冠心病抗栓治疗葛均波

冠心病抗栓治疗 葛均波复旦大学附属中山医院上海市心血管病研究所复旦大学干细胞与组织工程研究中心 背景 1980年DeWood等在新英格兰医学杂志发表了具有划时代意义的文章STEMI4h87 12 24h65 证实急性血栓形成是AMI的主因血管内超声 血管镜等发现不稳定斑块的破裂 薄的纤维帽 炎症细胞 少量平滑肌细胞 受侵蚀的内皮 激活的巨噬细胞 厚的纤维帽 泡沫细胞 完整的内皮 平滑肌细胞增多 AdaptedfromLibby Circulation 1995 91 2844 2850 无炎症细胞 不稳定斑块 稳定斑块 急性冠脉综合征 ACS 与动脉斑块的稳定性 血小板聚集 粘附 不稳定心绞痛非ST段抬高型心梗 ST段抬高型心肌梗死 斑块破裂后血栓的进展与ACS不同临床表现 AdaptedfromFusterV NEnglJMed 1992 326 242 250 withpermission AuthorAspirinNoaspirinnDeathDeathnDeathDeathFollow uporMIorMITh roux243062362156dRISC39962639710683mLewis6251031641216512wCairns276617279223618m 冠心病抗血小板治疗 11trials4126patientsreductionofvasculardeath37 0 05reductionofMI Stroke vasc death35 0 001 AntiplateletTrialist sCollaboration BMJ 1994 冠心病抗血小板治疗 COX 环氧化酶 ADP 二磷酸腺苷 TxA2 血栓烷A2 SchaferAIAmJMed1996 101 199 209 抗血小板治疗机制 抗血栓治疗试验协作组推荐 75 150mg阿司匹林为最佳剂量 AntithromboticTrialists Collaboration BMJ2002 324 71 86 ASAdose 比值下降500 1500mg 天160 325mg 天75 150mg 天 75mg 天任何阿司匹林剂量23 2 p 0 0001 1 0 0 5 0 0 1 5 2 0 对照更好 阿司匹林更好 阿司匹林抵抗问题 临床中一小部分患者应用标准剂量的阿司匹林无明显效果 故提出此问题目前尚无准确的定义报道的发生率为5 25 出现阿司匹林抵抗问题的确切机理不十分清楚 阿司匹林抵抗的发生率 Gum等 通过测定血小板聚集率发现ASA抵抗发生率为5 半应答者发生率为24 Topol报道为5 2 Gum等 通过PFA 100 plateletfunctionanalyzer 发现ASA抵抗发生率为9 5 其它文献报道ASA抵抗发生率为10 20 或8 45 CURE 主要疗效结果主要终点 2 20 RRRp 0 00009n 12 562 获益在用药数小时内即可出现 并在12月内持续增加 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 随访月数 复发缺血事件的病例 标准治疗 氯吡格雷 标准治疗 TheCUREInvestigators NEngJMedAugust2001Dataonfile 包括阿斯匹林 心血管死亡 心肌梗死 或中风 PCI CURE 氯吡格雷的长期疗效 a mediantimefromrandomizationtoPCI 10days b 30daysaftermediantimeofPCI upto12months ontopofstandardtherapyincludingASA 0 15 0 10 0 05 0 0 10 0 40 100 200 300 400 累积事件发生率 随访天数 a b 安慰剂 氯吡格雷 TheCUREInvestigators LancetAugust2001 12 6 8 8 从随机到随访结束的心血管死亡或心梗总和 PCI病人长期氯吡格雷治疗的益处 波立维 安慰剂 心梗 中风或死亡 随机化后的月数 0 3 6 9 12 8 5 11 5 OntopofstandardtherapyincludingASA Allpatientsreceived波立维postPCIuptoday28 0 5 10 15 SteinhublS etal JAMA November20 2002 Vol288 No19 2411 2420 见效早 受益随着时间增加 良好治疗的病人 氯吡格雷的长期统一效果 SteinhublS etal JAMA November20 2002 Vol288 No19 2411 2420 OntopofstandardtherapyincludingASA 新型抗血小板药物 最近的临床证据表明 替卡格雷 PLATO 可能优于氯吡格雷普拉格雷 TIMI 38 坎格雷洛等新型抗血小板药物的证据正在积累中 凝血系统的激活 最初的止血 内源性凝血途径 外源性凝血途径 受损组织释放组织因子TF VIICa2 4 分泌纤维蛋白 血细胞 1 黏附2 活化3 聚集 XaV Ca2 PF3凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白 共同通路 Ca2 LMWH UFH 表面损伤XIIXIIXVIIICa2 PF3X X 肝素在ACS治疗的作用 P Throuxetal NEnglJMed1992 327 141 5 普通肝素 阿司匹林优于阿司匹林单用 