糖皮质激素性骨质疏松诊疗进展课件

糖皮质激素性骨质疏松症诊疗进展CurrentdiagnosisandtreatmentforGlucocorticoid inducedOsteoporosis GIOP 目录 基本概念 发生机制 防治指南 药物治疗 流行病学 骨质疏松症的定义 是一种以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征 导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病 正常骨 骨质酥松 严重骨质酥松 3 骨质疏松的分类 继发性骨质疏松症 由于疾病或药物等原因所致的骨量减少 骨微结构破坏 骨脆性增加和易于骨折的代谢性疾病 4 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会 原发性骨质疏松症诊治指南 讨论稿 中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编 2006年5月 由于疾病或药物等原因所致的骨量减少 骨微结构破坏 骨脆性增加和易于骨折的代谢性疾病 继发性骨质疏松症 主要发生在青少年 病因未明 特发性骨质疏松症 老年人70岁后发生的骨质疏松 一般发生于妇女绝经后5 10年内 I型 绝经后骨质疏松症 原发性骨质疏松症 II型 老年性骨质疏松症 糖皮质激素是继发性骨质疏松症的首要原因 GC是继发性骨质疏松症的首要原因 GIOP在所有骨质疏松中占第三位 仅次于绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松 HANSENLB VONDRACEKSF Preventionandtreatmentofnonpostmenopausalosteoporosis J AmJHealthSystPharm 2004 61 24 2637 2654 5 GIOP的临床表现 症状视骨质疏松程度及原发疾病而不同 多数症状隐匿 X片检查时才发现并发骨质疏松症 部分患者诉腰背酸痛 乏力 肢体抽搐或活动困难 严重者有骨骼疼痛 轻微损伤即可导致骨折主要体征与原发性骨质疏松类似 身高缩短 严重者脊柱后凸 驼背或胸廓畸形原发疾病的临床表现 6 GIOP的特点 GC使用初期即可发生GIOP GCs应用的最初3个月迅速下降 在第6个月达高峰 此后相对较慢而稳定的骨矿物质丢失 GC剂量越大 骨量丢失越多 GC无安全阈值 即使长期小剂量GC吸入治疗 也可导致多部位骨量丢失 停用GC6个月后骨量可部分恢复 但已发生的相关性骨折不可逆 GIOP 中华医学会风湿病学分会 中华风湿病学杂志 2013 17 6 363 368 7 目录 基本概念 发生机制 防治指南 药物治疗 流行病学 糖皮质激素治疗导致骨量流失 vanStaaTP etal OsteoporosInt 2002 13 777 87 AlesciS etal Neuroimmunomodulation 2005 12 1 19 BolingEB ClinicalTherapeutics 2004 26 1 1 14 多项纵向研究显示 糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失 最初数月骨量流失迅速 1年后流失率达到5 15 长期接受糖皮质激素治疗 1年以上 的患者骨质疏松症发生率高达30 50 腰椎BMD流失 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 月 9 开始糖皮质激素治疗后骨折发生率迅速升高 10 vanStaaTP etal OsteoporosInt 2002 13 777 87 McKenzieR ReynoldsJCJRheumatol 2000 27 2222 2225 非椎骨骨折发生率 1年前 糖皮质激素治疗前和治疗1年中非椎骨骨折的发生率 0 0 5 1 1 5 2 2 5 3 3 5 7 5mg 天 2 5 7 5mg 天 0 3月 3 6月 6 9月 9 12月 2 5mg 天 快速的骨丢失发生在GC开始治疗的最初3 6月骨折危险性增加 这种危险性不依赖于原有的基础病变 年龄 性别而独立存在的 11 AngeliA etal Bone 2006 39 253 9 长期应用糖皮质激素无症状性椎骨骨折发生率高 椎骨骨折中仅有30 有症状 然而临床及放射学证实的椎骨骨折均导致相关并发症及死亡率升高研究显示 长期应用糖皮质激素的绝经后妇女无症状性椎骨骨折发生率高达37 551例服用糖皮质激素至少6个月 累积剂量 1350mg 无后背痛症状的绝经后妇女 无症状性椎骨骨折发生率 12 GIO的治疗率低 英国 vanStaaTP etal QJMed 2000 93 105 11 糖皮质激素患者使用骨质疏松药物 二膦酸盐 HRT 维生素D 降钙素 的仅占4 0 5 5 二膦酸盐 雌激素替代治疗 HRT 2 52 01 51 00 50 0 4 54 03 53 02 52 01 51 00 50 0 使用骨质疏松药物患者比例 高剂量中剂量低剂量 12 维生素D 降钙素 1 51 00 50 0 1 51 00 50 0 使用骨质疏松药物患者比例 13 风湿疾病患者GIO防治认知度调查 227名正在口服强的松的风湿性疾病患者 91 2 为类风湿性关节炎患者 接受有关骨质疏松防治的问卷调查 BlalockSJ etal ArthritisandRheumatism 2005 53 5 732 9 问卷调查显示 仅有约1 3的患者曾接受到有关骨质疏松预防方面的建议 n 