慢乙肝治疗如何实现持久免疫控制2011课件

慢乙肝治疗如何实现持久免疫控制 目录 派罗欣免疫作用机制可实现持久免疫控制提高慢性乙型肝炎持久免疫控制的方案HBsAg定量检测指导RGT策略 目录 派罗欣免疫作用机制可实现持久免疫控制提高慢性乙型肝炎持久免疫控制的方案HBsAg定量检测指导RGT策略 核苷 核苷酸类似物 派罗欣 双重机制是派罗欣持久免疫控制的基础 抗病毒作用 抗病毒作用 免疫调节作用 T辅助细胞 自然杀伤细胞 细胞毒性T细胞 抗原提呈细胞 B细胞 5 聚乙二醇干扰素的免疫调节作用 Gilletal Oral 聚乙二醇干扰素调节HBeAg阳性慢性乙肝患者的先天免疫功能 从而引发HBsAg定量的变化Miccoetal Poster 聚乙二醇干扰素极大的增强了NK细胞抗病毒作用子的功能Keyfindings 聚乙二醇干扰素增加CD56brightNK细胞与HBsAg定量下降以及HBVDNA抑制相关干扰素gamma上调TRAIL以及增加产生干扰素gamma的CDbrightNK细胞核苷 酸 类似物无相似作用 Gilletal EASL2011Abstract oralApril01 2011 Miccoetal EASL2011Abstract 301 持久免疫控制临床更多获益 HBsAg清除 降低肝癌和肝硬化的发生提高生存率 HBsAg定量水平下降 持久免疫控制 治疗 双重作用机制 治疗结束后HBeAg阳性患者 持久的HBeAg血清学转换 1 Perrilloetal Hepatology2006 2 EASLguidelines2009 3 vanZonneveldetal Hepatology2004 4 Marcellinetal APASL2010 持久免疫控制可以带来停药后HBsAg清除率持续升高 Marcellinetal EASL2009 5 1 6 2 9 3 11 4 12 5 随访 年 0 2 4 6 8 10 12 14 HBsAg清除率 230例HBeAg阴性慢乙肝患者使用派罗欣 拉米夫定治疗 11 230 14 230 20 230 25 230 28 230 目录 派罗欣免疫作用机制可实现持久免疫控制提高慢性乙型肝炎持久免疫控制的方案提高派罗欣治疗持久免疫控制的方案提高核苷 酸 类似物持久免疫控制的方案HBsAg定量检测指导RGT策略 提高派罗欣持久免疫控制的方案 派罗欣治疗的应答与疗程相关 干扰素治疗应答与治疗时间长短相关 对已发生应答的患者 维持治疗时间长短与持续应答率有关初步研究结果显示 适当延长疗程可提高应答率对已发生治疗应答的患者 适当延长巩固治疗有助提高持续应答率 减少复发机会 对部分应答者 延长疗程有助提高HBeAg血清学转换率 万谟彬 等 中华传染病杂志2010 NEPTUNE研究 PEG IFN 2a90 g 周 N 142 PEG IFN 2a180 g 周 N 140 PEG IFN 2a90 g 周 N 132 PEG IFN 2a180 g 周 N 130 筛选期 35to 1 0 24 周 48 72 随访 随访 长期随访 长期随访 随访 随访 34 基因B型 51 基因C型 HBeAg n 551 72 Marcellinetal EASL2011 计划入组551例 实际完成入组544例 治疗24周组在72周表现出来的后效应 弱于治疗48周组在72周表现出来的后效应 治疗48周组停药后6个月的应答 治疗48周组停药后6个月的应答 HBeAg血清学转换 Marcellinetal EASL2011 24周 48周 24周 48周 治疗24周组停药后12个月的应答 治疗24周组停药后12个月的应答 13 延长疗程是提高派罗欣治疗慢性乙肝疗效的有效手段 来自中国的研究 86例HBeAg阳性慢性乙肝患者PEGASYS 180 g week48周治疗 groupR 53患者72周治疗 groupP 33患者所有患者随访24周 Abstract 720 Zhuetal EASL2011 延长疗程是提高派罗欣治疗慢性乙肝疗效的有效手段 HBeAg血清转换 停药后应答 10 20 30 40 50 60 0 HBsAg清除 39 6 57 6 15 1 36 4 P 0 009 P 0 023 48 72 48 72 DurationofPEGASYStherapy weeks ZhuY Y etal EASL2011 15 PegBeLiver研究 根据停药1年后HBVDNA10 派罗欣 180 g wk StudyWeeks 随机 HBeAg阴性慢性乙肝 48 0 派罗欣 180 