精品2）主要用于单纯型泌尿道感染课件

药理学 第三十三讲化学治疗药主讲人赵丽娟主讲单位吉林大学基础医学院药理教研室总学时48学时 药理学 个性药特点 1 吡哌酸 pipemidicacid 1 血药浓度低而尿 胆汁中浓度高2 主要用于单纯型泌尿道感染3 治疗轻型的肠道感染4 对肠球菌无效2 诺氟沙星 norfloxacin 又称氟哌酸 1 口服吸收少 食物影响其吸收 2 肾 前列腺中浓度高3 主治泌尿生殖 肠道的敏感菌感染4 对呼吸道感染疗效差 药理学 3 氧氟沙星1 组织穿透性强 分布广 前列腺 脑脊液 2 抗菌谱广且能抗结核 抗多重耐药菌株4 环丙沙星1 口服生物利用度较低 首关消除 2 体外抗菌活性最强3 抗菌谱广 治疗各种感染5 依诺沙星1 口服吸收不受食物影响2 疗效 广谱青霉素 头孢氨苄 复方新诺明3 对支原体 衣原体 军团菌及结核杆菌无效 药理学 6 培氟沙星1 体内分布广 脑 骨 前列腺达抗菌浓度2 血浆半衰期长3 厌氧菌 结核杆菌耐药7 洛美沙星光敏反应多见 8 氟罗沙星1 血药浓度高 作用时间长2 主治泌尿生殖系统感染9 斯帕沙星1 长效 t1 216h 组织穿透性强2 治疗眼科感染 抗结核 药理学 二 磺胺类药 sulfonamidesdrugs 特点 使用方便 疗效显著 毒性小 价格低廉 结构与分类 图 2磺胺类的基本化学结构 对氨基苯磺酰胺 药理学 当R1 杂环时 抗菌活性明显增强 得到用于全身感染的磺胺药 如 磺胺嘧啶R1 当R2被取代时 得到用于局部感染的磺胺药 如R2被羧酸取代成为酰胺化物 失去抗菌作用 此酰胺化物经水解释出游离氨基即可恢复抗菌活性 如用于肠道感染的酞磺胺噻唑 就是在肠道内经水解成磺胺噻唑而发生抗菌作用的 药理学 体内过程 用于全身感染的磺胺药 1 口服易吸收 体内分布广 通过胎盘 2 经肝代谢 失活但有毒 3 经肾排泄 药理学 药理作用 1 抗菌性质 抑菌剂2 抗菌机制抑制二氢叶酸合成酶 见图3 3 抗菌谱 1 对G G 菌均有活性 2 对支原体 螺旋体 立克次体无效 图 3磺胺类药物及甲氧苄啶抗菌机制示意图 药理学 临床应用 1 治疗全身感染 口服易吸收磺胺 1 代替青霉素治疗链球菌感染和防止风湿热复发 2 与甲氧苄啶合用治疗复杂的泌尿 呼吸 肠道感染 3 用于治疗奴卡菌病 弓形体病和衣原体沙眼 2 治疗局部感染 口服难吸收磺胺 1 治疗肠道感染和术前消毒 2 治疗烧伤或创伤感染 3 治疗眼部感染 角膜炎 结膜炎 药理学 不良反应 1 泌尿系统损伤用碱化尿液或多饮水来预防 尿 1200ml 日 2 造血系统反应 3 过敏反应 4 其它 A 核黄疸 因其与胆红素竞争血浆蛋白所致 故2岁以下儿童不宜用 B 致畸 孕妇禁用 药理学 五 耐药性1 无多重耐药性 2 有交叉耐药性 3 耐药机制 1 靶位修饰 2 PABA活性 3 改变代谢途径 六 药物相互作用 药理学 个性药特点 一 用于全身性感染的磺胺药1 磺胺甲恶唑 sulfamethoxazole SMZ 又称新诺明 1 抗菌谱广 抗菌力强2 尿溶解度低 长期应用注意结晶尿3 多与甲氧苄啶合用2 磺胺异恶唑 sulfafurazole SIZ 又称菌得清 1 吸收快 排泄快2 尿中溶解度高 不易析出结晶2 用于敏感菌引起的泌尿系统感染 药理学 3 磺胺嘧啶 sulfadiazine SD 1 易透过血脑屏障 防治流脑2 尿中易析出结晶4 磺胺多辛 sulfadoxine 1 体内维持时间最长2 与乙胺嘧啶合用防治对氯喹耐药的恶性疟疾 二 用于肠道感染的磺胺药 柳氮磺吡啶1 口服不吸收2 肠菌作用释出磺胺吡啶才具抗菌活性 释出5 氨基水扬酸具有抗炎作用3 治疗慢性溃疡性结肠炎 直肠炎等 药理学 三 外用磺胺类药1 磺胺嘧啶银1 既抗菌又收敛 促进创面干燥 结痂和愈合 临床防治烧伤 创伤感染 2 抗菌作用不受PABA影响 2 磺胺醋酰对眼科的细菌感染和沙眼有较强的作用 主治结膜炎 角膜炎和沙眼等 药理学 复方磺胺药的特点 1 组成 