82 n 60 n 18 n 15 n 14 n 11 n 10 目录 基本概念 发生机制 防治指南 药物治疗 流行病学 糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失 李雪琼 沈芸 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志 2011 4 3 15 GC减少钙吸收 增加钙排泄 AlesciS etal Neuroimmunomodulation 2005 12 1 19 长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低 尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高 导致骨量丢失 16 GC抑制成骨细胞介导的骨形成 AlesciS etal Neuroimmunomodulation 2005 12 1 19 BMP 2 骨形态形成蛋白 2Cbfa1 核心结合因子Bcl 2 B细胞白血病 淋巴瘤 2凋亡调节因子Bax Bcl 2相关X蛋白 糖皮质激素通过对成骨细胞功能及生命周期的作用 影响骨骼的形成 17 GC对骨骼局部因子的调节 AlesciS etal Neuroimmunomodulation 2005 12 1 19 IGF 胰岛素样生长因子 IGFBP IGF结合蛋白 IGFBP rPs IGFBP相关蛋白 HGF 肝细胞生长因子RANKL 细胞核因子 B受体活化因子配基 CSF 1 集落刺激因子 1 OPG 护骨素PGE2 前列腺素E2 PGHS 2 前列腺素合成酶 2 糖皮质激素通过影响局部生长因子 细胞因子及前列腺素的合成 释放或受体结合能力 从而影响骨形成和骨吸收 18 GC使性激素分泌减少 AlesciS etal Neuroimmunomodulation 2005 12 1 19 性激素是骨代谢的重要调节因素 性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成 19 GC使肌力下降 Endocrinol 2008 197 1 10 糖皮质激素通过IGF 1 激活GSK3 等诱导肌纤维蛋白分解 引起特别是骨盆肌肉的肌力下降 达60 接受糖皮质激素治疗的患者会出现这种情况 关节肌力与全身骨密度和腰椎骨密度显著相关 20 2010年Weinstein报道了新的作用机制 糖皮质激素使骨血管生成减少 RobertS Weinstein Glucocorticoids osteocytes andskeletalfragility Theroleofbonevascularity Bone46 2010 564 570 目录 基本概念 发生机制 防治指南 药物治疗 流行病学 23 诊断指标包括骨密度低下及 或脆性骨折 有长期使用糖皮质激素的病史有过由糖皮质激素引起的脆性骨折即可诊断为GIOP依据BMD的骨质疏松症诊断 GIOP的诊断标准 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会 原发性骨质疏松症诊治指南 讨论稿 中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编 2006年5月 GIOP各国防治指南 2012 2001 2010 2006 2013 24 ACR2010与ACR2001比较 AmericanCollegeofRheumatologyAdHocCommitteeonGlucocorticoid InducedOsteoporosis ArthritisRheum2001 44 1496 503JENNIFERM GROSSMAN etal ArthritisCare62 11 1515 1526 25 ACR2010 GIOP的评估时机要前移 JENNIFERM GROSSMAN etal ArthritisCare62 11 1515 1526 所有的剂量使用3个月或预期使用3个月 证据水平C级 26 生活方式的调整建议和评估 17条推荐意见 患者接受任何剂量或疗程 3个月的GC治疗 均推荐补充钙和维生素D 800 1000IU 天相当于20 25 g 天 强调钙和维生素D的基础治疗地位 JENNIFERM GROSSMAN etal ArthritisCare62 11 1515 1526 27 积极推荐FRAX工具评估患者风险 骨密度不再被认为是GIOP唯一可依赖的判断骨折风险的指标2007年WHO推荐FRAX作为骨折绝对风险的评估工具预测患者10年发生骨折的风险 适用于40 90岁 基本条件年龄性别体重身高 骨折风险因子父母髋骨骨折史是否吸烟服用激素量是否患类风湿关节炎是否存在继发性骨质疏松每日饮酒量股骨颈骨密度 综合评估 计算出骨折相对风险 GrossmanJM GordonR RanganathVK etal ArthritisCareRes Hoboken 2010 62 11 1515 26 28 FRAX WHO推荐的危险度评估工具 29 FRAX对有GC治疗史的绝经后妇女与 50岁男性骨折风险的评估 白人妇女 年龄 年 非洲妇女 年龄 年 白人男性 非洲男性 接受糖皮质激素治疗的绝经后妇女与 50岁男性骨折风险评估表 采用年龄 性别 种族 T分以及糖皮质激素使用进行计算 此次评估未涉及其他危险因子 GrossmanJM GordonR RanganathVK etal ArthritisCareRes Hoboken 2010 62 11 1515 26 30 