HIV抗病毒治疗手册第四章 二线.doc

第四章 治疗失败的确定与二线治疗方案的更换一、 治疗失败的确定DHHS 2011治疗失败可以从以下3个方面确定：(一) 病毒学失败 在治疗失败过程中最早出现的是病毒学失败。可以从以下五个方面定义：1. 病毒学失败：未能达到抑制病毒复制并维持HIV RNA400拷贝/ml；2. 病毒抑制不完全：患者在接受抗病毒治疗后24周后，连续2次血浆中HIV RNA400拷贝/ml。患者病毒载量基线值的高低会影响到对药物反应的时间，某些治疗方案比其他方案需要更长的时间才能够达到完全抑制病毒；3. 病毒反弹：病毒曾经被完全抑制，但是目前可以检测到HIV RNA400拷贝/ml2nd edition 25-27 ；4. 持续低水平病毒血症：病毒载量可以检出，但HIV RNA1000拷贝/毫升的HIV/AIDS患者，在准备更换治疗方案前进行耐药检测；对治疗后500拷贝/毫升1000拷贝/ml的患者，建议对患者进行依从性评估和教育的同时，进行耐药检测。耐药检测显示出现耐药突变时，按耐药结果更换药物。 （2）没有条件进行耐药检测，可以进行病毒载量检测的地区，对VL5000拷贝/ml的患者，建议在确认依从性良好情况下，更换二线药物。 （3）不能及时得到病毒载量检测结果时，当患者出现免疫学失败，也可更换二线药物；免疫学失败的标准如下（至少满足下列标准之一）：1）CD4+T淋巴细胞计数降低至或低于开始一线治疗前的基线水平（连续2次，间隔3个月以上)；2）连续2次(间隔3个月以上) CD4+T淋巴细胞计数由治疗峰值下降50%；3）对于连续接受治疗超过一年以上CD4+T淋巴细胞计数没有达到过100个/mm3。（建议确认服药依从性，警惕免疫重建功能不良。）4、鉴于药物更换时机的复杂性，现有的临床分期、CD4+T淋巴细胞计数及VL尚不能完全准确的评估患者是否发生耐药，故应尽量争取为患者进行耐药检测。（二）成人/青少年二线治疗方案 必须重视对一线治疗方案及其依从性的支持，因为目前国家免费提供的抗病毒药物种类非常有限。患者要理解首次一线治疗是获得治疗长期成功的最好机会。对患者的支持措施包括基于社区的医务人员和专业教育者、支持组织，鼓励家庭成员或比较亲近的朋友帮助患者遵照医嘱服药。每次访视时都要进行依从性咨询和评估。早期发现各种原因引起的不遵照医嘱情况并迅速进行干预，能够显著减少病毒学失败和产生耐药机会。在更换为二线药物之前，必须完成以下步骤：（一）检测病毒载量和CD4+T淋巴细胞计数，确定存在治疗失败。（二）鉴别治疗失败是因为药物耐药或是毒副反应、依从性不好等其他因素。（三）如有条件做耐药检测，建议根据检测结果选择有效的药物。（四）咨询HIV临床治疗专家组，对每个怀疑治疗失败的患者进行具体分析，把详细情况记录在案。HIV临床治疗专家组负责根据用药史尤其是既往应用抗病毒药物的情况，为每位治疗失败患者选择二线药物。如果患者没有早期通过病毒载量检测到病毒学治疗失败，而是在几个月后根据CD4+T淋巴细胞下降或者出现临床疾病才诊断治疗失败时，患者有可能已经对多种NRTIs药物产生了耐药。此时不能仅将NNRTIs更换为一种蛋白酶抑制剂，而是要根据药物敏感检测结果为患者选择药物，同时蛋白酶抑制剂应使用RTV增效。增效的PI包含小剂量的RTV和较大剂量的另一种PI。两种蛋白酶组合具有较强的抗病毒效果，与其他两个药物（两个NRTIs）联合使用时，甚至可以在已经出现一定程度耐药的情况下再次完全抑制HIV。增效的PI代替NVP或EFV，是对治疗失败患者的一种新的有效的抗病毒药物组合，与增效PI联合应用的另外两种NRTIs中需要至少有一种是全新的药物。具体的成人/青少年二线抗病毒治疗推荐方案见表4-3。表4-3 成人/青少年推荐的二线抗病毒治疗方案目标人群可能的二线方案成人/青少年原治疗方案AZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+ddI+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+NVP/EFVAZT+3TC+LPV/rHIV/TB合并感染使用包含利福布汀的抗结核方案避免使用含有利福平的抗结核方案二线方案选择同上HIV/HBV合并感染原治疗方案TDF+3TC+NVP/EFVAZT/D4T+3TC+NVP/EFVAZT+TDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+LPV/r此方案是在没有耐药检测的前提下，根据经验推荐的换药方案。