磺胺 甲氧苄啶2 优点 1 抗菌活性 双重阻断叶酸合成 2 减少耐药性发生 3 增加磺胺的分布范围 4 复方制剂常用于A 治疗慢性反复发作性泌尿道感染 B 首选治疗卡氏肺囊虫 奴卡菌感染 C 治疗慢性支气管炎的急性发作 D 治疗肠道感染 菌痢 伤寒 药理学 三 其它人工合成抗菌药 一 硝基呋喃类1 呋喃妥因 furantoyin 呋喃坦啶 1 血药浓度低 不适用全身感染治疗2 尿中浓度高 用于治疗尿路感染3 不良反应重A 胃肠道反应 与食物同服可减轻 B 周围神经炎C 中毒性精神症状 药理学 2 呋喃唑酮 furazolidone 痢特灵 1 口服吸收少 肠内浓度高2 主治肠道感染3 近年用于幽门螺杆菌所致的胃窦炎治疗4 不良反应A 胃肠道反应B 过敏反应 药理学 二 硝基咪唑类A 甲硝唑 又称灭滴灵 1 口服易吸收 分布广 肝代谢而肾排出 2 应用范围广 1 治疗厌氧菌感染 2 阿米巴病首选 3 阴道滴虫病首选 4 治疗贾第鞭毛虫病 3 对需氧菌无效4 长期大量使用有致癌作用 药理学 5 可致双硫醒反应 抑制乙醛脱氢酶 6 能降低抗凝血药代谢 B 替硝唑与甲硝唑比较具有以下优点 1 抗厌氧菌和滴虫作用相似或略强 2 维持时间长 t1 212 14h 3 不良反应相同但毒性低 药理学 第二节 内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素包括 1 青霉素类 2 头孢菌素类 3 非典型的 内酰胺类抗生素一 青霉素类penicilins 一 天然青霉素penicilinG 优点 疗效高 毒性小 价格低廉 不足 抗菌谱窄 半衰期短 易致过敏 细菌易产生耐药性 水溶液不稳定 药理学 6 APA7 ACAA 青霉素酶作用点B 酰胺酶作用点图 4青霉素与头孢菌素的基本结构 药理学 体内过程 1 p o吸收差 i m吸收迅速且完全 2 主要分布于细胞外液 进入细胞内较少 3 几乎全部以原形迅速经尿排泄 约90 经肾小管分泌排出 4 t1 2约为0 5 1 0小时 药理学 药理作用 低浓度抑菌 较高浓度即可杀菌 1 抗菌谱 1 抗G 菌作用强 主要敏感菌有 溶血性链球菌 肺炎球菌 炭疽杆菌 白喉杆菌和破伤风杆菌等 多数葡萄球菌已耐药 2 抗G 菌作用弱 主要敏感菌有 脑膜炎球菌 淋球菌 3 抗螺旋体 放线菌作用强 药理学 2 抗菌机理 1 抑制细胞壁合成青霉素G与PBPs结合后 使转肽酶失活 从而阻碍了粘肽合成的交叉联接过程 造成细胞壁缺损 失去渗透屏障作用 致使菌体膨胀 变形 破裂 2 活化细菌自溶酶系统 导致细菌死亡 3 抗菌特点1 对繁殖期细菌作用强 2 对人和动物毒性小 3 抗G 菌作用强而抗G 菌作用弱 药理学 临床应用 主要治疗上述敏感菌的感染 1 溶血性链球菌 上呼吸道感染 蜂窝织炎 丹毒 猩红热2 肺炎球菌 肺炎 3 脑膜炎球菌 流脑 淋球菌 淋病 4 G 杆菌 破伤风 白喉和炭疽病 需加抗毒素 5 螺旋体 梅毒 回归热 莱姆病等 药理学 不良反应 1 过敏反应 最常见 以皮肤过敏 荨麻疹 药疹等 和血清病样反应较多见 最严重的是过敏性休克 表现为喉头水肿 支气管痉挛性哮喘 循环衰竭 血压下降 惊厥 昏迷等休克症状 来势凶猛 抢救不及时可迅速死亡 其原因一般认为是青霉素本身及其分解产物 如青霉烯酸 青霉噻唑酸等 与机体内的蛋白质或多肽分子结合成为全抗原 引起 型变态反应 药理学 过敏性休克的防治 1 仔细询问过敏史 对青霉素过敏者禁用 2 避免滥用和局部用药 避免在饥饿时注射青霉素 3 注射青霉素G之前必须做皮试 反应阳性者禁用 4 一旦发生过敏性休克 除一般急救措施外 应立即皮下或肌内注射肾上腺素0 5 1 0mg 严重者应稀释后缓慢静脉注射或滴注 必要时加入糖皮质激素和抗组胺药 药理学 2 赫氏反应应用青霉素治疗梅毒 钩端螺旋体病或炭疽时 可有症状加剧现象 表现为全身不适 寒战 发热 咽痛 肌痛 心跳加快等症状 此反应可能与螺旋体释放非内毒素致热原有关 3 