小细胞肺癌治疗新进展课件

小细胞肺癌治疗新进展 1 概述 肺癌的发病率和死亡率居恶性肿瘤之首 严重威胁人类健康从生物学行为的角度可将其分为小细胞肺癌 smallcelllungcancer SCLC 和非小细胞肺癌 non smallcelllungcancer NSCLC 近年来NSCLC的研究如火如荼 相比之下SCLC的进展较为滞后 2 概述 SCLC占肺癌的15 20 吸烟与发病密切相关男女发病率相当生物学特性 倍增时间短 恶性度高 全身转移早临床分期 局限期 LS 和广泛期 ES 局限期占40 广泛期占60 自然病程短 局限期MST为12W 广泛期MST为6W 3 概述 性别对预后的影响 美国底特律HenryFord医疗系统Movsas Mata分析性别是影响不能手术的小细胞肺癌患者生存最重要的因素 女性较男性更具有生存优势 男性的死亡风险显著高于女性 HR 1 22 JThoracOncol 2010 4 概述 SCLC对化 放疗敏感 近期疗效好 但治愈率低 90 以上治疗后复发 预后差 LS SCLC的标准治疗目前是化放疗联合治疗RR65 90 CR45 75 MST约17个月5年生存率12 25 ES SCLC的标准治疗是化疗RR70 85 CR20 30 MST仅约7个月5年生存率1 2 5 小细胞肺癌分期及争议 小细胞肺癌目前共有三种分期方法 美国癌症联合委员会与国际抗癌联合会委员会的 AJCC UICC TNM分期 美国退伍军人肺癌协会 VALG 分期 国际肺癌研究组织 IASLC 的分期 6 AJCC UICC TNM分期 TNM分期是非小细胞肺癌采用的分期方法该方法的制定一般多基于病变能否被手术切除 因手术能否切除与非小细胞肺癌的预后显著相关但是多年来大量的证据显示SCLC通过单纯手术和 或放疗等局部治疗方法并不能提高患者的长期生存 而化疗 放疗加入综合治疗后却显著改善了小细胞肺癌预后 尤其是后者故该分期方法有其局限性 7 美国退伍军人肺癌协会 VALG 分期 小细胞肺癌的预后和治疗并不由原发肿瘤或转移淋巴结的大小或数目决定 而是基于病变是否能被包括在放疗野内因此小细胞肺癌的分期目前仍常沿用美国退伍军人肺癌协会 VALG 的小细胞肺癌的分期方法 局限期定义为病变局限于一侧胸腔并限于放射野内 反之为广泛期DarlingGE Stagingofthepatientwithsmallcelllungcancer ChestSurgClinNAm 1997 7 81 94 8 国际肺癌研究组织 IASLC 分期 分期一直沿用非小细胞肺癌的TNM分期系统 因前6版TNM分期依据的数据仅来自于美国的一个研究中心 故循证医学的证据不充分目前所应用的第7版TNM分期是IASLC1999年始发起一项国际性的项目 旨在通过对肺癌病人进行国际多中心的数据研究分析以修订既往的TNM分期系统 其已提交AJCC UICC 并被采纳IASLC推荐对SCLC采用TNM分期 并将TNM分期系统中I III期定义为局限期 而TNM分期系统中的IV期定义为广泛期 9 国内小细胞肺癌分期 LS SCLC定义为 病变局限于一侧胸腔 纵隔 前斜角肌及锁上淋巴结 但不能有明显的上腔静脉压迫 声带麻痹和胸腔积液ES SCLC定义为 超过局限期的病变 明显的上腔静脉压迫 声带麻痹和胸腔积液 局限期相当于TNM分期的I III期广泛期相当于IV期 10 LS SCLC的治疗 11 局限期SCLC的治疗 局限期SCLC的治疗经历了几个发展阶段20世纪70年代以前手术治疗20世纪70年代前后局部治疗由手术转向区域放疗20世纪70 80年代全身化疗广泛应用20世纪90年代后区域与全身兼顾的化放疗结合的综合治疗 12 局限期SCLC的治疗 基本原则化疗是最基本的治疗放疗起着巩固治疗的作用疗效好者可以考虑辅予手术治疗 13 SCLC常用的化疗方案 一 EPVP 16100 120mg m2 d1 3PDD75 100mg m2 d1 EC 或CBPAuc6 d1CAVCTX1000mg m2 d1ADM40 50mg m2 d1VCR2mg d1CAECTX1000mg m2 d1ADM40 50mg m2 d1VP 16100 120mg m2 d1 3 14 IPCTP 1160mg m2d1 8 15 IC PDD60mg m2 CBPAuc6 d1IEPIFO1200mg m2 d1 4VP 1675mg m2 d1 4PDD20mg m2 d1 4IECIFO5g