甘草酸制剂研究进展及脂质复合物技术的应用脂肪肝（1）课件

甘草酸制剂研究进展及脂质复合物技术的应用 1 甘草酸制剂发展简史手性异构体与手性药物甘草酸的构效关系脂质复合物技术在甘草酸制剂中的应用 大纲 2 3 众药之王 甘草 最早药物学著作 神农本草经 将其列为上品南朝医学家陶景弘说 此草最为众药之王 经方少有不用者 故有 十方九草 之说 尊称 国老 东汉张仲景的 伤寒杂病论 中记载的256首处方 60 以上含甘草1977年 中国药典 一部 收载2010年 中国药典 认定的甘草药材原植物有三种 即甘草 GlycyrrhizauralensisFisch 胀果甘草 GlycyrrhizainflataBat 和光果甘草 GlycyrrhizaglabraL 4 分离提纯技术将甘草应用推向现代化 甘草粗提物 甘草酸是甘草中最主要的活性成分 甘草酸与黄酮类 甘草酸 分离异构体 甘草酸现代药理作用研究 抗炎保肝 抗肝纤维化 吴锡铭 反式甘草酸的研究 J 医院传染病学杂志1997 7 1 6 8 解毒 抗肝脏毒物 对内源性类固醇的影响 抗生物氧化 稳定细胞膜 5 甘草酸制剂阻断炎症级联反应关键酶PLA2 甘草酸 甘草酸 OhtsukiK AbeY ShimoyamaY etal BiolPharmBull 1998 21 6 574 578 KawadaN HasegawaI SakagamiY etal Jinflammation 1989 9 1 29 HaoYuan Wan ShengJi Ke XiangWu etal WorldJGastroenterol 2006 12 28 4578 4581 6 Pg g 与模型组比较 P 0 01 甘草酸对Galn FCA慢性肝损伤小鼠模型肝匀浆液PGI2 TXA2 LTB4和LTC4的影响 n 30 茹仁萍 吴锡铭 方红英 甘草酸18H差向异构体对慢性肝损伤小鼠花生四烯酸代谢的影响 J 中国药业 2001 10 9 29 甘草酸炎症介质释放 7 与模型组比较 P 0 05 P 0 01 甘草酸制剂对NASH大鼠肝脏匀浆液MDA GSH和SOD浓度的影响 刘梅梅 王栋 陈晓蓉 甘草酸二铵脂质复合物对非酒精性脂肪肝大鼠的影响 J 安徽医科大学学报 2010 45 6 770 773 甘草酸具有抗氧化 抗自由基的作用 8 与安慰剂组比较 P 0 05 甘草酸对体内CYP2E1酶活性的影响 安慰剂组 甘草酸组 单个受试者反应CYP2E1酶活性指标 涂江华 甘草酸对CYP450酶的影响及其机制研究 中南大学博士论文 2010 5 甘草酸抑制CYP2E1活性 减轻氧应激 9 KwonHM etal Blockadeofcytokine inducedendothelialcelladhesionmoleculeexpressionbylicoriceisoliquiritigeninthroughNF kappaBsignaldisruption ExpBiolMed Maywood 2007 232 235 45 甘草酸减轻TNF 介导的毒性反应 10 Western印记法检测 SMA蛋白 型和 型胶原蛋白表达水平 与对照组比较 P 0 01 懂玲 孙剑勇 朱新宇 甘草酸对肝星状细胞增殖 活化及细胞外基质合成的影响 J 中国临床医学 2006 13 1 70 71 甘草酸抑制HSC及ECM合成 延缓肝纤维化进程 11 甘草酸发展史 去除 体 保留 体 12 1948 1988 1993 2004 2005 甘草酸制剂发展简史手性异构体与手性药物甘草酸的构效关系脂质复合物技术在甘草酸制剂中的应用 大纲 13 手性 自然界的基本特征 Science 2002 Vol 298 几乎所有的生物大分子都是手性的 左旋和右旋海螺互为镜像 长辫兜兰花两侧长瓣的螺旋左右对称 14 手性 Chirality 左手能与右手镜子里的影像重合却无法与右手本身重合的现象被称为手性 手性药物与手性中心 手性中心 