其他 i m青霉素G钾盐可产生局部疼痛 红肿或硬结 如误注入神经可发生周围神经炎 剂量过大或i v过快时可对大脑皮层产生直接刺激作用 鞘内注射可引起脑膜或神经刺激症状 产生肌肉痉挛性抽搐 昏迷等症状 大剂量青霉素钾盐或钠盐静脉滴注 可引起明显的水 电解质紊乱 特别是在肾功能下降的病人可引起高钾血症或高钠血症 药理学 药物的相互作用 丙磺舒 乙酰水杨酸 吲哚美辛 保泰松可使青霉素G的排泄减慢血药浓度增高 维持时间延长 抑菌药与青霉素合用时可产生拮抗作用 使青霉素的杀菌作用明显受抑制 青霉素G不能与重金属 尤其是铜 锌 汞配伍 以免影响其活性 氨基酸营养液可增强青霉素G的抗原性 属配伍禁忌 药理学 二 半合成青霉素1 耐酸青霉素 口服青霉素 1 优点 耐酸 能口服 2 缺点 A 抗菌活性弱 只能用于轻型感染B 不耐青霉素酶2 耐酶青霉素 苯唑西林优点 1 耐酸 能口服 2 耐酶 可治疗耐青霉素G的金葡菌感染 药理学 3 广谱青霉素 氨苄西林优点 1 耐酸 能口服 2 抗G 杆菌作用强 可治疗伤寒 副伤寒及尿路感染等 不足 1 不耐酶 对产酶的金葡菌无效 2 与penicilinG有交叉过敏反应 3 抗penicilinG敏感细菌作用不及penicilinG 4 对铜绿假单胞菌无效 药理学 4 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 羧苄西林 替卡西林等优点 抗G 杆菌作用强 特别是对铜绿假单胞菌有特效 可用于治疗铜绿假单胞菌 大肠杆菌 变形杆菌引起的尿路感染 常与庆大霉素联合应用 有协同作用 但不能将两者置于同一容器中 以防止相互作用导致药效降低 药理学 不足 1 不耐酶 对产青霉素酶的金葡菌无效 2 不耐酸 只能注射给药 因局部刺激性强 又不宜肌内注射 3 与青霉素G有交叉过敏反应 大剂量注射时应注意防止电解质紊乱 神经系统毒性及出血 药理学 二 头孢菌素类其母核7 氨基头孢烷酸 7 ACA 接上不同侧链制成一系列半合成抗生素 见图2 本类抗生素的活性基团也是 内酰胺环 作用原理与青霉素类相似 主要抑制细菌胞壁粘肽合成 而呈现杀菌作用 优点 1 抗菌谱广 2 杀菌力强 3 对 内酰胺酶较稳定 4 过敏反应少 药理学 根据头孢菌素的抗菌谱 抗菌强度 对 内酰胺酶的稳定性及对肾脏毒性可分为四代 各代间的特点 1 抗G 菌作用 一代 二代 三代2 抗G 菌作用 三代 二代 一代3 对 内酰胺酶稳定性 三代 二代 一代4 肾毒性 一代 二代 三代5 临床应用 其它不良反应 主要见于三代头孢菌素 1 双硫仑样反应 2 出血 其机制A 干扰血小板聚集B 抑制凝血酶原生成C VK 3 骨髓抑制 4 抗球蛋白反应 5 二重感染 药理学 药理学 三 其他 内酰胺类抗生素 一 头霉素类 头孢西丁 cefoxitin 1 抗G 菌和G 菌均较强 抗菌谱和抗菌活性与第二代头孢菌素相同 2 对厌氧菌高效 3 对 内酰胺酶高度稳定 故对耐青霉素金葡菌及对头孢菌素耐药菌有较强活性 4 主治需氧和厌氧菌引起的盆腔 腹腔及妇科的混合感染 5 不良反应 皮疹 静脉炎 蛋白尿 嗜酸性粒细胞增多等 药理学 二 氧头孢烯类 拉氧头孢 1atamoxef 1 具有与第三代头孢菌素相似的抗菌谱 2 抗菌作用强3 对 内酰胺酶极稳定 4 脑脊液中含量高 血药浓度维持较久 5 主治尿路 呼吸道 妇科 胆道感染及脑膜炎 败血症 6 不良反应 皮疹最多见 偶见凝血酶原减少 或血小板功能障碍而致出血 三 碳青霉烯类 亚胺培南 imipenem 优点 1 抗菌谱广 2 抗菌作用强 主要用于重症混合感染 3 耐酶缺点 1 不能口服2 在体内易被去氢肽酶水解失活本品可与去氢肽酶抑制剂西司 cilastatin 等量混合 其注射剂称为泰能 tienam 供静脉注射 常见不良反应为恶心 呕吐 腹泻等消化系统症状 药量较大时可致惊厥 意识障碍等严重中枢神经系统反应 药理学 药理学 四 内酰胺酶抑制剂 克拉维酸 舒巴坦1 