m2 d1VP 16100 120mg m2 d1 3CBP300 400mg m2 d1 SCLC常用的化疗方案 二 上述方案每3 4周重复有效率 局限期70 90 广泛期55 75 15 SCLC的最佳治疗方案 70年代CAV80年代EP90年代DDP 新药 16 最佳治疗方案 探索 80年代日本Fukuoka的研究 直接对比EP与CAV方案治疗初治LS SCLC的疗效146例患者 化疗4周期后序贯放疗结果MSTCAV组11 7MEP组12 4M2年生存率CAV组12 EP组15 两组疗效无显著差别CAV组白细胞减少和神经毒性较明显 17 最佳治疗方案 探索 80年代Sundstrom等的随机III期临床研究 比较EP与CAV方案治疗初治SCLC的疗效LS患者214例 3周期化疗后接受同期化放疗 含2周期化疗 CR者接受预防性脑照射结果MST CAV组9 7M EP组14 5M P 0 001 2年生存率 CAV8 EP25 5年生存率 CAV3 EP10 P 0 0001 EP方案有明显的生存优势 18 最佳治疗方案 探索 两项关于SCLC化疗的荟萃分析提供了相关循证医学证据第一个荟萃分析 顺铂作用 统计19个临床研究 4054例患者比较含铂方案与不含铂方案降低1年死亡风险20 P 0 002 1年生存率绝对提高4 4 治疗毒性相关死亡未增加确证了顺铂在治疗SCLC中的重要性 19 最佳治疗方案 探索 第二个荟萃分析 顺铂和 或依托泊苷作用 统计36个临床研究 7173例患者 分析含顺铂和 依托泊苷方案治疗SCLC患者的价值只含依托泊苷比同时不含顺铂和依托泊苷方案治疗 17个研究共3454例患者 有生存优势 HR 0 72 P 0 001 同时含顺铂和依托泊苷方案治疗比不含顺铂和依托泊苷方案治疗 9个研究共1945例患者 有生存优势 HR 0 57 P 0 001 同时含顺铂和依托泊苷方案治疗比只含依托泊苷或替尼方案 9个研究共1663例患者 有生存优势 HR 0 74 P 0 001 确证了顺铂和 或依托泊苷方案治疗SCLC有明显的生存优势 20 治疗SCLC的标准方案 在一系列治疗LS SCLC或ES SCLC的研究中 EP方案皆显示出良好的疗效 疗效LS SCLCES SCLCRR75 90 60 80 CR50 60 15 40 MST12M 15M8M 13MEP方案成为治疗SCLC的标准方案 21 提高疗效的进一步探讨 标准方案近期疗效好 远期疗效不理想 新途径 非交叉耐药化疗方案的交替治疗巩固或维持治疗增加药物剂量或密度的剂量强度化疗80年代末至90年代开展的上述大量临床研究 绝大多数未能证实显著优势 不推荐常规使用 22 LS SCLC交替化疗和非交替化疗 序贯化疗随机临床系列研究 23 LS SCLC化疗时限与疗程数的随机临床研究 24 增加药物剂量或密度的剂量强度化疗 20世纪80年代以来 关于高剂量化疗 HDC 联合自体造血干细胞移植 ASCT 治疗SCLC的研究HDC ABMT 自体骨髓移植 APBSCT 自体外周血造血干细胞移植 主要应用于 复发耐药的解救治疗 一线冲击治疗 后续强化治疗作为后续强化治疗对于诱导达到CR的LS SCLC患者可能受益与常规治疗一样 局部复发问题未能解决 25 放射治疗在LS SCLC的应用 20世纪90年代两项荟萃分析显示化放疗联合较单纯化疗提高2 3年生存率5 4 提高局部控制率25 确立了化放疗联合为标准治疗的地位化放疗联合的方式 诱导化疗后同步化放疗的时机 关于预防性全脑放疗 PCI 的 价值 时机 剂量 26 LS SCLC化放疗联合的最佳治疗模式 M D Anderson癌症中心学者比较了1985 2004年间415例LS SCLC接受诱导化疗 放疗 同步化放疗及诱导化疗 同步化放疗三种模式治疗的效果联合方式诱导化疗 放疗同步化放疗诱导化疗 同步化放疗MST18M27M39M5年OS11 31 5 29 2 放射性肺炎 11 22 26 结论 含同步化放疗的综合治疗模式优于序贯模式诱导化疗 同步化放疗模式的最佳诱导化疗周期周期数0周期1周期2周期3周期5年OS31 5 36 4 25 3 12 体重减轻30 5 14 9 放射性肺炎 22 25 36 9 结论 1周期诱导化疗 同步化放疗模式具有最佳的获益 风险比 与近期报道的荟萃分析结果一致 27 PCI的随机研究 结论 PCI减少了局限期SCLC病人的2年累计脑转移发生率 改善了2年和3年的生存率 28 