过渡金属催化的三氟甲基化反应.doc

过渡金属催化的三氟甲基化反应 医学院 夏婷婷 2012311754摘要： 三氟甲基取代的芳香环和芳杂环在制药和农业化学中的广泛应用。目前的三氟甲基化反应仍然存在普适性不高、反应条件苛刻、需化学计量的金属试剂参与以及三氟甲基来源昂贵等问题。本文介绍密歇根大学Melanie S.SanfordA课题组过渡金属催化三氟甲基化反应的工作。Melanie S.SanfordA课题组的工作为解决上述问题提出新的思路：1、四价钯催化的三氟甲基化反应。2、AgCF3参与的三氟甲基化反应。3、Cu催化的自由基机理的三氟甲基化反应。1、 引言： 自然界中的氟元素大多存在于萤石(Fluorite其主要成分为CaF2)、冰晶石(3NaF.AlF3)及以氟磷酸钙Ca5F(PO4)3为主的矿物中，少有含氟有机化合物存在。发现的13种含氟的天然有机化合物大多有毒。经过研究人们发现，当氟原子或含氟基团（尤其是CF3基团）引入化合物中，其电效应和模拟效应改变了分子内部电子密度的分布，影响了化合物内部结构的酸碱性，进而改变了其活性，而且还能提高化合物的脂溶性。所以不少含氟化合物比不含氟化合物在医药、农药等药物性能上具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强的优点。 在医药方面，含氟芳香族化合物为活性基团的一类药物有着举足轻重的作用。从1990年至今，市场上有220个含氟的药物，占人工合成药物的8%。此外，现在有1500个含氟的药物正在研究中。在3040的农用化学品以及2030的药物中至少含有一个氟原子。 本文主要介绍密歇根大学Melanie S.SanfordA课题组过渡金属催化三氟甲基化反应的工作。二、Melanie S.SanfordA课题组过渡金属催化的三氟甲基化反应2、1 四价钯催化的三氟甲基化反应 目前研究表明，二价钯催化芳香环的三氟甲基化反应是很有挑战性的。现有的文献中，只有两个成功的例子，而且他们都使用了特殊的膦配体。 Grushin 在2006年报道了苯环三氟甲基化反应，在这个反应中他使用了Xantphos作为二价钯的配体（如下图所示）。【1】 Buchwald 使用了Brettphos作为二价钯的配体，实现了芳香环的三氟甲基化反应，反应条件较为温和，需要80，30分钟。【2】 当人们在寻找合适的配体时，密歇根大学Melanie S.SanfordA课题组另辟蹊径，试图用四价钯实现芳香环的三氟甲基化反应。首先要将二价钯氧化成为四价钯：二价钯失去两个电子，氧化成为四价钯；或者用三氟甲基正离子将二价钯氧化成为四价钯。如图所示：2、1、1二价钯失去两个电子实现四价钯催化的三氟甲基化反应 为得到稳定的四价钯中间体结构，sanford课题组选择了二氮配体dtppy，dtppy配体的配位作用下，使用NFTPT作为氧化剂，把二价钯氧化成为四价钯。此后，四价钯中间体进行还原消除，生成芳香环的三氟甲基化合物。【3】之所以选择NFTPT作为氧化剂，是因为在之前的研究当中发现，芳香环很难跟-F以及-OTf发生还原消除，所以芳香环的三氟甲基化合物是唯一的产物。2、1、2三氟甲基正离子氧化二价钯在这个反应中，选择(bzq)PdII(OAc)2作为底物。选择它的原因是这个化合物存在强的配位键，这样可以稳定形成的四价钯中间体；此外，这个化合物被认为是苯并喹啉C-H活化的中间体。化合物6被三氟甲基正离子（7-9）氧化为四价钯配合物10。配合物10可以被NMR和X射线晶体衍射观测到。2、2 AgCF3参与的三氟甲基化反应选择Ag作为催化三氟甲基化反应的原因有三个：第一，大量研究表明一价Cu可以催化三氟甲基化反应，而银与铜在元素周期表同属一族，银离子与一价Cu有相似的催化活性。第二，银离子可以用作芳香化合物的氟化反应【4】，实现芳香环与氟正离子的耦合，推测也可以催化三氟甲基化的反应。 第三，AgCF3已经可以合成分离。