本身没有或只有很弱的抗菌活性 2 能与 内酰胺酶呈不可逆的结合 抑制其活性 故与抗生素联合应用 可增强后者的药效 五 单环 内酰胺类抗生素 氨曲南1 抗G 菌作用强 抗G 菌及厌氧菌作用弱 2 耐酶 低毒 3 临床用于大肠杆菌 沙门菌属 克氏杆菌和铜绿假单胞菌等所致的下呼吸道 尿路 软组织感染及脑膜炎 败血症的治疗 药理学 第三节大环内酯类 林可霉素类及万古霉素一 大环内酯类 红霉素 共性特征 以红霉素为例 1 口服方便 宜空腹 2 抗菌谱 广 1 penicilinG抗菌谱 葡萄球菌 2 对部分G 菌有抗菌活性 但对大多G 杆菌无效 3 对支原体 衣原体 军团菌以及立克次体有效 药理学 3 抗菌机制 1 与核糖体50S亚基上P位结合 2 抑制移位酶结果 影响肽链延伸 阻碍蛋白质合成 4 主治 1 不能用青霉素G的G 菌感染 2 支原体肺炎 婴幼儿衣原体感染 军团菌病首选 5 主要不良反应 1 上消化道反应 2 血栓性静脉炎 3 其它 肝损伤 耳损伤 6 药物相互作用 1 与林可霉素 氯霉素竞争同一靶位 2 禁与氯霉素 盐酸四环素置于5 葡萄糖中配伍 3 可抑制茶碱代谢使其引起中毒 7 耐药性 1 同类药间有交叉耐药 2 耐药机制 A 靶位修饰B 细菌产生灭活酶即 红霉素酯酶和大环内酯2 磷酸转移酶C 主动流出系统 药理学 药理学 个性药特点 一 乙酰螺旋霉素 acetylspiramycin 1 抗菌谱与红霉素相似 抗菌活性较弱 2 耐酸 口服吸收好 3 用于治疗对青霉素 链霉素 氯霉素 四环素等耐药的G 球菌感染 军团病 弓形体病和衣原体引起的非淋球菌尿道炎 亦用于前列腺切除术患者 以预防金葡菌的继发感染 4 与红霉素有部分交叉耐药性 5 有过敏史者禁用 药理学 五 罗红霉素 roxithromycin 1 耐酸性好 口服吸收好 生物利用度高 2 不良反应较红霉素轻 六 克拉霉素 clarithromycin 甲红霉素 1 对链球菌 葡萄球菌的作用比红霉素强 2 对多分枝杆菌和某些原虫也有抑制作用 七 阿奇霉素 azithromycin 1 是唯一的用于临床的15元环大环内酯类药物 药理学 2 抗菌谱广 不但对革兰阳性菌有作用 而且对多数革兰阴性菌 厌氧菌及衣原体 支原体 螺旋体也有强大的抗菌作用 对某些细菌有明显的杀菌作用 3 口服吸收快 tl 2长 为35 48小时 给药1次 日 治疗呼吸道感染 皮肤软组织感染 泌尿生殖系统及其他性传播疾病有良效 药理学 二 林可霉素类林可霉素 lincomycin 洁霉素 由链丝菌产生 克林霉素 clindamycin 氯林可霉素 是林可霉素的半合成衍生物 二者抗菌谱相同 但克林霉素抗菌作用更强 口服吸收好 且毒性小 体内过程 1 口服吸收好 生物利用度高 且不受进食影响 2 在唾液 痰和关节可达有效浓度 骨髓中药物浓度与血中浓度相等 药理学 药理作用 1 抗菌谱 1 抗G 菌 2 抗各种厌氧菌 3 几乎对所有的G 杆菌及肺炎支原体无效 2 抗菌机制 1 与细菌核蛋白体50S亚基结合 抑制肽酰基转移酶 使细菌合成蛋白质受阻 2 清除细菌表面A蛋白和绒毛外衣 使其易被吞噬和杀灭 药理学 3 耐药性 1 两药可呈完全交叉耐药 2 与大环内酯类药物存在多重耐药性 临床应用 1 主治对 内酰胺类抗生素无效或青霉素过敏患者的金葡菌感染 特别是由金葡菌引起的急慢性骨髓炎及关节感染 2 也可用于治疗各种厌氧菌或厌氧菌和需氧菌的混合感染 药理学 不良反应 1 多见下消化道反应 重者可发生伪膜性肠炎 口服万古霉素或甲硝唑可防治 2 其它 偶可引起中性粒细胞减少 血清转氨酶升高 皮疹 静脉炎及神经肌肉阻滞等作用 药物相互作用 1 与红霉素 氯霉素竞争同一靶位 故不宜同用 2 不宜与吸人性全身麻醉药或神经肌肉阻滞剂合用 以免使骨骼肌瘫痪 药理学 三 万古霉素 vancomycin 1 p o不易吸收 i m可引起强烈疼痛和组织坏死 只宜i v 主要以原型从肾排泄 2 抗G 菌作用强 包括厌氧菌 3 抗菌机制 A 