PCI的随机研究 Auperin等对987例局限期病人进行Meta分析3年脑转移 3年生存率 PCI 526例25 320 7PCI 461例58 615 3结论 PCI减少了局限期SCLC病人的3年累计脑转移发生率 改善了3年的生存率 29 PCI进行的最佳时机 结论 PCI于化疗完成后进行比未完成化疗前好 30 PCI的最佳剂量 LePechoux等针对局限期SCLC接受PCI的剂量进行了研究研究者将完全缓解的局限期SCLC患者随机分为标准剂量组 总剂量25Gy 10fx 12d 和大剂量组 总剂量36Gy 主要研究终点是脑转移的发生率中位随访时间38个月结果两组间脑转移和其它转移的发生率无统计学差异PCI总剂量25Gy目前仍是标准剂量ASCO2008 31 拓扑替康替代预防性全脑照射 预防性全脑照射对于化疗有效的SCLC患者的作用是肯定的 但是部分患者拒绝或不适宜进行预防性全脑照射Rossd等研究 认为拓扑替康是可以透过血脑屏障的化疗药物 可替代预防性全脑照射RossHJ MayoClinic ScottsdaleAZ Topotecanconsolidationafteretoposideplatinumforlimitedstagesmallcelllungcancerpatientswhodonotreceiveprophylacticcranialirradiation JClinOncol 2009 27 suppl 7553 32 拓扑替康替代预防性全脑照射 拓扑替康1 5mg m2第1 5天 21天为1个周期 共4个周期该方案用于经过含EP方案的同步放化疗后至少达部分缓解以上的 且未经预防性全脑照射的局限期SCLC的 期临床研究20例患者入组 最后脑转移的发生率为30 中位生存期为25 9个月 中位无进展生存期 PFS 为462天这一研究对于化疗有效但拒绝或不适宜进行预防性全脑照射的SCLC患者提供了新的选择 33 LS SCLC的手术治疗 在SCLC的治疗中 化疗占主导地位 而在某些情况下手术也有一定的作用Varlotto等进行了肺叶切除对于早期SCLC生存期方面作用的回顾性分析 总共有随访期 3个月的1615例早期SCLC患者VarlottoJM RechtA FlickingerJC etal Effectoflobectomyonsurvivalinearly stagesmallcelllungcancer Aretrospectiveanalysis JClinOncol 2009 27 suppl 7585 34 结果 早期SCLC患者未加放疗的肺叶切除或更大的切除在中位生存期方面要优于单纯区段切除或楔形切除的患者和单纯放疗的患者 44个月vs29个月 P 0 03 44个月vs20个月 P 0 0001 肺叶切除或更大的切除后进行术后辅助放疗患者的生存期与未进行术后辅助放疗患者相比短但未达统计学差异 34个月vs44个月 P 0 17 未进行术后辅助放疗的区段切除或楔形切除患者相对于单纯放疗的患者有更好的中位生存期 29个月vs20个月 P 0 003 但相对于进行术后辅助放疗的区段切除或楔形切除患者中位生存期无统计学上的差异 29个月vs35个月 P 0 1 因此对于没有纵隔淋巴结转移的早期SCLC患者最佳的手术治疗方式是行肺叶切除且不加术后辅助放疗 35 LS SCLC的手术治疗 中科院肿瘤医院 回顾性分析124例SCLC接受手术的结果分期 期 期 期例数2123805年OS60 2 54 6 威尔逊 Wilson 报告 SEER数据库中247例 期SCLC接受肺叶切除后 肺门淋巴结阴性和阳性的5年OS分别为49 和24 术后胸部放疗对OS无影响结论 对早期淋巴结阴性的SCLC患者 手术是一种有效的选择 36 LS SCLC的NCCN指南 CT1 2N0M0纵隔镜等排除纵隔淋巴结转移后 可选择手术完全切除后 无淋巴结转移者 EP方案化疗4 6周期有淋巴结转移者 术后需化放疗联合治疗完全切除者辅助化疗后推荐PCI 37 LS SCLC的NCCN指南 非CT1 2N0M0PS评分0 2分 化放疗联合治疗 优先选择早期同期化放疗 于化疗第1或2第周期开始 PS评分3 4分 以全身化疗为主 根据治疗反应决定放疗与否同期化放疗优先选择EP方案 CE可作为替代方案化放疗后评价CR者或胸部X线示放射疤痕或CT显示肿块小于10 的初始病变者 PS评分0 2分者 进行PCI高龄 PS差 有神经功能损害者 不推荐PCI 