g wk 96 派罗欣 135 g wk 派罗欣 180 g 周 拉米夫定100mg 天 派罗欣 135 g wk Abstract 730 A B C LamperticoP etal EASL2010 oral 派罗欣延长治疗到96周可提高HBeAg阴性患者的持久应答率和HBsAg清除率 停药后1年HBVDNA 2 000IU mL 停药后1年HBsAg清除率 派罗欣48周治疗 派罗欣96周治疗 31 9 持久应答率 P 0 01 10 0 初步研究结果 多中心 随机对照研究HBeAg阴性乙肝患者N 103 94 基因D型 LamperticoP etal EASL2010 oral 0 10 20 30 40 50 提高派罗欣持久免疫控制的方案 派罗欣联合阿德福韦治疗显著提高HBeAg转换率 MaW etal 2009AASLDP400 派罗欣 阿德福韦 n 35 阿德福韦 n 40 0 10 20 30 40 50 60 70 治疗48周 随访48周 至96周 51 4 17 5 45 7 15 0 HBeAg转换患者比率 75例HBeAg阳性CHB患者分别接受为期48周的派罗欣 阿德福韦 n 35 或阿德福韦单药治疗 n 40 随访48周 派罗欣联合阿德福韦治疗停药后HBsAg清除率稳步递增 BTakkenberg etal EASL2009 5 10 15 20 25 HBsAg清除率 15 17 22 治疗48周停药24周停药72周 79例CHB患者接受派罗欣联合阿德福韦酯治疗48周 随访72周 Zhen Huan etal AASLD2010 0 5 10 15 20 25 30 24 30 治疗96周HBsAg血清学转换率 派罗欣 阿德福韦酯 派罗欣 拉米夫定 派罗欣联合阿德福韦 拉米夫定治疗HBsAg血清学转换率明显升高 47例HBeAg阳性CHB患者接受派罗欣联合拉米夫 n 24 阿德福韦酯 n 23 治疗96周 27 18 1 患者耐药发生率 0 10 20 30 拉米夫定 4 Lauetal NEJM2005 拉米夫定 拉米夫定 派罗欣 Marcellinetal NEJM2004 40 派罗欣联合治疗降低核苷 酸 类似物耐药风险 P 0 001 P 0 001 HBeAg阳性 HBeAg阴性 拉米夫定 派罗欣 目录 派罗欣免疫作用机制可实现持久免疫控制提高慢性乙型肝炎持久免疫控制的方案提高派罗欣治疗持久免疫控制的方案提高核苷 酸 类似物持久免疫控制的方案HBsAg定量检测指导RGT策略 23 长期接受核苷 酸 类似物治疗的HBeAg阴性慢性乙肝患者 尚未发生HBsAg清除或血清转换即停药复发率高 来自于德国的经验 回顾性分析24例接受核苷 酸 类似物治疗的HBeAg阴性慢性乙肝停药 拉米夫定 阿德福韦 替比夫定 接受核苷 酸 类似物治疗期间HBVDANN持续抑制6例患者 25 停药后维持应答2例发生HBsAg清除 其中1例发生HBsAg血清转换18 24例患者 75 复发 并再次接受治疗病毒学 HBVDNA 2 000IU ml 和ALT升高 ALT 2 2 7xULN Abstract 745 Petersenetal EASL2011 24 阿德福韦治疗中发生HBeAg血清转换患者停药后病毒学反弹 60例接受阿德福韦治疗 10mg day治疗24个月 发生HBeAg血清转换的HBeAg阳性慢性乙肝患者 HBeAg血清转换后至少继续治疗12个月GroupA SVR 60 40 反弹 GroupB SVR 25 75 反弹 HBeAg血清转换后即使进为期1年的巩固治疗复发率仍然较高 Abstract 712 Gilletal EASL2011 CHB StudyMonths NoAdefovir Adefovir10mg day 0 24 GroupB GroupA 派罗欣改变NA治疗患者的临床结局 派罗欣联合治疗NA经治患者可实现HBsAg血清学转换 12名NA经治患者加用派罗欣治疗48周 LAM 1 LAM ADV 2 ETV 7 ETV TDF 2 其中7人曾经干扰素治疗失败 平均年龄44岁 25 60岁 联合48周 随访4周 检测HBsAg水平 2名患者 1名HBeAg 发生HBsAg血清学转换 其中1名曾经干扰素治疗失败 Kittneretal EASL2011 31 9 18 58 5 58 Lauetal NEJM2005 Piratvisuthetal APASL2006 PEGaLAM队列亚洲患者 派罗欣治疗拉米夫定 阿德福韦经治患者的HBeAg血清转换的比例与初治患者相似 