过敏性紫癜治疗进展课件

江苏省中医院儿科 1 过敏性紫癜性肾炎的治疗进展 孙轶秋江苏省中医院儿科 江苏省中医院儿科 2 概述 过敏性紫癜又称许兰 亨诺血管炎 亨 舒综合征 是一种以小血管炎为主要病理改变的全身性血管炎综合征 皮肤紫癜 关节肿痛 腹痛及血尿 蛋白尿等是本病的常见特征性表现 尤以皮肤紫癜为著 江苏省中医院儿科 3 一 病因 江苏省中医院儿科 4 1 感染 有1 3病例起病前1 4周有上呼吸道感染史 病原体众多 包括细菌 病毒 寄生虫等 但具体病原体尚不清楚 2 食物 海产品 劣质小食品等 3 药物 抗生素 磺胺 异烟肼等 4 其它 冷刺激 植物花粉 虫卵 蚊虫 疫苗接种 动物羽毛 油漆等 江苏省中医院儿科 5 二 发病机理及病理生理 江苏省中医院儿科 6 HSP的发病机制至今未明 但一般认为HSP是一种自身免疫反应介导的系统性血管炎 HSPN只是HSP时系统性血管炎在肾脏的病理损害 其发病并非单一因素 需要从整体上考虑 主要涉及遗传学背景及感染或过敏后机体免疫紊乱 炎性细胞和炎性细胞因子的作用 凝血和纤溶机制的参与等几个方面 江苏省中医院儿科 7 遗传因素 易感性HSP系非遗传性疾病 但存在遗传好发倾向 HSP发病有种族倾向 在美国多见于白种人 黑人很少见 有家族发病倾向但并不显著 Lofters等报道了同一家族中3名成员在不同场合发生了HSP 表明该病有家族易感性 江苏省中医院儿科 8 主要组织相容性复合物 MHC 目前认为HSP与第6号染色体短臂上的MHC的基因多态性有关 已发现MHC内存在影响IgA产生的基因 Amoroso等 13 发现HSP患者的人类白细胞抗原 HLA DR基因中HLA DRB1301 DRB1311基因阳性频率达64 而对照组人群仅为48 P 0 0069 而且发现HSP患者HLA DRB1307阳性率极低 江苏省中医院儿科 9 ICAM 1基因变异 一组对纳入52例 包括41例儿童 的HSPN患者进行了ICAM 1基因的研究 随访至少1年发现 ICAM 1的2个共同编码区存在等位基因的变异 ICAM 1高表达于HSP和其他肾小球肾炎患者的肾小球损伤部位 另外的一项研究显示ICAM 1基因的一种特殊变异 即第469号密码子突变导致赖氨酸由谷氨酸替换 可使HSP时胃肠道并发症的危险性增加7倍多 但未显示与肾损发生的相关性 江苏省中医院儿科 10 IL 1受体拮抗剂 IL 1ra 等位基因有研究发现 HSP患儿白细胞IL 1受体拮抗等位基因 interleukin receptorantagonistallele IL 1RN32 的携带率显著高于正常人 携带该基因者单核细胞产生IL 1ra能力低下 由于IL 1ra能竞争地与IL 1受体结合 可抑制IL 1活性 有效拮抗肾小球炎症和新月体形成 IL 1ra不足使机体不能有效拮抗IL 1的致炎作用 故携带IL 1RN32者易致HSPN 江苏省中医院儿科 11 其他有研究发现HSPN患儿C4基因缺失频度高 血清C4水平下降 致使不能有效清除免疫复合物而易致病 但也有研究表明虽然HSP同种无效型C4表型基因频率增加引起C4缺失 而C4缺失可反映补体活化不充分 但其临床重要性未明 血管紧张素 转换酶 ACE 是肾素血管紧张素系统的关键酶 体内ACE基因控制着约50 的血浆ACE水平 HSPN患儿ACE基因多态性的研究结果各家报道并不完全一致 有研究发现ACE基因为DD型者肾炎发生率较高 常伴慢性肾衰和持续蛋白尿 DD型患儿血浆ACE活性显著增高 而局部血管紧张素 增高与一些肾脏病蛋白尿有关 