代谢综合症的调脂治疗立加利仙

代谢综合征的调脂治疗 代谢综合征的流行病学代谢综合征的冠心病风险致动脉粥样硬化性血脂表型 phenotype 贝特类降低代谢综合征CHD风险的疗效 MS大事记 1988SyndromeX G Reaven1999SyndromeX 1stedReaven1997第一期国家级CMEIR研讨班李秀钧 胰岛素抵抗综合征 1sted李秀钧2002 2003InsulinResistance AndrawKrentz 2002AACEConsensuseonferenceonIRSDC USA20021st世界IRS大会LosAngelesUSA2003Jan国会108次congress关于ob IMPACT立法USA2003MS IR Pre DiabetesNewSectionofDiabetesCareDavidsonMB DC2003 26 11 3179 2004ADA EASD两报告与MS密切联系NHLBI AHA ADA关于MS定义 诊断 病因 机理及处理的两次会议结果的发表1999 2004MS标准 5个 发表 Cir2004 109 433 代谢综合征的诊断 来自WHO和NCEPATPIII的标准 中华医学会糖尿病学会分会 CDS 建议MS诊断标准 代谢综合征发生率 Isomaaetal Diabetescare2001 上海地区代谢综合征发生率 1998年9月 1999年10月 上海社区调查 完成调查1960例 代谢综合征的患病率为20 87 19 07 M 22 08 F 性别间无显著差异 贾伟平等 2000 6 3 125 128 BMI 2529 88 2511 77 P 0 01 代谢综合征血脂异常在人群中常见 FordESetal JAMA2002 287 356 359 8814名大于20岁美国成人中代谢综合征单项异常的年龄调整后发生率NHANESIII 1988 1994 代谢综合征已成为全球威胁人类健康的重大卫生问题 80 的2型糖尿病患者 50 的IGT及 或IFG60 的PMS患者有代谢综合征 而且这类患者的心血管疾病危险性非常高 PaulZimmet InternationalDiabetesInstitute Australia 代谢综合征 值得关注的高危人群 代谢综合征与CHD CVD及总死亡率关系1209名男性随访12年的Kuopio缺血性心脏疾病危险因素研究 有或无代谢综合征男性的未调整Kaplan Meier危险性曲线 平均随访时间为11 6年 9 1 13 7 相对危险性通过年龄调整Cox比例危险回归分析确定 LakkaHMetal JAMA2002 288 2709 2716 CHD死亡率 CVD死亡率 总死亡率 有代谢综合症 无代谢综合症 平均随访24年后 各组不同的死亡风险率 MetS增加了冠心病和心血管疾病引起的死亡 也提高了各种病因引起的总死亡率 MRFIT研究中代谢综合征对随访24年中年男性死亡率的影响 CohenJDetc ACC2003 presentation845 1 MRFIT MultipleRiskFactorInterventionTrial MetS与心脏时间相关的危险比为1 8 近似于年龄因素的危险比 而高于吸烟和低密度脂蛋白胆固醇 LDL C 的危险比 危险因素对心血管事件的危险比 代谢综合征 年龄 吸烟 低密度脂蛋白 危险因素 心血管事件的危险比 代谢综合征是心血管事件的独立危险因素WOSCOPS L italienGJetc ACC2003 presentation845 3 代谢综合征及其5项标准与心肌梗死或卒中的比值比 代谢综合征 甘油三酯 高血压 高密度脂蛋白 胰岛素抵抗 肥胖 MI及 或卒中的比值比 代谢综合征是心梗和卒中的独立危险因素NHANES1988 1994 10357名代谢综合征患者 NinomiyaJKetc ACC2003 presentation845 6 代谢综合征合并糖尿病显著增加冠心病危险 代谢综合征与非代谢综合征比较 p 0 0003 AnandSSetal Circulation2003 108 420 425 有无代谢综合征或是否合并糖尿病患者的年龄及性别调整后冠心病发生率 最新的前瞻性研究显示 患有MetS的人群发生心血管事件的可能性比正常人群高3倍 代谢综合征是根据NCEPIII和WHO各自定义的标准 经过对年龄 LDL C 吸烟 冠心病家族史 纤维蛋白原水平 饮酒量和社会经济状态等因素调整后 P 0 05 在11年的随访中 与男性代谢综合征相关的死亡相对风险性 LakkaHMetal JAMA2002 288 2709 16 