Melanie S.SanfordA课题组选择碘代苯环作为底物与AgCF3反应，此前有碘代苯环与CuCF3反应的报道。碘代苯环与CuCF3反应可以得到三氟甲基苯，然而出人意料的是碘代苯环与AgCF3反应得到的是三氟甲基化的碘代苯。【5】这可以作为芳香环三氟甲基化产物的补充。从Ag催化的芳香环三氟甲基化反应可以总结出，富电子的芳香环可以得到高产率的反应物，而缺电子的芳香化合物产率不佳。目前Ag催化的三氟甲基化反应机理不明确。在这些反应当中，可以观测到在烧瓶底部有银镜生成，这表明一价银被还原成银单质。此外，富电子的芳香环跟容易与亲点的三氟甲基自由基反应。当加入自由基捕获剂TEMPO的时候，产率会大大的下降。少量的证据证明，Ag-CF3发生均裂，生成Ag单质和三氟甲基自由基，然后三氟甲基自由基参与芳香环的三氟甲基化反应。【6】2、3 Cu催化的自由基机理的三氟甲基化反应此前MacMillan发现 CF3I 在光照以及光催化剂的作用下可以生成CF3。【7】Melanie S.SanfordA课题组设计的铜催化的三氟甲基化反应需要较为稳定的可以制备的三氟甲基自由基，因此她们借用了MacMillan的方法。 在铜催化的三氟甲基化反应中每一个当量的芳香硼化合物，需加入20mol% Cu(OAc), 1 mol% Ru(bpy)32+, 并且需要光照。【8】当20mol% Cu(OAc), 1 mol% Ru(bpy)32+, 光照缺少任意一项的时候，反应的产率都会小于5%,这也就是说，三者缺一不可，对反应进行都起到重要作用。可能的机理如下：三、小结： 三氟甲基化反应在制药和农业化学中应用广泛。目前三氟甲基化反应仍然面临着目前的三氟甲基化反应仍然存在普适性不高、反应条件苛刻、需化学计量的金属试剂参与以及三氟甲基来源昂贵等问题。需要发现、研究更高效通用的三氟甲基化反应，寻找更高效的催化剂，更廉价的三氟甲基源。附录：【1】(a) Grushin, V. V.; Marshall, W. J. J. Am. Chem. Soc. 2006,128, 12644. (b) Bakhmutov, V. I.; Bozoglian, F.; Gomez,K.; Gonzalez, G.; Grushin, V. V.; Macgregor, S. A.; Martin,E.; Miloserdov, F. M.; Novikov, M. A.; Panetier, J. A.;Romashov, L. V. Organometallics 2012, 31, 1315.【2】Cho, E. J.; Senecal, T. D.; Kinzel, T.; Zhang, Y.; Watson,D. A.; Buchwald, S. L. Science 2010, 328, 1679【3】Hickman, A. J.; Sanford, M. S. Nature 2012, 484, 177.【4】(a) Furuya, T.; Strom, A. E.; Ritter, T. J. Am. Chem. Soc.2009, 131, 1662. (b) Furuya, T.; Ritter, T. Org. Lett. 2009,11, 2860. (c) Tang, P.; Ritter, T. Tetrahedron 2011, 67,4449.【5】Ye, Y.; Lee, S. H.; Sanford, M. S. Org. Lett. 2011, 13, 5464.【6】Markies, B. A.; Canty, A. J.; Boersma, J.; van Koten, G.Organometallics 1994, 13, 2053.【7】(a) Nagib, D. A.; Scott, M. E.; MacMillan, D. W. C. J. Am.Chem