故认为DD型患儿易致HSPN 江苏省中医院儿科 12 IgA介导的体液免疫紊乱IgA在HSP免疫发病机制中的作用已基本清楚 外来抗原跨膜渗透刺激了黏膜B细胞产生循环IgA增加 B和T淋巴细胞调节不良也可导致IgA增加 可有血清IgA1浓度增高及含IgA的循环免疫复合物增多 黏膜和扁桃体分泌的IgA显著增多 血清免疫复合物可测得IgA与IgA之间具亲和性 可产生二聚体和大分子多聚体 90 以上患儿肾小球和皮肤毛细血管壁IgA免疫荧光阳性 显示了IgA在本病发病中起重要作用 但对IgA作为抗体或抗原尚有不同意见 江苏省中医院儿科 13 炎性细胞及炎性细胞因子的作用在HSPN早期肾小球内有单核细胞浸润 单核巨噬细胞除溶解纤维蛋白 吞噬细胞碎片外 还作为效应细胞分泌上百种产物 酶 氧自由基 血小板活化因子 凝血产物 花生四烯酸及一氧化氮等 这些产物中有一些可作为炎性细胞因子发挥作用 诱导组织损伤 参与新月体形成 刺激系膜细胞反应性增生或旁分泌增加 介导血流动力学改变 江苏省中医院儿科 14 凝血与纤溶机制异常研究表明 患HSP时血纤溶酶原系统各成分上调 可能是由于细胞因子VEGF等高表达而致 该系统调节凝血级联反应 纤溶酶原活化释放纤维蛋白单体而使血管内纤维蛋白沉积 江苏省中医院儿科 15 发病机理 江苏省中医院儿科 16 发病机理 血管活性物质 毛细血管扩张 通透性增高 组织器官出血水肿 皮肤 关节腔 肠粘膜 肾脏 紫癜 关节肿痛 腹痛 便血 血尿 蛋白尿 江苏省中医院儿科 17 三 临床表现 江苏省中医院儿科 18 皮肤紫癜 特点 双下肢伸侧多见 对称分布 高出皮面 压之不褪色 部分可融合成片 江苏省中医院儿科 19 腹痛 腹痛常见 严重者伴消化道出血 部分患儿以腹痛为首发症状 易误诊为急腹症 但持续的腹痛须注意是否并发肠梗阻 肠套叠等急腹症 江苏省中医院儿科 20 关节痛 部分患儿伴发关节疼痛 肿胀 以膝关节 腕关节为主 严重者肢体不能行走和活动 病情好转后不遗留关节畸形 江苏省中医院儿科 21 肾脏损伤 过敏性紫癜伴肾损害者称为过敏性紫癜性肾炎 HSPN 根据肾活检 90 以上的患儿伴随肾脏不同程度的损伤 有无肾脏损伤及其损伤程度的轻重与预后密切相关 江苏省中医院儿科 22 HSPN病理以系膜增生和IgA沉积为特点 江苏省中医院儿科 23 肾脏临床分型 中华儿科学会肾脏病学组2000年珠海会议分型1孤立性血尿或孤立性蛋白尿2血尿和蛋白尿3急性肾炎型4肾病综合征型5急进性肾炎型6慢性肾炎型 江苏省中医院儿科 24 肾脏病理类型 肾脏病理以系膜增生和新月体形成为典型特点 根据两此方面的程度和范围 分为六型 级 肾小球轻微病变 级 单纯系膜增生 级 系膜增生伴50 以下肾小球新月体形成 节段性病变 硬化 粘连 血栓 坏死 级 病变同 50 75 肾小球有上述改变 江苏省中医院儿科 25 级 病变同 75 以上肾小球伴上述病变上述 级又视系膜病变分布各又分为a 局灶 节段 b 弥漫病变 级 膜增生性肾炎改变 江苏省中医院儿科 26 免疫病理分型 根据肾小球内沉积免疫复合物不同分为四型单纯IgA沉积型IgA IgG沉积型IgA IgM沉积型IgA IgG IgM沉积型免疫病理类型与病理分级之间有一定联系 尤其IgA IgG IgM型 发生率较高也是影响预后的原因之一 江苏省中医院儿科 27 肾间质病理分级标准 级 间质基本正常 轻度小管变性扩张 级 间质纤维化 小管萎缩50 散在和 或 弥漫性炎性细胞浸润 江苏省中医院儿科 28 临床类型和病理关系 江苏省中医院儿科 29 临床和病理关系的一些问题 1 