糖尿病患者的冠心病风险与已有心梗但无糖尿病患者的风险比较 HaffnerSMetal NEnglJMed1998 339 229 234 一项随访7年的芬兰人群队列研究中致死或非致死性心梗发生率 致动脉粥样硬化脂相 NCEPATPIII定义 高危起点 代谢综合征起点 药物治疗起点 中国11省市人群血脂调查结果 6省市超过临界线达40 以上地区特点广州高ch成都高ch 低HDL c天津低HDL c 赵冬等 CJCV 2003 31 1 24 胰岛素抵抗Ins 2型糖尿病 中心型肥胖 TG VLDL IDL HDL 2b sHDL sLDL 代谢综合征的致动脉粥样硬化性脂相表型 NievesDJetal Daibetes2003 52 172 9KranssRMDC2004 27 1496 MS IGT CAD发生率 各项血脂指标与冠心病危险 8年 PROCAM研究 TG与CHD事件 ProspectiveCardiovascularMunster 事件数 1000人8年 TriglycerideLevel mg dl AssmannG etal AmJCardiol 1996 77 1179 1184 小而密LDL 危险 小而密LDL使心血管疾病危险增加3倍常见 40 50 心血管疾病患者有小而密LDL可治疗 生活方式改变及 或药物治疗可改善 TheILIBLipidHandbookforClinicalPractice 1995 26 AustinMA etal JAMA 1988 260 13 1917 1921 sLDL c 3a 3b 致粥样硬化作用 LDLRc亲和力 廓清 易于穿透 进入血管内皮下间隙易与A壁蛋白聚糖结合易于氧化修饰 HDL c亚类 2b 3a 的心脏保护作用 促进ch从细胞内流出直接抗氧化抗炎作用 Fromrefs19 21 Determinedbynondenaturinggradientgelelectrophoresis Table1 PrincipalLDLandHDLsubclassesasdistinguishedbydensityandparticlediameter 19 21 CumulativePercentFrequency Triglyceride mg dl PhenotypeA PhenotypeB AustinM etal Circulation 1990 82 495 506 血浆TG与LDL亚组分结构LDLPhenotypeAandB 他汀治疗对LDL的影响 辛伐他汀对小而密LDL亚组分没有显著改善GawA etal ArteriosclerThromb 1993 13 170 189 虽然普伐他汀改善了TC和LDL C水平 但对异常LDL颗粒分布及亚组分疗效不明显FranceschiniG etal ArteriosclerThromb 1994 14 1569 1575 MS的控制策略不仅在于控制胰岛素抵抗 对MS其他异常指标的控制也是非常重要的 因为血脂异常是CHD的高危因素之一 生活方式改变虽然是治疗血脂异常的重要环节 但不足以使MS异常血脂参数达标 血脂异常需要药物治疗 治疗血脂异常 控制代谢综合征的首要目标之一 HDL C TG 相对改变 二级预防研究中贝特对低HDL C的糖尿病和非糖尿病患者的疗效 贝特类对糖尿病的调脂疗效更明显 RubinsHBetal ArchInternMed2002 162 2597 604 事件率 非致死性MI或CHD死亡 CHD死亡 中风 因充血性心力衰竭住院 贝特治疗对主要心血管事件的疗效 VA HIT 贝特治疗对低HDL C患者的CHD预防效果明显 RubinsHBetal NEnglJMed1999 341 410 8 苯扎贝特为双重PPARs激动剂 可同时激动PPAR 及PPAR AttenuationofProgressionofInsulinResistanceinPatientsWithCoronaryArteryDiseasebyBezafibrate ArchInternMed 2006 166 737 741 PPARs 重要的转录因子 PPARa在肝脏 肾脏 骨胳 心脏 肌肉等中表达降低甘油三酯及低密度脂蛋白升高高密度脂蛋白抑制动脉粥样斑块形成 PPARg在脂肪细胞 血管平滑肌等中表达缩小脂肪细胞增加胰岛素敏感性延缓糖尿病进展 PPARa调节血脂代谢的作用 在肝脏 肌肉 肾脏 心脏 骨胳等组织中表达 ApoCIII产生减少 VLDLApoCIII浓度降低 小而密LDL降低 线粒体中b 氧化增加 TG释放减少 LPL产生增加 富含TG的脂蛋白降解增加 