能引起分子具有手性的一个特定原子或分子骨架的中心称为手性中心 最常见的手性中心为手性碳原子 即连接四个不同原子或基团的碳原子 镜面 丝氨酸的一对对映体 注 标有 号者为手性原子 手性中心 15 RentschKM JBiochemBiophysMethods2002 54 1 3 1 9 手性药物与立体选择 人体内环境的手性特征对药物具有立体选择性特定对映体药物才能与作用靶点结合发挥药效 16 左手 手性药物 左手套 生物大分子 不匹配 匹配 左手套 生物大分子 右手 手性药物 互为对映体 手性药物的作用模式 17 沙度利胺 20世纪60年代 R对映体 缓解妊娠反应 S对映体 孕妇 强致畸 典型的手性药物事件 18 手性药物拆分 制药业发展的趋势 19 手性药物拆分 制药业发展的趋势 20 甘草酸制剂发展简史手性异构体与手性药物手性甘草酸的构效关系脂质复合物技术在甘草酸制剂中的应用 大纲 21 OO OO OH H H OH OH H H C OH H H C H OH H O H O O OOH H H 3 C CH 3 CH 3 H CH 3 CH 3 CH 3 C CH 3 O H H O H H AB CD E 体 体 注 A B C D E表示不同的环平面 自然界中占95 以上 自然界中不足5 此 甘草酸非 彼 甘草酸 22 相似的共轭系统 具有类激素结构特征之一 4 烯 3 酮结构 相似的反式构型 易与类固醇激素靶细胞结合 抗炎所必须具备的结构 此 甘草酸非 彼 甘草酸 23 体甘草酸肝脏靶向性更强 甘草酸组织分布的肝脏靶向性显著高于 甘草酸 更适合治疗肝脏疾病 甘草酸组织分布的肾脏靶向性显著低于 甘草酸 降低了不良反应风险 Ref 曾春香 杨晴 胡琴 异甘草酸镁与复方甘草酸苷在大鼠体内分布和代谢的比较研究 J 中国药房 2006 17 20 1543 1545 24 甘草酸靶向分布降低不良反应 玉 瑕 体甘草酸 体甘草酸 肝脏分布 体 体 2倍 肾脏分布 体 体 1 4倍 25 甘草酸靶向分布降低不良反应 甘草酸 D E环为反式构型 1 抑制肝脏 4 5 还原酶作用强 直接与类固醇激素的靶细胞结合 2 对11 OHSD抑制作用弱 3 肝脏靶向性更强 甘草酸 D E环为顺式构型 1 抑制肝脏 4 5 还原酶作用弱 不能直接与类固醇激素的靶细胞结合 2 对11 OHSD抑制作用强 3 肝脏靶向性较弱 治疗肝脏疾病更适合 抗炎作用更强 不良反应风险更低 抗炎作用较弱 不良反应风险较高 26 甘草酸制剂发展简史手性异构体与手性药物手性甘草酸的构效关系脂质复合物技术在甘草酸制剂中的应用 大纲 27 两种口服甘草酸制剂特点的对比 美能及其仿制品通用名 复方甘草酸苷成分 甘草酸为主甘氨酸 蛋氨酸剂型 普通片剂或胶囊功效 抗炎 天晴甘平通用名 甘草酸二铵肠溶胶囊成分 甘草酸为主磷脂酰胆碱剂型 肠溶胶囊功效 强效抗炎 修复细胞膜 28 江波 印春华 提高难溶性药物口服生物利用度的方法 J 中国医药工业杂志 2002 33 7 358 361 如何破解甘草酸口服吸收差难题 无论哪种甘草酸 口服吸收都比较困难 29 显著提高药物生物利用度 运送速度快且肠道内吸收增强 磷脂不仅可以作为载体 还具有肝细胞膜修复的作用 主要活性成分的吸收提高后 所需求的剂量相应降低 仍能达到很好的治疗效果 对保肝药物而言 通过增强药物在胆汁中的溶解性 促进了肝靶向性 1 Fernandez Villat 等 国际结核病与肺部疾病杂志中文版 2004 7 28 34 2 胡华 中国防痨杂志 2004 26卷增刊 7 11 优势 药物 磷脂 脂质复合物 磷脂复合物 phospholipdcomplex或phytosome 是意大利学者Bombardelli在研究脂质体时发现的一种新型载药系统 30 甘草酸脂质复合物破解口服收难题 磷脂本身为细胞膜组成成分之一 与细胞表面有较强亲和性 可促使 甘草酸与细胞结合表现促吸收作用 提高生物利用度和药效 刘方等药物磷脂复合物研究进展国外医药 合成药 