由上图可知 临床类型和病理改变有一定的关系 但有时可不平行 如病理上见较多新月体形成 或显著膜增生性肾炎病变 而临床上无相应肾功能减退 因此在临床上须注意 必要时行肾活检明确病理类型 江苏省中医院儿科 30 2 肾小球疾病的发展和预后不佳不但与肾小球本身损害相关 与肾小管 肾间质病变的严重程度密切相关 3 病理 a预后较 b 好 江苏省中医院儿科 31 鉴别诊断 与过敏性紫癜表现相同的病很多 临床最多见的 首先应当与血小板减少性紫癜鉴别 血小板减少性紫癜也是皮肤黏膜出血 特点是皮下出血 不高出皮肤 针尖样大小 严重者也可融合成片 实验室检查血小板降低 而过敏性紫癜血小板不降低 还有败血症 白血病也会有皮肤出血表现 也要注意鉴别 如果有关节痛者应与风湿 类风湿性关节炎 化脓性关节炎 VC缺乏症 外伤性关节炎相鉴别 如果有腹痛表现者要和急腹症 腹型癫痫 溃疡性结肠炎 坏死性小肠炎鉴别 有肾脏方面损害的 要和急 慢性肾炎 原发性肾病 IGA肾病 乙肝肾 狼疮性肾炎等相鉴别 江苏省中医院儿科 32 西医治疗 目前关于过敏性紫癜肾炎的治疗缺乏统一的方案 临床应结合病理分级和临床分型予以治疗 要根据肾脏受累的程度不同 强调个体化处理 应进行长期随访 江苏省中医院儿科 33 过敏性紫癜一般治疗 一 1急性期应卧床休息 2寻找过敏原并予去除 如药物或食物应停止摄入 避免接触异物 清除感染等 3皮疹者可给予芦丁 VC 潘生丁 抗组胺药如葡萄糖酸钙 扑尔敏 克敏能 西替利嗪 开瑞坦 赛特赞等 皮疹反复发作迁延不愈者 可考虑使用免疫抑制剂 4H2 受体阻滞剂 甲氰米瓜 西咪替丁 20 40mg kg d 分2次静注 1 2周后改为口服 继续应用1 2周 对减轻皮疹 肾损害 改善胃肠道有帮助 5胃肠道症状 腹痛给予解痉剂 654 2 肠出血者可使用激素 严重者应禁食 输液静脉营养 并给予胃肠粘膜保护剂 有外科并发症者手术治疗 6关节症状 使用解热镇痛剂 肿痛严重者可短期应用激素 如强的松1 2mg d 症状消失逐渐减量 激素对关节肿痛和肠出血者疗效较好 7重症可考虑使用大剂量丙种球蛋白冲击治疗 剂量为400mg kg d 静脉注射 连用2 3天 8中成药 清热解毒凉血化瘀剂 如清开灵 一清胶囊 肿节枫 消风冲剂 江苏省中医院儿科 34 珠海会议方案 临床应结合病理分级和临床分型予以治疗 要根据肾脏受累的程度不同而异 强调个体化处理 应进行长期随访 江苏省中医院儿科 35 治疗原则 1 孤立性血尿或病理 级 给予双嘧达莫和 或 清热活血中药 可静滴丹参注射液 灯盏花注射液 川芎嗪注射液 脉络宁注射液 赤芍注射液等 2 血尿和蛋白尿或病理 a级 雷公藤多甙片1mg kg d 每日最大量1 0g d 或病理 b a级 雷公藤多甙片 疗程3 6个月 4 肾病综合征型或病理 b 级 激素 雷公藤多甙片 疗程3 6个月 或泼尼松 环磷酰胺冲击疗法 激素剂量为1 1 5mg kg d 总量不超过60mg d 分3次口服 以期较快收到疗效 通常情况持续4周 或尿蛋白转阴后持续2周 少数病例可延续到8周 然后改为2mg kg 隔日清晨顿服 继用4周 以后每2 4周减量2 5 5mg d 总疗程6 9月 5 急进性肾炎型 级 甲基强的松龙冲击 环磷酰胺 肝素 潘生丁四联疗法 方法同原发性肾小球疾病 必要时透析或血浆置换 江苏省中医院儿科 36 激素 激素对于缓解腹痛 关节痛效果肯定 激素对预防肾损害结果不一致 激素对HSPN的效果不理想 但在没有其它更合理治疗措施的情况下 激素仍是首选 或者是基础方案 可根据不同情况 