ApoAI和ApoAII产生增加 HDL升高 PPARa在肝脏 肌肉 肾脏 心脏 骨胳等处表达降低甘油三酯和低密度脂蛋白增加高密度脂蛋白抑制动脉粥样斑块形成 PPARg调节糖脂代谢的作用 在脂肪 血管平滑肌等细胞中表达 增加胰岛素和胰岛素样生长因子 IGF 1 刺激 促进脂肪细胞分化促进葡萄糖摄取 促进PI 3K亚单位p85的表达 并在转录水平增加CAP 增强胰岛素信号转导改善胰岛素抵抗 促进葡萄糖转运蛋白表达 降低循环中TG和游离脂肪酸 FFA 的水平 抑制Pax6的转录活性 抑制胰高糖素的生成 PPARg在脂肪 血管平滑肌等细胞中表达增加小脂肪细胞增加胰岛素敏感性延缓糖尿病进展 PPARa g双重激动剂 作用机制 PPAR a g区域 的选择性 苯扎贝特alpha gamma 改善血脂 脂肪酸氧化 总胆固醇 甘油三酯 HDL C 改善血糖 胰岛素敏感 葡萄糖 游离脂肪酸 双PPARs激动剂作用 AdaptedfromDoebberTWetalBiochemBiophysResComm2004 318 323 328 GuoQetalEndocrinology2004 145 4 1640 1648 HegartyBDetalEndocrinology2004 145 7 3158 3164 a 非诺贝特 吡格列酮 罗格列酮 g 苯扎贝特心梗预防研究 BIP研究 SecondaryPreventionbyRaisingHDLCholesterolandReducingTriglyceridesinPatientsWithCoronaryArteryDisease TheBezafibrateInfarctionPrevention BIP Study 结果 苯扎贝特组HDL C增加18 TG降低21 主要终点事件发生率 苯扎贝特组13 6 安慰剂15 p 0 26 6 2年后苯扎贝特组主要终点事件发生率下降7 3 p 0 24 基线TG 200mg dL患者 主要终点事件累积发生率下降39 5 p 0 02 结论 苯扎贝特可以有效使HDL C增加 TG降低 苯扎贝特有降低致死性或非致死性心梗或突发死亡等的总趋势 Circulation 2000 4JULY 102 1 21 27 研究设计 3090例既往心肌梗死或稳定型心绞痛患者 随机双盲接受苯扎贝特400mg d或安慰剂治疗 平均随访6 2年主要终点事件 致死性或非致死性心梗或突发死亡 苯扎贝特心梗预防研究 BIP 延长试验SecondaryPreventionWithBezafibrateTherapyfortheTreatmentofDyslipidemiaAnExtendedFollow UpoftheBIPTrial 方法 在延长随访的8 2年 对BIP试验的3090例患者 苯扎贝特1548例 安慰剂1542例 的复合终点 心脏死亡或非致死性心梗 的校正后危险性进行评估结果 延长随访期间 非研究性降脂药 LLDs 在安慰剂组中占更大比例 为57 大于苯扎贝特组53 p 0 02 对于随访期间或随访之前没有使用LLDs治疗的患者 苯扎贝特治疗的益处非常显著 降低致死性或非致死性心梗或突发死亡等降低致死性或非致死性心梗或突发死亡等复合终点的危险性下降18 p 0 03 研究设计 目的 评价BIP试验的冠心病患者采用苯扎贝特治疗的长期心血管益处背景 BIP试验中 平均随访6 2年对主要心脏事件的降低仅为7 3 可能是由于非研究性降脂药LLDs在试验期间的不平衡使用增加引起的 苯扎贝特心梗预防研究 BIP 延长试验SecondaryPreventionWithBezafibrateTherapyfortheTreatmentofDyslipidemiaAnExtendedFollow UpoftheBIPTrial 结论 苯扎贝特治疗具有长期心血管的保护作用 可明显降低致死性或非致死性心梗或突发死亡等复合终点事件 苯扎贝特用于代谢综合征患者心肌梗死的二级预防BezafibratefortheSecondaryPreventionofMyocardialInfarctioninpatientswithMetabolicSyndrome 结果 新发MI共193例 其中苯扎贝特组82例 发生率11 1 安慰剂组111例 发生率15 2 苯扎贝特可以降低致死性MI和非致死性MI 575例多因素的MS患者 4 5个MS组成因素 在采用苯扎贝特治疗后心脏死亡危险性显著下降 HR0 44 结论 苯扎贝特长期应用可以显著降低MS患者的MI发生率 研究设计 背景 已证实 代谢综合征MS与心肌梗死MI存在密切关系 本文评价苯扎贝特心梗预防研究 BIP 