抑制细胞壁粘肽的前体物形成 粘肽 细胞壁缺损 B 抑制RNA的形成 4 主治 1 无法用 内酰胺类抗生素治疗的G 球菌引起的重症感染 2 首选治疗艰难梭菌引起的伪膜性肠炎 药理学 5 毒性大 1 耳毒性 2 肾毒性 3 红人综合征6 一般无多重耐药性7 药物间作用 1 与氨基糖苷类 多粘菌素 髓袢利尿药合用时 可增加其耳 肾毒性 2 与抗组胺药 吩噻嗪类药物合用时 可掩盖其耳鸣 眩晕等耳毒性症状 3 与碱性溶液有配伍禁忌 与重金属接触可产生沉淀 4 与非除极化肌肉松弛药合用时 会增加神经肌肉阻滞作用 药理学 第四节 氨基糖苷类抗生素及多粘菌素一 氨基糖苷类 arninoglycosides 其结构中含有氨基糖与氨基环醇 一 共性特征 体内过程 1 胃肠道吸收极少 肌内注射吸收迅速而完全 2 该类药物极性强 不易进入细胞内 主要分布于细胞外液 肾皮质及内耳的外淋巴液中浓度高 肾皮质药物浓度可超过血药浓度的10 50倍 3 约90 以原形经肾小球滤过排出 药理学 药理作用 1 抗菌谱 1 对G 杆菌具有强大的抗菌活性 对金葡菌 包括耐药菌 较为敏感 2 对各种厌氧菌无效 2 抗菌性质 速效杀菌剂 对繁殖期和静止期的细菌均有杀菌作用 在碱性环境中作用增强 3 抗菌机制 1 抑制细菌蛋白质的合成 在起始阶段 抑制始动复合物的形成 在肽链延伸阶段 选择性地与30S亚基上的靶蛋白 如Plo蛋白 结合 造成A位歪曲 从而使mRNA上的密码被错译 导致异常的无功能蛋白质合成 药理学 在终止阶段 阻碍释放因子 R 进入A位 使已合成的肽链不能释放 并阻止70S核蛋白体解离 造成菌体内核蛋白体的耗竭 核蛋白体循环受阻 2 可能通过抑制细菌细胞膜蛋白的合成 影响细菌细胞膜屏障功能 一方面药物更易进入细菌胞浆内 另一方面可导致细胞内成分外漏而死亡 药理学 4 耐药性 1 本类药物间可产生交叉耐药性 2 耐药的机制 A 靶位结构的改变 如30S亚基Plo蛋白质变异 使本类药物不能与30S亚基结合 影响药物作用的发挥 B 细菌胞浆膜的通透性改变 C 细菌产生钝化酶 使氨基糖苷类的羟基或氨基被它们催化的一些基团封闭 失去抗菌活性 药理学 5 抗菌特点 1 杀菌速率和时程呈浓度依赖性 2 只对需氧的G 杆菌有效 3 抗菌药物后效应呈浓度依赖性 4 有初次接触效应 5 碱性环境中抗菌活性 临床应用 主治G 需氧杆菌所致的全身感染 不良反应 1 耳毒性由于该类药物能在内耳外淋巴液中蓄积 半衰期又长 可引起前庭和耳蜗功能障碍 前庭损害表现为眩晕 恶心 呕吐 眼球震颤和平衡障碍 耳蜗功能受损可引起耳鸣 听力减退甚至耳聋 机制尚不清楚 可能与氨糖苷类能损害耳蜗柯蒂器毛细胞和前庭感觉细胞有关 导致听力损害 平衡失调 药理学 药理学 2 肾毒性应用氨基糖苷类药物数天之后大约有6 一26 发生可逆性轻度肾损害 这是由于该类药物在肾皮质高浓度蓄积 可损害近曲小管上皮细胞 引起肾小管肿胀 甚至坏死 临床表现为蛋白尿 程度逐渐加重的血尿 血清肌酐值升高 重者引起肾衰竭 绝大部分肾功能损害是可逆的 且肾毒性的程度与剂量大小成比例 新霉素毒性最大 其次是卡那霉素 庆大霉素 阿米卡星 妥布霉素 链霉素最轻 3 神经肌肉阻滞作用氨基糖苷类抗生素可与体液内的钙络合 从而降低组织内钙浓度 引起神经肌肉接头的传递阻断 一旦发生可用钙剂或新斯的明解救 4 过敏反应可引起皮疹 发热 嗜酸性粒细胞增高等过敏反应 甚至引起严重的过敏性休克 尤其是链霉素 应引起警惕 一旦发生 应静脉注射钙剂及肾上腺素等抢救 药理学 药理学 药物相互作用 1 与两性霉素 杆菌肽 头孢噻吩 环丝氨酸 多粘菌素或万古霉素及右旋糖酐合用可增加肾毒性 2 镇吐药 呋塞米 依他尼酸及甘露醇等能增加氨基糖苷类抗生素的耳毒性 苯海拉明 美克洛嗪 布克力嗪等抗组胺药可掩盖氨基糖苷类抗生素的耳毒性 3 与碱性药 如碳酸氢钠 氨茶碱等 联合应用 可增加抗菌作用 与青霉素类联用可增强对某些链球菌的抗菌作用 4 与肌肉松弛药或具有此种作用的药物 