38 ES SCLC的治疗 39 ES SCLC一线治疗 化疗是ES SCLC的主要治疗手段EP方案是标准的一线化疗方案有效率高 ORR60 80 CR10 30 有效维持时间短 多数患者在化疗停止6个月内疾病进展是否有更好的治疗方案 40 新药方案是否优于EP方案 治疗SCLC有效的新药有 TAXTPTNVBAmrubicin DOCCPT 11GEMJM 216 有效率23 50 中位生存6 6 11月新药方案主要由 TAX DOC TPT CPT 11 GEM与PDD CBP VP16等联合有效率56 100 41 IPVSEP 随机试验 ES JCOG9511 CTP 1160mg m2d1 8 15PDD60mg m2d1q4w 4 VP 16100mg m2d1 3PDD80mg m2d1q3w 4 Vs 例数7777有效率89 P 0 0164 MST12 8mP 0 0029 4m2YS19 5 5 2 G3 4粒细胞 66 P 0 000292 G3 4腹泻16 P 0 00010 结论 IP在有效率和生存方面优于EP 可作为ES SCLC的一线选择 NodaK NEog JMed 2002 346 85 91Japan 42 IPVSEP 随机试验 ES SWOG0124 671例 Natale等报道了比较IP与EP一线治疗广泛期SCLC的III期随机临床研究 CTP 1160mg m2d1 8 15PDD60mg m2d1q4w 4 VP 16100mg m2d1 3PDD80mg m2d1q3w 4 Vs IP方案EP方案P值缓解率 CR PR 4 55 591 54 55无进展生存期 月 5 75 20 03总生存期 月 9 78 91年生存率 3933 结果 两个方案的毒性反应 缓解率和总生存期相当 但IP方案血液系统毒性更低 而胃肠道反应较EP方案显著 ASCO2008 43 ES SCLC一线治疗进展 CPT 11是否可以改善ES SCLC患者的ORR和OSJCOG9511 北美 澳大利亚试验与S0124三项研究结果比较 44 ES SCLC一线治疗进展 ES SCLC二线治疗标准药物托泊替康是否可成为一线用药D F Heigener报告一项 期临床试验结果 比较TP与EP方案一线治疗ES SCLC的疗效 患者生活质量和安全性TPT1mg m2d1 5VP 16100mg m2d1 3PDD75mg m2d1VsPDD75mg m2d q3wq3w 45 ES SCLC一线治疗进展 Ishimoto等进行了氨柔比星联合卡铂一线治疗老年SCLC的 期临床研究 IshimotoO InoueA SugawaraS etal FinalresultofphaseIIstudyofamrubicin AMR combinedwithcarboplatin CBDCA forelderlypatientswithsmallcelllungcancer SCLC JClinOncol 2009 27 suppl 8054 36例 70岁患者入组 氨柔比星35mg m2第1 2 3天 卡铂按AUC为4计算 第1天使用 总有效率为89 其中完全缓解1例 中位生存期为18 6个月 3级及以上的中性粒细胞下降为100 3级及以上的中性粒细胞减少性发热为14 没有治疗相关性死亡的发生结论 氨柔比星联合卡铂一线治疗老年SCLC的疗效尚可 但中性粒细胞减少发生率太高 不主张常规应用 46 SCLC二线化疗药物 TAXDOCGEM CPT 11TPTAmrubicin 47 拓扑替康在SCLC二线治疗中的疗效 研究者给药方式敏感复发 耐药复发有效率O Brien口服都有7 Eckhardt口服敏感18 Eckhardt静脉敏感22 VonPawel口服敏感23 VonPawel静脉敏感15 VonPawel静脉敏感24 48 氨柔比星VS拓扑替康 期随机试验 二线 氨柔比星40mg m2d1 3q3w 拓扑替康1 5mg m2d1 5q3w Vs 例数50例25例有效率34 3 8 PFS4 6m3 5mG3 4粒细胞 45 61 血小板 27 39 HGB14 13 结论 氨柔比星在有效率和生存方面有显著优势 JotteJCO2009 49 氨柔比星在SCLC二线治疗中的疗效 研究者敏感复发 耐药复发例数RRJotte敏感7540 Ettinger耐药7517 Sugawara敏感 耐药2938 Hasegawa敏感956 耐药