基于免疫学原理及现有技术制定免疫治疗方案课件

基于肿瘤免疫原理及现有技术设计临床细胞免疫治疗方案中国人民解放军总医院肿瘤中心实验室王歈 2013年12月20日 SCIENCE杂志 肿瘤免疫疗法 全球十大科技突破之首 2 Ipilimumab CTLA 4 和Nivolumab PD1 患者体内抗肿瘤T细胞被非特异性激活 CAR T CTL019 赋予患者体内T细胞以特异性肿瘤抗原识别能力 39名罕见并致命的急性淋巴细胞白血病儿童 有36名儿童 92 在输注该药物后经历了完全缓解 6个月后 70 的响应者仍处于缓解中 75 的儿童仍存活 CTL019在5名滤泡性淋巴瘤患者中达到了100 的缓解率和80 的完全缓解率 使5 11名弥漫大B细胞淋巴瘤患者肿瘤缩小 到第三个月时 36 的人未显示有疾病迹象 24名慢性淋巴细胞白血病2期 达到42 的缓解率 一半的受试者出现完全缓解 在9个月的随访中 有68 的总生存率 主要副作用 在每一项研究中 一些或全部的患者经历了细胞因子释放综合征 CRS 这是人体对细胞治疗药物的一种响应 这种响应可导致类似流感的症状 甚至会导致一些病例死亡 诺华报道了三例与CTL019相关的CRS相关死亡 指出每个死亡病例的感染都是独立的 该综合征严重程度往往与疾病负担相对应 CancerAntigensvsCytotoxicTCells 特异性免疫治疗 肿瘤抗原的类型 TIL治疗恶黑PR和混合型反应 50 Science 2002 TCR基因转染T细胞治疗恶黑 Science 2006 CAR T19治疗CLL 14例 2015 疗效持续监测 CAR T19治疗CLL 14例 2015 精准免疫细胞治疗治愈一例胆管细胞癌 Science 2014 A blueprint forthetreatmentofpatientswithTcellsrecognizingtumor specificmutations StevenA Rosenberg andNicholasP RestifoScience2015 348 62 68 PublishedbyAAAS 体外活化 扩增肿瘤记忆性T淋巴细胞 抗原活化的树突状细胞 AADC AADC作用机制 体外肿瘤抗原活化大量抗原提呈细胞 APC APC体内活化肿瘤抗原特异性记忆性T细胞记忆细胞大量增殖成为效应细胞效应细胞进入外周组织杀伤肿瘤通过不断重复此过程 控制残存肿瘤细胞复发转移 APC体外活化 Sipuleucel T Provenge 2010年获FDA批准上市 显著延长晚期去势治疗失败的前列腺癌患者的OS KantoffPWetal NEnglJMed 2010 363 5 411 22 Sipuleucel T治疗转移性前列腺癌 疾病进展时间不延长 但OS显著提高4 1个月 AADC可延长手术后黑色素瘤患者无进展生存期和生存率 AADC可延长晚期黑色素瘤患者的总生存期 LDC 74岁 女 胃癌术后复发后5年余 颈部 纵膈及腹膜后淋巴结转移 腹水中等量 Her 2 手术 2010 6 22 1 2周期化疗 2010年7 8月 2011年6 8月 多发淋巴结转移 2011年9 10月 6 12周期S1 Lapatinib 2012年1 2月 SD 2012年3月 2013年6 11月 Lapatinib 3 5周期化疗 Lapatinib PD PD SD PR 2014年1月 EAAL 2011年6 8月 2011年9 11月 EAAL 2012年1 2月 EAAL 2013年5 11月 AADC 1 2 2014年1 5 8月 AADC 3 4 5 2015年1月 AADC 6 2015年1月 2015年5 6月 AADC 7 8 cCR cCR 2015年10月 CTLA4单抗 PD 1单抗 WDQ 41岁 男 恶性黑色素瘤 右手中节 AADC适应症 肿瘤抗原明确 免疫原性明确的肿瘤疾病进展较为缓慢ECOGPS0 1 非特异性免疫治疗 肿瘤微环境 反应性肿瘤间质TumorMicroenvironment ReactiveStroma Ipilimumab CTLA 4 和Nivolumab PD1 患者体内抗肿瘤T细胞被非特异性激活 