如地西泮等 联合应用 可增强神经肌肉阻滞作用 个性药特点 1 庆大霉素 gentamicin 1 对G 杆菌杀菌作用强 包括铜绿假单胞菌 对G 菌如金葡菌 包括耐药菌株 是本类药物中最强的 对部分厌氧菌和肺炎支原体也有效 2 主治G 杆菌引起的感染 与 内酰胺类抗生素合用可治疗脑膜炎 与甲硝唑合用治疗伴厌氧菌的感染 口服可治疗肠炎 菌痢 伤寒及手术前肠道消毒 3 最严重的不良反应是肾毒性 耳毒性以前庭功能损害为主 药理学 药理学 2 链霉素 streptonlyOn 1 是第一个被分离出来的氨基糖苷类抗生素 也是应用最早的抗结核病药物 2 其抗菌作用较青霉素G广 对结核杆菌作用最强 对革兰阴性杆菌如鼠疫杆菌 布氏杆菌 大肠杆菌等有较强的抗菌作用 革兰阳性菌除少数敏感金葡菌外 其余的链球菌不敏感 3 易产生耐药性 多数为产生钝化酶致 4 目前临床主要作为结核病联合化疗的药物 可作为治疗鼠疫的首选药物 与青霉素G合用是治疗草绿色链球菌或肠球菌心内膜炎的首选药 药理学 3 妥布霉素 mbramycin 1 对庆大霉素耐药的铜绿假单胞菌仍有效 对金葡菌的作用与庆大霉素相似 2 临床主要用于治疗敏感菌引起的败血症 下呼吸道感染 严重的神经系统感染 腹腔内感染 皮肤软组织感染 尿路感染等 药理学 4 卡那霉素 kanamycin 1 对多种G 杆菌 敏感金葡菌以及对链霉素耐药的结核杆菌都有一定的抗菌作用 2 主治耐药金葡菌及敏感G 杆菌所引起的感染 作为抗结核病的第二线药物 3 耳 肾毒性较大 应进行血药浓度的监测 肾功能不良者禁用 药理学 5 阿米卡星 amikacin 丁胺卡那霉素 1 突出的特点是具有较好的耐酶性能 对细菌所产生的钝化酶稳定 因此对耐药菌株仍有较强的抗菌作用 对铜绿假单胞菌有效 2 临床主要用于治对其他氨基糖苷类耐药菌株所致的严重感染 3 不良反应以耳蜗听神经损害为主 治疗中应注意监测听力与血药浓度 药理学 6 奈替米星 netilmicin 乙基西梭米星 是新品种 具有以下特点 对耐庆大霉素耐药菌有较好的抗菌作用 对钝化酶稳定 对敏感金葡菌和耐药金葡菌的抗菌作用优于庆大霉素和妥布霉素 耳 肾毒性较庆大霉素 妥布霉素 卡那霉素 阿米卡星等低 药理学 7 阿司米星 astromicin 1 有开发价值的新品种 2 对G 杆菌和金葡菌都有效 对肠杆菌属的作用比庆大霉素强 对铜绿假单胞菌的作用不如庆大霉素 3 对钝化酶稳定 4 耳 肾毒性比庆大霉素低 5 临床主要用于肠道革兰阴性杆菌引起的各种感染 药理学 8 新霉素 neomycin 1 对多数G 菌 G 菌 结核杆菌都有较强抗菌作用 2 毒性比卡那霉素大 易引起永久性耳聋和肾损害 3 不宜注射给药 口服很少吸收 毒性较小 4 多用于肠道感染和肠道消毒 肝昏迷前期降低血氨 也可局部外用治疗皮肤黏膜浅表感染 药理学 二 多粘菌素 polymyxins 1 口服不易吸收 主要以原形经肾缓慢排泄 2 仅对G 杆菌有杀灭作用 3 抗菌机制 带阳电荷的游离氨基与G 杆菌细胞膜的磷脂中带阴电荷的磷酸根结合 使细菌细胞膜通透性增加 菌体内容物外漏 导致细菌死亡 对繁殖期和静止期的细菌均有效 4 细菌不易产生耐药性 药理学 5 主治耐药的G 菌和铜绿假单胞菌引起的严重感染 与新霉素 杆菌肽等同时口服 作肠道术前准备 局部外用于铜绿假单胞菌等引起的皮肤 创面 五官等感染 6 肾及神经系统毒性较大 常规剂量也易出现肾损害 快速静脉滴注 由于神经肌肉的阻滞可导致呼吸抑制 第五节四环素及氯霉素类抗生素一 四环素类 一 天然四环素类 四环素 tetracycline 1 口服易吸收 避免与含有钙 镁 铝 铁等离子同服 吸收后能沉积在骨 骨髓 牙齿及釉质中 2 广谱速效抑菌剂 抗G 菌G 菌 某些厌氧菌 放线菌 部分铜绿假单胞菌 肺炎支原体 衣原体 立克次体 螺旋体等 间接地抑制阿米巴原虫 药理学 药理学 3 抗菌机制 1 与细菌核蛋白体30S亚基结合 阻止aa tRNA在该位置上的联接 