骨关节炎的药物治疗解放军总医院陈继营教授课件

解放军总医院骨科医院陈继营 骨关节炎的药物治疗 骨关节炎 Osteoarthritis OA 多种因素 定义 关节软骨纤维化皲裂溃疡脱失 关节疾病 正常 骨关节炎 骨关节炎 软骨退行性变 病因 尚不明确 年龄肥胖炎症创伤遗传因素 发病因素 性别女性 男性种族西方人髋OA高东方人膝OA高白种人 黑种人II型胶原基因遗传失调其它骨关节遗传失调 遗传因素 雌激素水平变化 50岁以前男性OA 女性50岁以后女性手髋和膝OA 男性 雌激素水平的变化可能与OA有关 职业关节外伤体育活动 环境因素 职业 脊柱膝 跖趾关节 腕 病理特征 病理特征 进行性关节软骨消失关节边缘骨反应性增生软骨下骨增生硬化囊性变 好发部位 负重大活动多的关节 膝 髋 腰椎 手 踝 颈椎 骨关节炎分类 原发性骨关节炎多发生于中老年无明确全身或局部诱因与遗传和体质因素有一定关系继发性骨关节炎可发生于青壮年可继发于创伤炎症关节不稳定慢性反复的积累性劳损或先天疾病 临床表现 症状和体征实验室检查X线检查 临床表现 仅1 3患者影像诊断OA且有症状 影像诊断OA且有症状 症状 影像 症状和体征 关节疼痛及压痛初期轻 中度间断性隐痛晚期出现持续性疼痛或夜间痛关节局部有压痛伴关节肿胀时尤为明显关节僵硬晨僵活动后缓解气压低或湿度大时加重常几至十几分钟很少 30min关节肿大手部关节可出现Heberden结节和Bouchard结节部分膝关节也会造成关节肿大骨摩擦音 感 多见于膝关节关节无力 活动障碍行走时软腿或关节绞锁不能完全伸直或活动障碍 膝内翻 膝外翻 畸形 手骨关节炎 指间关节远近段膨大 实验室检查 血常规蛋白电泳免疫复合物血清补体等一般在正常范围伴有滑膜炎C反应蛋白 CRP 和血细胞沉降率 ESR 可轻度升高继发性OA患者原发病的实验室检查出现异常 X线检查 非对称性关节间隙变窄软骨下骨硬化和 或 囊性变关节边缘增生和骨赘形成或伴不同程度的关节积液部分关节内可见游离体或关节变形 影像诊断 关节间隙不对称关节间隙狭窄 影像诊断 关节间隙不对称狭窄增生骨赘软骨下囊性变 OAX 线 冠状面内翻 外翻矢状面屈曲挛缩髌骨位置轴状面髌骨倾斜 半脱位 关节镜诊断 正常 X线未显示的病变 OA治疗 OA的治疗 非药物治疗患者教育减少危险因素药物治疗对症治疗改善病情治疗 DMOADs Disease ModifyingOsteoarthritisDrugs 手术治疗 药物对症治疗 镇痛治疗 局部药物治疗全身镇痛药物 对乙酰氨基酚 非甾体抗炎药 NSAIDs 其他止痛剂关节腔注射 NSAIDs乳胶剂 膏剂 贴剂 扶他林等 非NSAIDs擦剂 辣椒碱等 局部药物治疗 有效缓解关节轻中度疼痛中重度疼痛局部药物与口服NSAIDs联合使用不良反应轻微 手和膝关节OA采用口服药前建议首先选择局部药物治疗 局部药物治疗 全身性药物治疗 APS美国疼痛协会关节炎疼痛治疗指南 手术 关节炎病情恶化 在出现严重关节炎变形和进展性肌萎缩前 首选COX 2特异性抑制剂次选非选择性消炎镇痛药 胃粘膜保护剂 阿片类镇痛药 对乙酰氨基酚 关节炎轻度疼痛 OA RA引起的中 重度疼痛 疼痛缓解不理想 2002 3 15APSAnnualMeeting AmericanPainSocietyReleasesNewClinicalGuidelineforTreatmentofArthritisPain2002 全身镇痛药物治疗 用药前风险评估关注潜在内科疾病风险根据患者个体情况剂量个体化尽量使用最低有效剂量避免过量用药及同类药物重复或叠加使用用药3个月根据病情检查血大便常规大便潜血及肝肾功能 每日最大剂量不超过4000mg 全身镇痛药物用药方法 美国风湿病学会推荐对乙酰氨基酚是骨关节炎关节止痛的首选药物 对乙酰氨基酚效果不佳权衡胃肠道肝肾心血管疾病风险参阅说明可用NSAIDs胃肠道不良反应的危险性较高者可选用非选择性NSAIDs H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 米索前列醇等胃黏膜保护剂选择性COX 2抑制剂 NSAIDs类药物 非选择性NSAIDs抑制COX 2发挥抗炎作用抑制COX 1引发不良反应增加胃肠道 心肾不良反应风险并引起血小板功能障碍 AdaptedfromNeedlemanPetal JRheumatol 1997 24 Suppl49 7 花生四烯酸 COX 