趋向时的反应速度常数，ZAZB为溶液中离子或药物所带电荷。此式适用于离子与带电荷药物之间的反应，从上式可知：在极性较高的溶媒中，如果水解产物的极性较原药物大，则溶媒能促进药物的水解，反之，能延缓水解；在极性较低的溶媒中，如果水解产物的极性较原药物大，则可降低水解，反之，促进水解。当药物离子与催化水解的离子电荷相同时，采用介电常数低的溶媒如甘油、乙醇、丙二醇等，可降低水解速度；例如，酯在碱催化下水解生成的羧酸转化为羧基负离子，其与氢氧根带相同电荷，因此在碱性条件下水解加速，在60%丙二醇的水溶液中水解较慢。12反之，当药物离子与催化水解的离子电荷相反时，则采用介电常数高的溶媒较好。如氯霉素的水解产物极性较小，其水溶液的稳定性比丙二醇溶液好。 1.5离子溶度及稀释剂 当药物带正电荷并受H+催化或药物带负电荷并受OH催化时，可因盐的加入，引起离子强度的增加，造成降解反应速度的加快；如果药物是中性分子，则改变离子强度对降解没有太大影响。 徐春丽等有一篇有关替硝唑注射液与氨苄青霉素钠在生理盐水中的稳定性考察的报告，其中指出先将氨苄青霉素钠溶解在生理盐水中再与替硝唑葡萄糖注射液配伍, 因而削弱了葡萄糖对氨苄青霉素钠水解的催化作用。13药物加稀释剂后，常引药物的水解损失，所以应谨慎选用，以免造成水解而降低药效。例如，羟氨苄青霉素钠用氯化钠和氯化钾溶液稀释，水解最慢。14 1.6表面活性剂的影响 某些易水解的药物，加入表面活性剂后，水解速度降低，稳定性增加。如苯佐卡因易受OH-催化水解，当加入5%月桂醇硫酸钠后，使其半衰期增加18倍。但也有一些表面活性剂会使某些药物的分解加快，如吐温-80使维生素D3稳定性下降，故应通过实验来正确选择表面活性剂。15乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯在Gemini表面活性剂胶束溶液中的碱性水解反应速率,在低浓度条件下随表面活性剂浓度的增加呈上升趋势即催化作用,在一定浓度下达最大值,然后随表面活性剂浓度的增加呈下降趋势,最终在较高表面活性剂浓度下显示出对酯碱性水解的禁阻作用。1617 1.7处方中其他辅料的影响 栓剂、软膏剂中药物稳定性与基质有关，如PGE能促进氢化可的松、乙酰水杨酸的分解。明胶微球作为一种药物载体可延长一定的水解时间，因而可有效延长所载药物的释放时间, 减缓药物突释。18某些赋形剂对药物也产生影响，如润滑剂硬脂酸镁可促进乙酰水杨酸的水解。赋形剂中的水分、微量金属离子有时也能对药物的稳定性产生间接的影响。如在心脑活血颗粒赋形剂的优选一文提出，乳糖甘露醇应按4：1混合成赋形剂制粒。所制颗粒的溶解性好,成型率高, 吸湿性小。192、预防药物水解方法 综上影响因素，可以采取以下方法预防水解：2.1 改进药物剂型和生产工艺。提高药物制剂的稳定性最常考虑的方法是剂型和生产工艺的改进。2.2 制成固体剂型。在水溶液中不稳定的药物, 可以制成固体剂型以提高其稳定性, 如片剂、颗粒剂、粉针剂等, 再用某些吸水性较强的物质与易水解的药物混合, 可以提高固体药物的稳定性。例如用二氧化硅做干燥剂可以提高阿司匹林片剂的稳定性。2.3采用直接压片或包衣工艺。直接压片适用于对热不稳定的药物压片, 包衣也可改善药物对光、湿、热的稳定性。例如, 维生素C用微晶纤维素和乳糖直接压片并包衣, 其稳定性较好。2.4制成微囊或包合物。某些药物制成微囊或包合物后可提高制剂的稳定性。2.5制成稳定的衍生物。一般药物的水溶性越小, 稳定性越好, 所以易水解的药物制成难溶性盐或酯, 可以提高其稳定性。例如: 阿托品和硫酸生成的盐, 匹鲁卡品和硝酸生成的盐等都比游离碱的稳定性高; 维生素A和维生素E都不稳定, 生成醋酸酯后稳定性提高; 维生素C在空气中极易氧化, 若制成苯甲酸酯(疗效与维生素C相同),稳定性大为增强。2.6改善包装。对易吸潮的药物可采用防潮包装; 对遇光易分解的药物可改善其包装材料的颜色、物质, 以防药物和包装材料相互作用; 易氧化的药物, 应该小包装或单剂量熔封于充CO2或N2的气体容器中。包装材料对固体药物的稳定性相当重要, 选用包装材料时, 最好通过装样试验,即将固体药物装于包装材料中,经长时间贮存试验或在高温、高湿或光照条件下进行超常加速试验,检验其结果,选择最优包装材料。参考文献：1周维书.怎样增加阿司匹林合剂的稳定性J.20002乔传武, 东星月, 吕秀荣. 防止或延缓药物水解保证药物质量和疗效J. 中国误诊学杂志, 2003, 3(3): 454-454.3杨颖. 改善药物稳定性的方法综述J. 中国药师, 2007, 2: 016.4陈志华, 覃志高, 覃宏林, 等. 盐酸普鲁卡因含量测定近 10 年研究概况J. 中国医药指南, 2012, 10(24): 63-65.5武夏明, 孙兆荣, 孝建华. 硫酸阿托品滴眼剂稳定性的考察J. 中国药师, 2008, 11(4): 425-427.6郗超, 张玉. 影响药物制剂稳定性因素及提高方法J. 医学信息: 中旬刊, 2011, 24(002): 717-718.7Hao Song, Bin Liang, Li Lu, Pan Wu, and Chun Li Department of Metallurgical Engineering, Sichuan University, Chengdu 610065, China .effects of aqueous dissolved matter on photo degradation of phenicol and fluoro quinolone antibiotics.J2009,23(11):332-3418Tian jian.Xu long quan.ENZYME HYDROLYSIS OF SOYBEAN SAPONIN SUGAR-MOIETYJ.2010.9郑仁娟, 张文成, 梅兴国, 等. 奥沙利铂水解动力学初步研究J. 中国药学杂志, 2011, 46(10): 781-784.10CUI FD. Pharmaceutics(药剂学) M. 6th ed. Beijing: People Medical Publishing House,）2008: 29230511张晓明, 周志强, 徐彦军, 等. 甲萘威在水环境中的水解及其影响因素J. 环境化学, 2006, 25(5): 580-583.12马军营. 羧酸酯水解的类型及影响因素J. 信阳师范学院学报 (自然科学版), 1998, 4.13徐春丽, 潘秀芳, 王培民, 等. 替硝唑注射液与氨苄青霉素钠在生理盐水中的稳定性考察J. 贵州医药, 2001, 25(5): 398-398.14李凤华, 张克俊. 羟氨苄青霉素钠在输液中的稳定性考察J. 安徽医药, 2001, 5(1): 12-12.15柳俊国. 表面活性剂在中药药剂学中应用J. 中国现代药物应用, 2013, 7(1): 134-135.16Qiu Ling Guang, Cheng Mao Jie, Xie An Jiang, et al. Stu17dyon the viscosity of cationic Gemini surfactant Nonionic polymer complex in waterJ. J Colloid Interface Sci,2004,278: 40- 4