从而阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成 2 引起细胞膜通透性改变 4 临床首选治疗立克次体感染 成人衣原体感染等5 不良反应 多 1 胃肠道反应 2 二重感染 3 影响牙齿及骨骼发育 4 肝肾毒性 5 过敏反应 光敏反应 药理学 6 药物相互作用 1 忌讳与二 三价阳离子同服 影响吸收 2 忌讳与碳酸氢钠同服 影响血药浓度 3 忌讳与H2受体阻断药同服 影响吸收 4 与利尿药合用 血尿素氮 与甲氧氟烷合用 肾毒性 土霉素 terramycin 1 抗菌谱与四环素相同 但对肠道感染 包括阿米巴痢疾 疗效略强于四环素 2 与四环素有交叉耐药性 3 临床上常用于治疗肠道感染性疾病 金霉素 aureomycin 仅供外用 主要用于眼科 治疗沙眼 结膜炎等 药理学 药理学 二 半合成四环素类 多西四环素 doxycline 强力霉素 1 口服吸收迅速而完全 且不受食物影响 2 体内分布广 脑脊液浓度高 3 引起二重感染 4 t1 2长达15 25小时 每天只需服药一次 药理学 5 较四环素抗菌效力强2 10倍 对四环素耐药菌株依然有效 6 可用于肾功能不全的患者 7 胃肠道反应明显 饭后服用8 易致光敏反应 9 多西环素与肝药酶诱导剂苯巴比妥 苯妥英钠等同服 可使其tl 2缩短为7小时左右 并使血药浓度降低而影响疗效 药理学 米诺环素 minocycline 二甲胺四环素 1 抗菌活性最强的四环类药物 其抗菌谱与四环素相似 2 对四环素 青霉素耐药的金葡菌 链球菌 流感杆菌 脑膜炎球菌和大肠杆菌 对本品仍敏感 对立克次体衣原体 肺炎支原体有抑制作用 药理学 3 口服吸收迅速 完全 吸收率可达100 较少受食物的影响 4 主治痤疮 酒糟鼻 淋病 骨髓炎 眼 耳 鼻 喉部感染 5 不良反应与其他四环素类相似 但能引起可逆性前庭反应 常在用药开始时出现 停药后24 48小时消失 药理学 二 氯霉素类共性1 广谱抗生素 对需氧 厌氧菌以及衣原体 支原体 立克次体等有效 2 口服微粒制剂吸收快而完全 3 脑脊液中药物浓度较高 可达血药浓度的60 脑膜炎时则更高 4 本品具有快速抑菌作用 高浓度可杀菌 5 作用机制是抑制细菌蛋白质合成 主要与核蛋白体的50S亚基呈可逆性结合 抑制肽酰基转移酶 阻止肽链延伸使细菌蛋白质不能合成 药理学 6 主治伤寒或其他沙门菌属感染 以及某些严重感染 如细菌性脑膜炎和脑脓肿等 本品也是治疗眼科感染包括眼内感染的有效药物 7 主要不良反应 1 抑制骨髓造血功能 最严重的毒性反应 A 可逆性抑制骨髓造血功能 贫血 与剂量 疗程有关 原因是氯霉素抑制骨髓造血细胞内线粒体中的70S核蛋白体 使线粒体蛋白合成减少所致 应勤查血象 一旦发现 立即停药 可在停药后1 3周恢复 药理学 B 不可逆性再生障碍性贫血 外周全血细胞减少 骨髓再生不良或障碍 虽发生率仅为1乃0000 发生也较迟 但死亡率高 这种反应与剂量大小 疗程长短无明显关系 其原因未明 可能是一种变态反应 也可能与遗传因素有关 2 灰婴综合征早产儿 新生儿大剂量使用时 可出现厌食 腹胀 呕吐 苍白 发绀 呼吸不规则 循环衰竭 称为灰婴综合征 患儿可在症状出现后数小时死亡 原因是早产儿 新生儿的肝 肾功能发育不全 对氯霉素的代谢和排泄较慢 导致蓄积中毒 故早产儿 新生儿 妊娠末期及哺乳期妇女应避免使用 药理学 3 其他少数人出现胃肠道反应 口角炎 舌炎 肛门瘙痒 外阴炎 阴道炎 偶见皮疹 发热 过敏性休克 长期使用可发生二重感染 原有肝病者可出现黄疽 脂肪肝 甚至急性肝坏死 偶可引起视神经炎 视力障碍 失眠及中毒性精神病 药理学 8 药物相互作用 1 氯霉素可抑制肝微粒体酶 使苯妥英钠 甲苯磺丁脲 氯磺丙脲和双香豆素等药物代谢减慢 血药浓度增高而出现毒性反应 2 利福平 苯巴比妥 苯妥英钠等对氯霉素的代谢起酶促作用 使氯霉素代谢加速 血药浓度下降 疗效降低 3 与雌激素类避孕药合用 可使避孕药效果降低 