采用常规剂量或冲击治疗或联合其它免疫抑制剂 江苏省中医院儿科 37 激素冲击疗法 甲基强的松龙15 30mg kg 次 最大剂量每次不超过1g 溶于5 10 葡萄糖100 200ml中 于1 2小时内静脉滴入 每日1次 或隔日1次 3次为1疗程 必要时间隔1 2周 重复第2 第3疗程 冲击后48小时 继以激素隔日口服 总剂量不超过8g 地塞米松1 2mg kg 次 最大剂量每次不超过60mg 溶于5 10 的葡萄糖100 200ml 于1 2小时内静脉滴入 每日1次 或隔日1次 3次为1疗程 必要时间隔1周 重复第2 第3疗程 冲击后48小时 继以激素隔日口服 此法可减低末梢血管阻力 增加心搏出量 从而加大肾血流量 临床起到利水消肿 蛋白尿转阴的效果 但使用此法时应注意观察其副作用 如面红 震颤 恶心 高血压 高凝状态 心律紊乱 消化道出血等 江苏省中医院儿科 38 雷公藤多甙片 雷公藤具有抗炎和免疫抑制作用 是治疗过敏性紫癜肾炎的常用药 效果肯定 对于控制血尿 减轻蛋白尿作用明显 可以作为治疗单纯血尿和 或 蛋白尿型的主要药物 或者其它方案的辅助药物 或者骁悉小剂量维持时的替代药物 雷公藤1mg kg d 疗程3个月 必要时可稍延长 或者双倍剂量雷公藤 江苏省中医院儿科 39 霉酚酸酯 MMF 具有直接抑制T细胞作用 通过抑制免疫分子的表达来减轻炎症细胞在血管局部的浸润 减轻血管内皮的损伤过程 直接抑制系膜细胞的增殖 HSPN作为血管炎范畴 典型病理改变为系膜增生 毛细血管坏死 炎症细胞浸润等改变 从理论上为MMF治疗HSPN提供依据 江苏省中医院儿科 40 霉酚酸酯 MMF 适用范围 临床临型为肾病综合征 急性肾炎 急进性肾炎 病理改变为 级以上 硬化范围 50 常规剂量 20 25mg kg 服用3月后减量 疗程6 9月 部分临床研究证实 疗效优于CTX 且副作用相对较少 但价格昂贵 江苏省中医院儿科 41 环磷酰胺 CTX 适用范围基本同MMF 但要注意其肝肾毒性 白细胞减少 出血性膀胱炎等 尤其性腺发育的影响 方法 口服与冲击疗法 多采用冲击疗法 江苏省中医院儿科 42 冲击疗法 环磷酰胺以10 15mg kg 次 加生理盐水100ml 在1 2小时内静谪 10 12次为1疗程 累积量为150 250mg kg 开始数月可每月2次 尿蛋白转阴3月后可每月1次或每2 3月1次 直至疗程结束 注意 静脉滴注环磷酰胺前给予灭吐灵减轻胃肠反应 治疗时给予 水化疗法 即鼓励患儿多饮水 同时给予20 50ml kg输液量 保证足够尿量 防止出血性膀胱炎 合并使用小剂量强的松 疗程为3个月 每周查血常规 每月查肝 肾功能 江苏省中医院儿科 43 抗凝治疗 1 肝素 1mg kg d 加入10 葡萄糖50 100ml中静滴 每日1次 1 2周为1疗程 或肝素钙皮下注射10u kg 12小时1次 疗程1 2周 2 川芎嗪 4mg kg 加入10 葡萄糖100 200ml静滴 每日1次 1月为1疗程 3 潘生丁 5 10mg kg d 分3次口服 6个月为1疗程 4 腹蛇抗栓酶 0 2 0 4u 加入10 葡萄糖100ml中静滴 每日1 2次 2周为1疗程 5 尿激酶 链激酶 2500u kg 加入10 的葡萄糖100 200ml静滴 1 2周为1疗程 6 保肾康 阿魏酸哌嗪 100 150mg 次 每日3次 疗程为3个月 江苏省中医院儿科 44 其它 血浆置换 静脉丙种球蛋白 免疫吸附疗法 江苏省中医院儿科 45 中医药治疗 我科30年前开始研究本病 经过长期的临床实践 形成对该病的一些新认识 