肝素联用阿司匹林更有效 OlerA etal JAMA1996 276 10 811 815 Theroux1988 0 01 0 1 1 10 RiscGroup1980 Cohen1990 Cohen1994 Holdright1994 Gurfinkel1995 相对危险度汇总 95 CI 0 44 1 02 肝素联用阿司匹林更有利 单用阿司匹林更有利 相对危险度 N 243N 399N 69N 214N 285N 143 1996年FRISC 评价低分子肝素 法安明 是否可用于UCAD的抗凝治疗第一项低分子肝素治疗UCAD的设计严谨的前瞻性 随机 双盲 安慰剂对照临床试验 n 1506 对比 法安明 ASAvs安慰剂 ASA Wallentinetal Lancet1996 347 561 568 FRISC 试验设计 N 1506 7 500IUqd n 746 n 760 天数 635 45150 住院患者胸痛 72小时 法安明法安明 120IU kgscbid 安慰剂 Wallentinetal Lancet1996 347 561 568 FRISC结果 急性期 法安明较安慰剂显著减少急性期的死亡或MI事件 P 0 001 法安明 安慰剂 死亡或心肌梗死 相对危险性63 Wallentinetal Lancet1996 347 561 568 FRISC结果 急性期 联合终点 法安明 安慰剂 死亡或心肌梗死 相对危险性48 法安明较安慰剂显著减少急性期的联合终点 死亡 MI和血运重建 Wallentinetal Lancet1996 347 561 568 FRISC结果 高风险高受益 Lindahl JACC1997 29 43 8 FRISC结果 法安明良好的安全性 Wallentinetal Lancet1996 347 561 568 低分子肝素与普通肝素的比较 ESSENCE TIMI 11B FRIC FRAXIS试验 比较 低分子肝素 普通肝素 三重终点 死亡 心梗或再发心绞痛 B B B B B B 肝素 13 4 15 6 18 7 天 TIMI11BESSENCE合计 TIMI11BESSENCE合计 TIMI11BESSENCE合计 391031717081 391031717081 391031717081 8 14 43 克赛 10 6 12 7 15 6 相对危险 0 79 0 69 0 91 0 79 0 69 0 90 0 80 0 71 0 91 克赛占优 相对危险 普通肝素占优 病人数 21 0 001 p 21 20 0 0005 0 0005 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 2 TESSMA Antmanetal Circulation1999 100 1602 1608 B B B B B B B B 5 3 6 5 8 6 TIMI11BESSENCE合计 TIMI11BESSENCE合计 TIMI11BESSENCE合计 391031717081 391031717081 391031717081 8 14 43 4 1 5 2 7 1 克赛占优 普通肝素占优 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 2 0 77 0 62 0 95 0 79 0 65 0 96 0 82 0 69 0 97 23 0 02 p 21 18 0 02 0 02 肝素 天 克赛 病人数 TESSMA 二重终点 死亡 心梗 相对危险 相对危险 Antmanetal Circulation1999 100 1602 1608 ASSENT 3 出血按年龄分层 GrangerCB etal JAmCollCardiol 2002 39 306A Intravenousenoxaparinvs UFHinPCI 57 MajorBleeding p 0 004 23 Deathorre MI p 0 001 MontalescotGetal NEnglJMed2006 355 1006 17GibsonMCetal JAmCollCardiol2007 49 2238 46 EnoxaparininPrimaryPCI InsightsfromATOLL ATOLLTrialdesign STEMI PrimaryPCI Randomizationasearlyaspossible MICU Reallifepopulation shock cardiacarrestincluded NoanticoagulationandnolyticbeforeRxSimilarantiplatelettherapyinbothgroups PrimaryPCI ENOXAPARINSC UFHIVorSC ATOLLMainobjectives 1 EP All causemortalityatD30 ComplicationsofMIatD30 resuscitatedcardiacarrest recurrentMI ACS urgentrevascularization stroke peripheralorpulmonaryembolism Procedurefailure definitestentthrombosis B O useofGpIIB IIIa Non TIMI3flowafterPCI STresolution 50 afterPCI