4 不宜与红霉素 青霉素类合用 药理学 第六节抗真菌药人类病原性真菌感染主要分为 1 浅部感染 2 深部感染抗真菌治疗是一个多学科交叉的科学领域 只有提高机体抵抗力 免疫力 再进行抗真菌的药物治疗才能更好地治愈真菌病患者 目前 临床常用抗真菌药主要有四类 药理学 抗生素类 两性霉素B唑类 伊曲康唑烯丙胺类 特比萘芬其他类 5 氟胞嘧啶一 两性霉素B amphotericinB 的主要特点 国产品称庐山霉素1 口服或肌内注射吸收均不佳 且刺激性大 故必须静脉滴注 2 广谱抗深部真菌感染 药理学 3 作用机制 1 与真菌细胞膜中的类固醇 主要为麦角固醇 结合而增加膜的渗透性 使钠 钾和氢离子漏逸而导致细胞死亡 2 氧化损伤 3 提高宿主细胞免疫 4 不良反应多而重 最常见和最严重的为 1 肾损害 80 患者可出现氮质血症 与剂量有关 一般停药后可恢复 2 发热 药理学 二 唑类 伊曲康唑 itraconazole 主要特点1 口服吸收快 能集中于皮肤与指甲等处 在甲内可存留数月 2 主治甲真菌病 治愈率高而复发率低 3 不良反应轻 主要为胃肠道及皮肤过敏 三 烯丙胺类 特比萘芬 terbinafine 主要特1 口服方便 分布广 易积聚皮肤 趾 指 甲及毛发处 2 机制 高度选择性抑制真菌膜的角鲨烯环化酶 从而抑制麦角固醇的合成 导致真菌死亡 3 主治各种浅部癣病 药理学 四 其他5 氟胞嘧啶 5 flurocytosin 5 FC 主要特点 1 抗真菌作用比两性霉素B的范围窄 1 口服吸收且较完全 分布广 脑脊液中浓度较高 2 在真菌体内转变为5 氟尿嘧啶 抑制胸苷酸 合成酶 从而影响DNA合成 3 主治深部真菌感染 因易产生耐受性 故主张与两性霉素B合用以减少复发率 4 不良反应少而轻 可能出现恶心 呕吐 皮疹及发热等 剂量过大也可发生骨髓抑制 脱发或肝 肾损害 可能是代谢产物5 氟尿嘧啶所致 药理学 第七节抗结核病药结核病是由结核分枝杆菌引起的慢性传染病 随着科学技术的进步和抗结核药物的有效应用 世界范围内的结核病流行曾得到有效遏制 其发病率和死亡率均明显下降 但是近年来 由于耐药结核菌感染的增多 抗结核治疗的不规范以及艾滋病的传播 结核病死灰复燃 再次形成流行之势 成为传染病中引起死亡的重要疾病之一 给人们的生命健康和生存质量带来严重威胁 药理学 抗结核病药 antituberculousdrugs 主要分为两类 第一线抗结核病药 异烟肼 利福平 乙胺丁醇 链霉素等 第二线抗结核病药 包括对氨水杨酸 丙硫异烟胺 新的氨基糖苷类抗生素 氟喹诺酮类药物等 以下主要介绍一线抗结核药特点 一 异烟肼 isoniazid INH 雷米封 1 优点 口服方便 价格便宜 疗效高 毒性小 穿透性强 2 人类对INH乙酰化代谢的速度有明显的人种和个体差异 3 抗菌机制可能为抑制结核杆菌细胞壁特有成分 分枝菌酸合成 破坏细胞壁结构 使结核杆菌失去耐酸性 疏水性和繁殖力而死亡 药理学 药理学 4 应用 1 单用 预防结核 治疗早期轻症肺结核 2 联合用药 治疗各型结核病 5 主要不良反应 1 神经系统毒性 周围神经炎和中枢神经系统兴奋 2 过敏反应 3 肝毒性 故肝病 癫痫和精神病患者禁用 6 药物相互作用 可抑制苯妥英钠 双香豆素类抗凝血药及交感胺等的代谢 导致这些药物的血药浓度升高 同时应用皮质激素 降低INH药效 饮酒会增加INH的肝炎发病率 INH与利福平合用 能增加肝毒性 药理学 二 利福平 rifampicin 1 空腹口服吸收快而完全 分布广 脑脊液 服药后病人分泌液呈桔红色 2 特异性地抑制细菌依赖DNA的RNA多聚酶 从而阻碍mRNA合成 蛋白质合成停止 3 主治 1 联合用药治疗各种型结核病 2 治疗麻风病和耐药金黄色葡萄球菌的严重感染 药理学 4 不良反应 轻 1 胃肠道反应 较常见 2 血液系统反应 3 肝毒性 4 加强乙胺丁醇对视力的损害 5 利福平诱导肝药酶 能使许多药物药效降低 对氨水杨酸可延缓利福平的吸收 利福