生化药 制剂分册19965 17 300 31 脂质复合物发现后被广泛应用 化妆品 如银杏原花青素 磷脂 积雪草提取物 磷脂营养品 如人参皂苷脂质复合物药品 32 甘草酸脂质复合物生物利用度大幅提高 张秋峰 陈晓辉 毕开顺 等 甘草酸差向异构体在大鼠体内的药动学研究 J 中南药学 2010 8 5 350 353 茹仁萍 吴锡铭 18 甘草酸及其脂质配位体的生物利用度与抗肝损害作用的比较 J 浙江医学 2001 23 8 466 468 g h ml 天晴甘平生物利用度为普通甘草酸制剂的4 87倍 33 磷脂成份增加膜修复作用 磷脂对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复 使细胞膜的流动性增加 导致肝功能和酶活力由损伤回复正常 刘梅等 肝脏 2006 11 43 45 补充丢失磷脂 修复细胞完整结构 修复细胞膜 34 江波 印春华 提高难溶性药物口服生物利用度的方法 J 中国医药工业杂志 2002 33 7 358 361 脂质复合物技术引入甘草酸制剂 35 天晴甘平 最新一代口服甘草酸 通用名 甘草酸二铵肠溶胶囊商品名 天晴甘平独家产品 获两项专利 1个金奖 甘草酸 磷脂酰胆碱 脂质复合物生物利用度最高的口服甘草酸不良反应发生率最低的口服甘草酸抗炎保肝 膜修复 双效协同持续抗炎 稳定肝功能 36 优势一 有效破解甘草酸口服难题 Ref4 茹仁萍 吴锡铭 甘草酸及其脂质配位体的生物利用度与抗肝损害作用的比较浙江医学20018 23 466Ref5 刘方 等 药物磷脂复合物研究进展国外医药 合成药 生化药 制剂分册19965 17 300 37 优势二 双效协同 全面保肝 甘草酸优点 抗炎降酶作用得到公认缺点 不能直接修复肝细胞膜磷脂酰胆碱优点 保护和修复肝细胞膜的作用的得到公认缺点 无明显抗炎降酶作用天晴甘平 两种成份 双效协同 带给医生和患者更多疗效更低治疗费用 38 优势三 上市10年品质卓越 满载荣誉 独家产品 标准品 医保产品 基本药物目录产品拥有两项专利 一个金奖和一个国家重点新药证书1 制剂专利 甘草酸及其盐的肠溶制剂和制备方法专利号ZL03132067 82 组合物专利 甘草酸及其盐的磷脂复合物及制备方法专利号ZL200410041066 13 2007年获得国家知识产权局中国国际专利名牌博览会金奖4 2007年获得国家科学技术部颁发的国家重点新产品证书 证书编号 2007GRC10043 39 天晴甘平有效改善NASH模型各种生化指标 天晴甘平显著改善NASH动物模型血清ALT AST TC TG HDL LDL等指标 与模型组比较 P 0 01 刘梅梅 等 甘草酸二铵脂质配位体对非酒精性脂肪肝大鼠的影响 J 安徽医科大学学报2010 45 6 770 773 40 天晴甘平有效改善NASH模型各种生化指标 天晴甘平显著改善NASH动物模型肝脏匀浆液MDA SOD GSH等指标 与模型组比较 P 0 05 P 0 01 刘梅梅 等 甘草酸二铵脂质配位体对非酒精性脂肪肝大鼠的影响 J 安徽医科大学学报2010 45 6 770 773 41 天晴甘平有效抑制CYP2E1表达 与模型组比较 P 0 01 CYP2E1升高程度与肝脏脂肪变密切相关 CYP2E1上调导致大量氧自由基产生 进而导致脂质过氧化 细胞受损 甚至致癌 刘梅梅 等 甘草酸二铵脂质配位体对非酒精性脂肪肝大鼠的影响 J 安徽医科大学学报 2010 45 6 770 773 王潇 等 细胞色素P450调节肝脏药物代谢的途径 J 生物技术通报2009 25 7 39 41 42 天晴甘平有效减轻TNF 介导的肝脏毒性 刘梅梅 等 甘草酸二铵脂质配位体对非酒精性脂肪肝大鼠肿瘤坏死因子TNF 表达的影响及机制 J 安徽医科大学学报 2011 46 8 725 728 与模型组比较 P 0 05 43 天晴甘平显著改善NASH患者临床症状 症状总改善率 治疗前后症状改善率指疲乏 腹胀 肝区不适等减轻50