1 基础酶 COX 2 诱导酶 胃肠道肾脏血小板 炎症部位巨噬细胞滑液纤维细胞 非选择NSAIDs抑制剂 选择性COX 2抑制剂选择性抑制COX 2发挥抗炎作用心肾不良反应风险减少GI不良反应 NSAIDs治疗上消化道危险因素的评估 高危 NSAIDs治疗心脑肾危险因素的评估 高危 NSAID的用法 用药个体化药物剂量剂型半衰期中小剂量退热止痛大剂量抗炎不同时使用两种NSAID具有肾脏危险因素慎用或不用NSAID有胃肠道危险因素加用预防溃疡病的药物注意与其它药物的相互作用 WHO三阶梯治疗原则 按阶梯治疗口服给药按时给药 不是PRN 个体化给药注意具体细节 用药 量达到最好效果 副作用又小 镇痛用药时应注意几点 镇痛药 抗焦虑药尤以用于慢性疼痛患者慢性疼痛病人中60 70 有心理障碍 焦虑 抑郁 康复中 要注意适当用冷敷镇痛药 胃复安NSAIDS 胃保护药物镇痛药 睡眠药物外用药物 NSAIDs无效或不耐受 其他镇痛药物 曲马多 氨酚曲马多 阿片类镇痛剂对乙酰氨基酚阿片类的复方制剂 透明质酸钠口服药物疗效不显著可联合关节腔注射透明质酸钠类黏弹性补充剂抽吸关节液 关节腔注射 透明质酸钠 临床疗效与改善润滑有关内源性HA在保持关节功能方面起重要作用一项研究对透明质酸对OA的治疗作用机制进行了研究 滑膜基因表达 IL 1 和MMP 3mRNA表达条带亮度降低 说明其表达受到明显抑制 临床疗效结果 63项研究随诊 1天1年37项研究 安慰剂对照9项研究 与关节内糖皮质激素注射比较5项研究 NSAID对照 结果 与安慰剂对比的汇总分析证明了HA的疗效注射5至13周后 与基线水平相比 疼痛改善11 至54 长期疗效优于关节内糖皮质激素注射 作者得出的结论 HA是治疗膝关节OA的有效治疗疼痛功能总评价注射后5 13周疗效最明显不同产品的疗效是不同的安全性好 关节腔注射 糖皮质激素对NSAIDs药物治疗4 6周无效的严重OA或不能耐受NSAIDs药物治疗持续疼痛炎症明显者可行关节腔内注射糖皮质激素若长期使用可加剧关节软骨损害加重症状不主张随意选用关节腔内注射糖皮质激素更反对多次反复使用 一般每年最多不超过3 4次 目前可能为DMOADs的药物 IL 1 抑制剂氨基葡萄糖安必丁 双醋瑞因 鳄梨大豆未皂化物抗骨质疏松药物双磷酸盐雷尼酸锶降钙素硫酸软骨素MMP抑制剂多西环素 硫酸氨基葡萄糖 氨基葡萄糖 硫酸氨基葡萄糖治疗OA的真正作用机制 近来阐明了硫酸氨基葡萄糖的作用机制 与抑制细胞内IL 1信号传导通路从而抑制IL 1激活的基因表达有关 Largoetal OsteoarthritisCartilage2003 11 290 8该作用机制支持硫酸氨基葡萄糖只要在体循环和关节内达到足够的浓度 就同时具有改善OA症状和结构的作用 细胞核 IL 1 GS抑制细胞内IL 1信号传导通路和基因表达 P GS的症状缓解作用 RICHYF BRUYEREO ETHGENO CUCHERATM HENROTINY REGINSTERJY StructuralandSymptomaticEfficacyofGlucosamineandChondroitineSulfateinKneeOsteoarthritis AComprehensiveMeta Analysis ArchIntMed2003 163 1514 22 氨基葡萄糖治疗OA的荟萃分析氨基葡萄糖vs安慰剂 疼痛 Towheedetal CochraneDatabase2005 issue2 硫酸氨基葡萄糖改善骨关节炎结构的长期临床研究 2项长期 3年 随机 安慰剂对照 双盲临床研究结果显示 硫酸氨基葡萄糖是第一个被证实能够延缓OA结构 功能和症状进展的药物ReginsterJYetal Lancet2001PavelkaKetal Arch Int Med 2002 3316 主要疗效判断指标 结构改变 在入选时和3年中每年按标准技术拍摄双膝在承重 膝关节完全伸展状态下的前 后位X光片 阅片目测胫 股关节内侧的最小关节间隙 JSW 在研究01中 同时采用数字显像分析来测量平均JSW 在研究02中 采用Atlas评分对OA的继发放射学表现 骨赘 进行评估 3318 01 ReginsterJYetal Lancet2001 357 251 56 02 PavelkaKetal Arch Int Med 2002 162 2113 2123 每年完成研究患者的关节间隙狭窄情况 