ACR2010 GIOP何时开始干预 一级预防 预期使用激素的一开始即需考虑GIOP的干预 以降低骨折的风险 二级预防 对于已经开始使用激素并出现骨流失的患者 可以立即开始干预和治疗 对于GIOP来说 任何时间开始治疗都不算早 即使错过了早期的干预时机 任何时间开始也不算晚 1 Jean PierreDevogelaer StefanGoemaereStevenBoonen Jean JacquesBodyJean MarcKaufman Jean YvesReginsterSergeRozenberg YvesBoutsen OsteoporosInt 2006 17 8 192 SambrookPN 2005 AnnRheumDis64 176 17824 31 绝经前妇女和50岁以下男性 对于有生育预期的女性 推荐应用半衰期短的药物 GrossmanJM GordonR RanganathVK etal ArthritisCareRes Hoboken 2010 62 11 1515 26 32 绝经后妇女和50岁以上男性 GrossmanJM GordonR RanganathVK etal ArthritisCareRes Hoboken 2010 62 11 1515 26 33 IOF ECT2012 FRAX的使用 FRAX中不考虑糖皮质激素使用的剂量和疗程FRAX以2 5 7 5mg d为标准计算10年骨折风险 对于高剂量和低剂量患者 结果可能会低估或高估 S Lekamwasam etal OsteoporosInt publishedonline21March2012 34 IOF ECT2012 骨折风险评估和管理流程 S Lekamwasam etal OsteoporosInt publishedonline21March2012 35 IOF ECT2012的治疗路径与ACR类似 绝经后妇女或 50岁男性 绝经前妇女或 50岁男性 S Lekamwasam etal OsteoporosInt publishedonline21March2012 36 37 英国GIO防治指南 BoneandToothSociety NationalOsteoporosisSociety RoyalCollegeofPhysicians 2002 Glucocorticoid inducedosteoporosis guidelinesforpreventionandtreatment RoyalCollegeofPhysicians London 脆性骨折的定义40岁后因轻微创伤引起的骨折 包括前臂 腰椎 髋部 肋骨和骨盆一般措施尽量降低糖皮质激素剂量如果可能 考虑采用非糖皮质激素治疗 如硫唑嘌呤考虑应用其它糖皮质激素给药途径保持充足营养 特别是充足的钙和维生素D摄入规律的负重锻炼保持体重戒烟 忌酒如果可能 评估跌倒危险和给予相应的建议 1脆性骨折史患者的进一步检查 全血细胞计数 FBC 血沉 ESR 骨骼和肝脏功能检查 钙 磷 碱性磷酸酶 白蛋白 谷丙转氨酶 谷氨酰转肽酶 ALT GT 血清肌酐血清促甲状腺激素 TSH 如果需要 腰椎和胸椎侧位X线检查血清副蛋白和尿BenceJones蛋白检验同位素骨扫描女性 如果激素状态不明 检测血清促卵泡素 FSH 男性 检测血清睾酮 黄体生成素 LH 性激素结合球蛋白 SHBG 血清25 OH D和PTH如果需要 检查BMD2根据年龄和骨折可能性采取合适的治疗3维生素D和钙通常作为辅助治疗 激素替代治疗在女性指雌激素替代治疗 男性则指睾酮治疗 L 指该药物被批准用于GIO治疗 38 中国GIOP诊治指南 2006 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会 糖皮质激素性骨质疏松症诊治指南 讨论稿 中华医学会第4次全国骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文汇编 2006年5月 对于长期应用糖皮质激素治疗的病人应每6 12月检测BMD一般措施 尽量减少糖皮质激素用量 更换剂型或给药途径 充足营养和足够的饮食钙摄入 适当的负重体育活动 戒烟 忌酒基础药物治疗 钙剂和维生素D联合使用药物治疗 必要时应给予抗骨质疏松药物治疗骨吸收抑制剂 双膦酸盐 HRT 降钙素 中国糖皮质激素诱导的骨质疏松诊治专家共识 2013 中华医学会风湿病学分会 糖皮质激素诱导的骨质疏松诊治专家共识 2013 39 指南的指导意义 目录 基本概念 发生机制 防治指南 药物治疗 流行病学 基础类药物 钙剂 无机钙 碳酸钙含钙量较高 但大都溶解度低 胃肠道刺激极大有机酸钙 葡萄糖酸钙含钙量偏低 而溶解性好 同样也会对胃肠道刺激碳酸钙D3片 钙尔奇 含钙600mg VD3125IU 3 125 g 42 何晓霞 王蕾 柴中平 代易雄 罗刚明 中国药业 2001 06 3 4 基础类药物 活性维生素D及其类似物 43 活性维生素D适用于老年人 肾功能不全及1 羟化酶缺乏患者 维生素D及活性维生素D类似物 钙尔奇用了能不能用骨化三醇 1 用药过量可引起高钙血症 监测血钙 磷浓度2 由于骨化三醇是现有的最有效的维生素D代谢产物 故不建议其他维生素D制剂与其合用 从而避免高维生素D血症 44 抗骨质疏松治疗措施 双膦酸盐 性激素替代治疗 HRT 降钙素类 甲状旁腺素氨基端片段 PTH1 34 骨吸收抑制剂 骨形成促进剂 氟制剂 小规模临床试验证实可增加脊柱BMD 尚须进一步验证 45 双膦酸盐 较大规模的临床试验表明可增加股骨近端和脊柱BMD 能降低椎体骨折危险性 对保持骨量最有效联合应用维生素D制