在曾使用拉米夫定和 或ADV治疗的患者中进行回顾性队列研究 对使用PEG IFN 58例 治疗48周的HBeAg阳性慢性乙肝亚洲患者进行亚组分析 患者 HBeAg血清转换 HBsAg清除 0 10 20 30 40 50 期研究 初治患者 32 期临床研究 初治患者 3 HBeAg血清学转换 HBVDNA 1 000拷贝 mL 0 10 20 30 40 50 60 15 29 6 11 2 40 52 55 5 HBsAg清除 HBeAg阳性患者 所有患者 HBeAg阴性患者 28 联合应答 派罗欣治疗核苷 酸 类似物复发 者可实现持久的HBeAg血清学转换与HBVDNA抑制 40例核苷 酸 类似物治疗后复发的CHB患者接受派罗欣治疗48周 随访24周 核苷 酸 类似物治疗 12个月 且停药 6个月 HBVDNA 100 000拷贝 mL 同时ALT1 5 10ULN HBeAg血清学转换且HBVDNA 1 000拷贝 mL HenryL YChan AntivirTher 2008 8 29 治疗结束后随访24周患者比例 目录 派罗欣免疫作用机制可实现持久免疫控制提高慢性乙型肝炎持久免疫控制的方案提高派罗欣治疗持久免疫控制的方案提高核苷 酸 类似物持久免疫控制的方案HBsAg定量检测指导RGT策略 HBsAg定量检测是实现RGT治疗策略的理想工具 PEG IFN治疗早期HBsAg定量下降与持久免疫控制密切相关 可预测疗效 区分应答者与无应答者HBsAg定量监测联合其他指标有助判断核苷 酸 类似物治疗的应答 随着应用的不断普及 HBsAg定量监测将成为实现RGT治疗策略的有效工具 Piratvisuthetal APASL2010 Sonneveldetal AASLD2010 Moucarietal Hepatology2009 HBsAg定量区分治疗的应答者与应答者 Moucarietal Hepatology2009 持续应答 N 12 复发 N 18 无应答 N 18 PEG IFN 2a治疗 12 24 48 72 96 1 2 3 4 0 HBsAg logIU mL 时间 周 0 治疗结束后1年HBVDNA检测不到 PCR检测 治疗末HBVDNA检测不到但随访24周复发 HBeAg阴性CHB PEG IFN 治疗 0245278LTFU 无应答 N 137 HBeAg消失且HBVDNA 10 000拷贝 mL N 43 4 3 2 1 0 HBsAg定量的平均改变 logIU mL 时间 周 HBeAg阳性CHB Sonneveldetal AASLD2010 PegBeLiver研究 24周HBsAg定量较12周更具预测价值 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 10 20 30 40 50 60 70 80 2 15 HBsAg定量下降 10 HBsAg定量下降 10 4 36 5 13 10 39 48weeks ArmA 96weeks ArmB 48weeks ArmA 96weeks ArmB 13 11 38 26 3 18 3 33 11 19 4 33 17 9 58 12 Patientswith HBVDNA 2000IU mL 12周 24周 P 0 002 P NS P NS P NS 停药后HBVDNA 2000IU mL 24周降低 10 延长疗程至96周较48周标准治疗显著提高停药后的应答率 Lamperticoetal EASL2011 NEPTUNE研究 证实派罗欣治疗HBeAg阳性慢性乙肝24周HBsAg水平 20 000IU ml者 停药后6月应答好 HBsAglevels IU mL 1500 n 46 1501 20 000 n 52 20 000 n 16 P 0 0003 P 0 0015 26 46 18 52 25 46 10 52 NEPTUNE研究 验证了派罗欣III期临床研究中24周HBsAg水平 20 000IU ml者 停药后6月应答好 III期临床 NEPTUNE Piratvisuthetal APASL2010 Ganeetal EASL2011 Week24HBsAg IU mL Week24HBsAg IU mL 24周HBsAg定量 HBeAg阳性患者 延长治疗至72周 20000IU mL 且HBVDNA 5 0lg拷贝 mL 联合 改用核苷 酸 类似物 1500IU mL 1500 20000IU mL 如未发生HBeAg血清学转换 但HBeAg定量持续下降 专家建议 推荐H