在有条件做耐药检测的地区，应根据药敏的结果进行换药。当患者的耐药突变位点显示发生M184V位点突变时，仍可继续使用3TC。这种方案本质上虽然是二联疗法，然而M184V有可能使病毒致病性下降，而且变异病毒株对TDF更敏感，也许对患者有利；把3TC作为二线药物中组成部分的另一原因是该药为每日服用1次，药片负荷较轻。如仅有NNRTIs（非核苷类逆转录酶抑制剂）突变，而没有发生任何NRTIs（核苷类逆转录酶抑制剂）突变的，可以仅将NNRTI替换为LPV/r；如发生NRTIs高度耐药，虽然可能对TDF不敏感，仍可更换为TDF。由于耐药检测结果的解释比较复杂，建议由有经验的临床专家完成。已经更换为包括IDV方案的患者，直接将方案更换为TDF+3TC+ LPV/r。ABC也可以作为TDF替代，组合成ABC+3TC+PI/r方案，但是这个组合在ABC尚未进入国家免费抗病毒药物名录之前，在成人/青少年中使用的可及性有困难。如果患者一线方案中曾经服用了ddI和3TC两种药物并产生了治疗失败（例如最初用AZT+ddI+NVP方案后来使用AZT+3TC+NVP方案），此时患者可能对ddI和3TC两者都产生了耐药，对于这些患者推荐二线方案应该为TDF+3TC+PI/r。利福布汀与利福平的疗效相当，但利福布汀与PIs药物的相互作用较少，因此仍然可以使用标准剂量的PIs药物。3TC和TDF都有抗乙肝病毒（HBV）活性。艾滋病合并肝炎患者治疗时，如果一线方案含有TDF和/或3TC,而二线方案中却不含有这两种药物时，可能会出现肝炎病情的再发或加重。对于目前接受含有TDF和/或3TC方案的患者在更换新方案时应该保留3TC和/或TDF,同时使用其他有活性的抗病毒药物。五、其他注意事项（一）药物毒副反应监测：决定使用TDF前，应检测肾功能，对于肾功能受损的患者可以在专家指导下根据肌酐清除率调整用量（附录四），使用TDF过程中也应每3-6个月都进行肾功能检测。目前TDF并没有被批准用于小于18岁患者。患者在使用ABC后应警惕超敏反应的发生，一旦诊断超敏反应，应禁止再次使用ABC。使用LPV/r的患者应注意监测血脂（包括甘油三酯及胆固醇等），另外因为血友病患者使用LPV/r可能加重出血倾向，因此要注意密切监测。具体毒副反应及处理原则参考药物毒副反应章节。（二）复方新诺明的使用：对于治疗失败，患者CD4+T淋巴细胞计数200个/L并稳定3-6个月时方可停用。（三）使用包含LPV/r方案时，如患者发生结核，因利福平减低LPV/r AUC 超过75%，应与专家探讨，选择采用利福布汀代替利福平、停止治疗或不使用含有利福平的方案等措施。（四）关于药物的停用：对于合并HBV感染的患者停用包含TDF、3TC等药物时，应警惕HBV病毒反弹问题。停用包含克力芝的药物方案时，可以同时停用所有药物。（六）如果对停药患者进行耐药检测，必须在停药后6周内完成。六、抗病毒治疗的中止有许多原因需要暂停或长期停止抗病毒治疗。但是在没有得到专业医务人员的指导以前，患者不能擅自停止服用抗病毒药物。药物调整或治疗停止都必须在专业医生的指导下进行。在需要停止抗病毒治疗时，必须采取一种安全的方式，最大限度地避免因停药产生的耐药性。一般认为，如果同时停止所有抗病毒药物可以避免因为只服用一种或两种抗病毒药物而产生的耐药株。但当服用NVP或EFV时，则不符合上述原则，因为这些NNRTIs药物的半衰期是2555小时，而NRTIs药物（如ddI、d4T、3TC和AZT）的血清半衰期是17小时。当所有抗病毒药物同时停用，NNRTIs药物在血中保持有效浓度的时间将会持续近1周，患者将有可能产生NNRTIs药物耐药病毒株。因此，在停用含有NRTIs及NNRTIs药物时应遵循下列原则：先停用NNRTIs药物（NVP或EFV），7日后再停用NRTIs药物（AZT、3TC、d4T、ddI、TDF、ABC），从而