ImmuneMonitoringof CTLA 4and PD 1Antibodies 血液淋巴细胞计数在治疗过程中的变化CD4 ICOS 肿瘤抗原特异性抗体肿瘤特异性T细胞TregMDSCPD L1 PD 1表达突变抗原错配修复基因 Signaturesofmutationalprocessesinhumancancer 体外活化 扩增肿瘤记忆性T淋巴细胞 外周血20 100ml 扩增及活化 回输100ml 次 1 8次 培养及扩增14 35天 收集诱导的杀伤细胞 扩增活化的淋巴细胞 EAL EAL作用机制 体外活化扩增记忆性T细胞 获得含有大量肿瘤抗原特异性效应细胞的混合T细胞T细胞进入体内杀伤肿瘤细胞 记忆性T细胞体外活化扩增 EAAL细胞培养后肿瘤特异性T细胞比例显著增加 外周血T细胞体外培养前后的肿瘤抗原特异性分析 两项随机对照临床试验 生存曲线分析 EAL临床效果 回顾病理明确及随访资料完整 接受过至少六次EAAL过继性细胞免疫治疗的54例NSCLC 16例SCLC 42例胃癌 38例结直肠癌及24例胰腺癌患者作为治疗组研究对象 按1 1的比例选取与治疗组患者同期入院的上述5种恶性肿瘤患者作为对照组研究对象 随访所有患者 Kaplan Meier法分析治疗组及对照组OS的差异 COX回归法多因素分析对OS产生影响的因素 并分层分析不同亚组患者接受EAAL细胞治疗后OS获益情况 不同类型恶性肿瘤总生存期结果 NSCLC SCLC PCGC CRC 40 胰腺癌肝转移病例报告 EAL清除急性髓性淋巴细胞白血病 AML 微小残留的作用 2010年1月至2013年6月北京大学人民医院儿科收治的初治AML 除M3外 患儿65例 均为化疗后白血病基因残存患儿 对照组 24例 EAL治疗组 41例男孩28例 43 女孩37例 57 诊断时年龄1 16岁 中位年龄9岁 按照FAB分型 M2型49例 75 4 M4型12例 18 5 M5型4例 6 1 中位随访时间为25个月 5 50个月 65例患儿中有5例失访 失访率7 6 对患儿的遗传学特点的检测分为2方面 白血病融合基因的检测 应用逆转录聚合酶链式反应 reversetranscriptionpolymerasechainreaction RT PCR 定量检测突变基因方法对诊断时的骨髓标本进行白血病基因检测 主要检测的靶基因有 AML1 ETO CBF MYH11 CEBPA NPM1 WT1 c kit FLT3 2 染色体检测 采用24小时培养G显带描述核型 谢飞 男 14岁首次住院 2011 5 24入院血象 WBC142 76 109 L骨髓形态 AML M2染色体 46 XY inv 16 基因 CBF MYH 83 2 c kit点突变阳性 治疗经过 ADE双诱导后 予大剂量阿糖胞苷与HA交替治疗 8个月时CBF MYH 0 13 加用EAAL2疗程 CBF MYH转为0 但停用4个月后CBF MYH 0 024 继续EAAL2疗程CBF MYH0 再巩固EAAL1疗程 现CBF MYH持续0 1年余 宋宇卉 女 11岁首次住院 2012 7 17发病时WBC73 109 L染色体 46 XX del 7 q32 t 8 21 基因 AML ETO c kit 治疗经过 化疗8个月后AML ETO 为0 05 加用EAAL治疗 2疗程后融合基因转为0 现继续治疗中 王颖 女 5岁发病日期 2013 1发病时WBC53 7 109 L骨髓形态 AML M4EO染色体 47 XX 8 inv 16 基因 CBF MYH c kit点突变 治疗经过 院外2疗程后CR 建议予HSCT来我院 入院CBF MYH 0 22 加用大剂量阿糖胞苷化疗3个月 基因仍 遂行化疗加EAAL治疗 2疗程后融合基因为0 现仍继续治疗中 EAL细胞联合化疗治疗儿童AML疗效优于单纯化疗 可明显延长MRD阴性持续时间及无事件生存时间 EAL适应症 肿瘤抗原不明确根治性治疗后预防复发与化疗联合产生协同作用与化疗联合有效降低化疗副作用ECOGPS0 2 常规治疗基础上的非小细胞癌免疫细胞治疗方案 常规治疗基础上的小细胞癌免疫细胞治疗方案 常规治疗基础