Non CABGmajorbleedingduringhospitalization Main2 EP All causemortality RecurrentMI ACSorUrgentrevascularizationatD30 MainsafetyEP Non CABGmajorbleeding STEEPLEdefinition duringhospitalization SelectedBaselineCharacteristics ATOLLTrialResults PrimaryEndpoint Death ComplicationofMI ProcedureFailureorMajorBleeding 33 7 28 0 5 10 15 20 25 30 35 40 UFH ENOX RRR 17 P 0 07 MainSecondaryEndpoint ischemic Death RecurrentMI ACSorUrgentRevascularization DeathorComplicationofMI Death resuscitatedcardiacarrest recurrentMI ACS UrgRevasc stroke peripheralorpulmonaryembolism TripleIschemicEndpoint Death re MIorUrgentRevascularization Deathorresuscitatedcardiacarrest Death any a t h r a t e UFH ENOX Log RankTest p 0 08 30drate 40 42 6 3 3 8 7 0 4 0 ATOLLTrialResults IntravenousEnoxaparinvs UFHinPCI 57 MajorBleeding p 0 004 23 Deathorre MI p 0 001 MontalescotGetal NEnglJMed2006 355 1006 17GibsonMCetal JAmCollCardiol2007 49 2238 46 41 Death MI ACSorUrgRevasc p 0 02 EnoxaparininPrimaryPCI InsightsfromATOLL NewAnticoagulantsinPrimaryPCI MACEisdeath MI URorstrokeexceptinOASIS 6whereitisdeathorMIMajorbleedingat30dinHORIZONS 9dinOASIS 6 in hospitalinATOLL ATOLLTrialConclusions Inthis1stpurehead to headcomparisonbetweentwoanticoagulantsinprimaryPCI i v enoxaparin Reducedseriousischemicevents ontopofintenseantiplatelettherapyHadagoodsafetyprofile withasuperiornetclinicalbenefit 急性冠脉综合症抗栓治疗 抗血小板药物治疗 AHA ACC指南 所有不稳定心绞痛患者都应及早接受阿司匹林治疗 活动性出血和过敏除外 起始负荷剂量300 325mg 长期服用剂量为75 162mg 所有不稳定心绞痛患者都应接受氯吡格雷治疗 尤其是不能耐受阿司匹林的患者 起始剂量为300 600mg 以后为75mg 天 高危患者 应考虑联合使用氯吡格雷和GPIIb IIIa受体拮抗剂 最初选择采用保守方式治疗的UA 入院后尽快在阿司匹林及抗凝治疗的基础上加用氯吡格雷 负荷剂量后给予日常维持剂量 至少一个月 如能延长到1年将更好 原采用保守方式治疗的UA患者 如再次出现症状 缺血 心力衰竭 或后来发生严重的心律失常 应当行冠脉造影检查 行诊断性冠脉造影之前 应当阿司匹林及抗凝治疗的基础上加用GPIIb IIIa受体拮抗剂静注或氯吡格雷 负荷剂量随后给予日常维持量 初始选择侵入性治疗的UA患者 除阿司匹林外 抗血小板治疗应该在诊断性血管造影前开始 合用氯吡格雷 负荷剂量后给予日常维持剂量 或静脉GPIIb IIIa受体拮抗剂 急性冠脉综合症抗栓治疗 抗血小板药物治疗 AHA ACC指南 GPIIb IIIa抑制剂对接受PCI治疗的UA患者益处最大 对未常规计划进行但可能接受PCI的患者有中等益处 对不进行PCI的患者益处最小 对于中高危UA及准备早期介入治疗的UA 应当在介入干预早期给予GPIIb IIIa抑制剂 关于GPIIb IIIa抑制剂 急性冠脉综合症抗栓治疗 抗血小板药物治疗 AHA ACC指南 选择介入治疗的患者 可选择依诺肝素和普通肝素和比伐卢定和磺达肝睽钠 对于选择保守治疗的患者 可选择依诺肝素或普通肝素或磺达肝睽钠 依诺肝素或磺达肝素在抗凝治疗方面优于普通肝素 但24小时内计划CABG者例外 选择保守治疗但出血风险增加的患者 应选用磺达肝睽钠 UA NSTEMI患者在接诊后尽早联合抗凝和抗血小板治疗 急性冠脉综合症抗栓治疗 抗血小板药物治疗 AHA ACC指南 PPI和氯吡格雷通过肝细胞色素P450同工酶CYP2C19代谢 可能会降低氯吡格雷的抗血小板作用 不同PPI对CYP2C19活性竞争性抑制作用 泮托拉唑 雷贝拉唑 埃索美拉唑 奥美拉唑 兰索拉唑ACC AHA指南指出避免常规联合使用PPI和氯吡格雷 应用H2受体阻断剂可