均值和SEM 3277 No ofPATIENTSGlucosamineSulfate846865Placebo835755 PavelkaKetal Arch Int Med2002 162 2113 2123 硫酸氨基葡萄糖安慰剂 关节间隙的变化mm p 0 013 Number Needed to Treat NNT 7 ReginsterJYetal Lancet2001 357 251 6 PavelkaKetal ArchInternMed 2002 162 2113 23 p 0 05 Number Needed to Treat NNT 11 3年研究结束时 严重关节间隙狭窄 JSN 0 5mm 的发生率 对在3年的临床试验中完成12个月以上观察的患者平均5年的随访中 行全膝置换术的总发生率 Bruyereetal OsteoarthritisCartilage2007 硫酸氨基葡萄糖和目前的临床指南 在EULARpracticeguidelines治疗膝OA 2003 指南中 硫酸氨基葡萄糖对OA症状治疗的证据评分最高 1A 推荐力度和研究质量为AOARSIrecommendations治疗髋和膝OA推荐 2007年8月 硫酸氨基葡萄糖的疗效优于安慰剂 是最有效的治疗药物 ES 0 45 而HCl氨基葡萄糖则否 UKNationalInstituteforHealthandClinicalExcellence NICE 骨关节炎指南草案 2007年7月 1500mg硫酸氨基葡萄糖每日一次治疗膝OA是有效的 且是经济有效的 不推荐使用其他的氨基葡萄糖 或软骨素 IL 1 拮抗剂 安必丁 安必丁治疗膝骨关节炎的临床疗效研究双盲安慰剂对照多中心用药3月随访6月 安必定治疗髋OA疗效 安必丁治疗髋OA的临床疗效 ECHODIAH研究随机 双盲 安慰剂对照507名髋OA患者安必丁50mg BID或安慰剂治疗3年131名安必丁治疗组完成研究 138名安慰剂组完成研究疗效判断 X 线进展情况症状改善情况全髋关节置换术 对安必丁治疗髋OA的疗效争议 口服安必丁可以抑制滑膜和软骨IL 1 但症状改善与安慰剂相比没有显著差异X 线有一定的改善 但没有达到统计学差异 Martel PelletierJetal JRheumatol1998 25 753 62PhamTetal AnnRheumDis2004 63 1611 7 阿仑磷酸钠治疗膝OA 结果阿仑磷酸钠组患者软骨下骨损伤及骨髓水肿明显少于对照组阿仑磷酸钠组患者WOMAC评分低于对照组但二组患者的软骨丢失没有差异二组膝关节X 线改变没有差异 降钙素与犬实验性OA ElHajjajietal OsteoarthritisandCartilage 2004 12 904 911 拮抗软骨下骨损伤减缓软骨损伤阻断胶原 透明质酸和糖蛋白丢失抗炎 止痛 口服鲑鱼降钙素治疗膝OA 随机 安慰剂对照 双盲 平行II期临床试验53名膝OA患者治疗84天安慰剂 口服sCT0 5或1mg d口服sCT组疼痛评分明显下降 1 0mg d在42天出现疼痛评分明显下降 0 5mg组仅在84天出现sCT治疗组MMP3和透明质酸水平明显下降 sCT1mg治疗组CTXII C2C MMP 13明显下降OARSI有效率 Manicourtetal ArthritisRheum 2006 54 3205 3211 结论 口服鲑鱼降钙素1mg可能是治疗膝OA的有效药物 可以缓解症状并延缓疾病进展 硫酸软骨素 多中心 双盲 安慰剂对照临床研究近450名膝OA患者治疗3个月至6个月疼痛和功能改善 患者和医生的总体评价 生活质量明显优于安慰剂组但对骨和软骨代谢指标与安慰剂无差异 MazieresBetal JRheumatol 2001 28 1 173 8MazieresBetal AnnRheumDis 2007 66 5 639 45 MMP抑制剂 MMP降解软骨的细胞外基质蛋白软骨丢失MMP抑制剂可以缓解OA进展 治疗OA但目前开发的MMP抑制剂对OA没有疗效新型MMP抑制剂 选择性MMP 13抑制剂 多西环素 动物试验证实多烯环素可以降低NO水平 抑制胶原酶抑制MMP活性 促进糖蛋白合成随机 双盲 安慰剂对照临床试验400名肥胖膝OA患者 为期3年多烯环素100mgBID治疗30月时JSW减少降低30 但疼痛和功能没有明显改善 BrandtKDetal A52 201