中苯扎贝特对MS患者MI事件的影响 方法 析因分析入选147例MS患者 年龄42 74岁 随机接受苯扎贝特400mg d 740l例 或安慰剂 730例 治疗 MI事件观察平均随访6 2年 死亡率平均随访8 1年 苯扎贝特抗糖尿病作用的大型临床观察分析AntidiabeticActionofBezafibrateinaLargeObservationalDatabase 目的 本研究试图证实苯扎贝特可以预防2型糖尿病DM的发生 方法 本研究为回顾性循证医学研究 数据来自英国的常规医疗案例 对长期使用苯扎贝特治疗的疗效与其他贝特类药物进行比较 采用COX比例机遇模型计算发生2型糖尿病DM的危险比 HR3 析因分析法用于检验苯扎贝特对糖尿病患者从使用降糖药发展到使用胰岛素的情况的影响 DiabetesCare32 547 551 2009 苯扎贝特抗糖尿病的作用大型临床观察分析AntidiabeticActionofBezafibrateinaLargeObservationalDatabase 结果 苯扎贝特组新发DM272例 发生率0 85 0 75 0 95 其他贝特类新发DM131例 发生率1 44 1 21 1 71 随着使用苯扎贝特的时间延长 其益处更大 苯扎贝特治疗糖尿病的析因分析显示 苯扎贝特有利于患者减少降糖药应用 HR0 54 或降低使用胰岛素的风险 HR0 78 结论 苯扎贝特既可降低糖尿病的发生率 也可使糖尿病患者减少使用降糖药或降低使用胰岛素的风险 DiabetesCare32 547 551 2009 苯扎贝特升高HDL胆固醇治疗的长期利益Long termBenefitofHigh DensityLipoproteinCholesterol RaisingTherapyWithBezafibrate 背景 大型随机贝特类治疗试验证实 HDL C水平升高与临床心血管事件的发生呈负相关 我们设想苯扎贝特治疗后HDL C反应的程度与随后患者的长期死亡率独立相关 方法 BIP研究中3026例冠心病患者分别接受苯扎贝特 1509例 和安慰剂治疗 1517例 随访观察16年患者的死亡危险 观察指标为采用苯扎贝特治疗后HDL C变化 分为 8mg dL和 8mg dL二组 结果 多元回归分析证实 苯扎贝特治疗后患者长期的死亡率下降11 p 0 06 与安慰剂比较 苯扎贝特治疗后HDL C变化 8mg dL的患者死亡率下降更加明显 达22 而治疗后HDL C变化 8mg dL组患者的死亡率与安慰剂组相当 HR0 95 16年随访期间的累积死亡几率为 治疗后HDL C变化 8mg dL的患者32 1 安慰剂组37 9 p 0 02 治疗后HDL C变化 8mg dL的患者36 8 与安慰剂组相当 p 0 57 苯扎贝特升高HDL胆固醇治疗的长期利益Long termBenefitofHigh DensityLipoproteinCholesterol RaisingTherapyWithBezafibrate 结论 苯扎贝特治疗后产生的HDL C水平升高与患者长期的死亡率下降有关 苯扎贝特治疗后产生的结果可能与HDL C的反应不同而有所差异 苯扎贝特对肥胖患者2型糖尿病发生率的影响Effectofbezafibrateonincidenceoftype2diabetesmellitusinobesepatients 目的 评价苯扎贝特对肥胖者平均随访6 3年 2型糖尿病发生率的影响方法 329例非糖尿病的肥胖者 BMI 30Kg M2 年龄42 74岁 分别接受苯扎贝特400mg d 178例 或安慰剂 161例 结果 新发2型糖尿病的发生率为 苯扎贝特组27 1 安慰剂组37 0 p 0 01 新发糖尿病的中位时间 苯扎贝特组4年 2 1 5 0 安慰剂组2年 0 5 3 5 p 0 02 多参数分析显示 苯扎贝特治疗是降低新发糖尿病风险的独立预警器 HR0 59 其他与肥胖者2型糖尿病的发生有关的因素包括 TG升高 5mg dL HR1 15 空腹血糖升高 10mg dL HR2 27 苯扎贝特对肥胖患者2型糖尿病发生率的影响Effectofbezafibrateonincidenceoftype2diabetesmellitusinobesepatients 结论 长期随访研究显示 苯扎贝特治疗可以降低肥胖者2型糖尿病的发生率 并延缓其发生的时间 低HDL C水平空腹 餐后以及富含甘油三酯蛋白残基水平升高与高甘油三酯相关的小而密 易氧化的LDL水平增高与腰围增加和腹型肥胖有关的可溶性炎症标志物 细胞粘附因子水平增加和促凝血状态内皮功能障碍和内皮依赖性血管舒张功能受损 贝特类药