应用于临床 取得了一定的疗效 今日与各位专家共享 望提出宝贵意见 江苏省中医院儿科 46 病因病机 基本病因 正气不足 外感时邪病理因素 风 湿 热 毒 瘀 虚 瘀热 为关键基本病机 瘀热伤络基本治则 凉血化瘀通络基本方药 犀角地黄汤加减 江苏省中医院儿科 47 分期论治 早期清热解毒 凉血祛风 中期解毒化瘀 凉血止血 后期养阴活血 滋肾清利 活血化瘀 脱敏调疫贯穿始终 江苏省中医院儿科 48 未病先防 根据过敏性紫癜易并发肾脏损害的特点 根据治未病的思想 要 见癜之病 知癜传肾 当先滋肾清利 以安 未受邪之地 方药以 二至丸 为主 江苏省中医院儿科 49 分型辨证 江苏省中医院儿科 50 紫癜的辨证治疗 1风热伤络证 紫癜上半身多 伴外感风热表证疏风清热凉血止血 犀角解毒饮 水牛角 生地 银花 连翘 丹皮 牛蒡子 紫草 茜草等 2血热妄行证 紫癜重全身性 伴热毒症状明显 清热解毒凉血化瘀 犀角地黄汤 水牛角 生地 丹皮 赤芍 大小蓟 山栀 等 3热痹关节证 紫癜伴关节肿痛 清热凉血化瘀通络 四妙丸 苍术 黄柏 牛膝 薏苡仁 白术 紫草 桑枝 独活等 4热伤肠络证 紫癜伴消化道症状 清热解毒凉血通腑 葛根黄芩黄连合小承气汤 葛根 黄芩 黄连 大黄 枳实 等 5热伤脑络证 紫癜伴头痛肢麻或抽搐 化瘀通络平肝熄风 桃红四物汤 地龙天麻钩藤大黄车前子 桃仁 红花 生地 当归 川芎 赤白芍 地龙 天麻 钩藤 大黄 车前子等 6阴虚火旺证 紫癜反复 晚重早轻伴虚热证 凉血止血滋阴清火 知柏地黄汤 知母 黄柏 生熟地 丹皮 赤芍 紫草等 7气不摄血证 紫癜反复色淡伴气虚证 益气健脾养血止血 归脾汤 黄芪 当归 白术 茯苓 远志 龙眼肉 酸枣仁 甘草等 江苏省中医院儿科 51 单纯血尿型 临床证型 热伤肾络辩证要点 肉眼血尿 色鲜红治疗原则 清热凉血基本方药 小蓟饮子合二至丸常用药物 大小蓟 生地 丹皮 淡竹叶 藕节 女贞子 旱莲草 山栀 当归 甘草等 江苏省中医院儿科 52 单纯血尿型 临床证型 阴虚内热证辩证要点 血尿伴阴虚火旺证治疗原则 滋阴清热凉血止血基本方药 知柏地黄汤常用药物 知母 黄柏 生熟地 丹皮 赤芍 紫草 茜草等 江苏省中医院儿科 53 单纯血尿型 临床证型 气阴两虚辩证要点 血尿时轻时重伴气阴不足治疗原则 益气养阴凉血止血基本方药 大补元煎或生脉饮合二至丸常用药物 黄芪 人参 麦冬 五味子 女贞子 旱莲草 当归 藕节 丹皮 赤芍 紫草等 江苏省中医院儿科 54 单纯血尿型 临床证型 脾肾气虚辩证要点 镜下血尿为主色淡治疗原则 健脾补肾养血止血基本方药 参芪地黄汤或无比山药饮常用药物 黄芪 人参 生熟地 当归 白芍 藕节 丹皮 赤芍 紫草等 江苏省中医院儿科 55 蛋白尿和血尿型 临床类型 脾肾气虚证治疗原则 健脾固肾 养血止血基本方药 大补元煎常用药物 党参 白术 黄芪 茯苓 枸杞 杜仲 生熟地 丹皮 山药 当归 炙甘草 江苏省中医院儿科 56 蛋白尿和血尿型 临床类型 气阴两虚治疗原则 益气养阴基本方药 四君子汤合六味地黄汤常用药物 党参 白术 生熟地 茯苓 山药 山萸肉 丹皮 芍药等 江苏省中医院儿科 57 蛋白尿和血尿型 临床类型 肝肾阴虚证治疗原则 滋养肝肾 凉血清利基本方药 杞菊地黄汤合二至丸常用药物 枸杞 杜仲 生熟地 丹皮 山药 当归 女贞子 旱莲草等 江苏省中医院儿科 58 肾病综合征型 此型应配合激素治疗 在激素的不同治疗时期 配以不同的中药 早期 益气健脾活血利水中期 滋阴降火凉血清利后期 益气健脾补肾养血恢复期 益气防感补阴养血 江苏省中医院儿科 59 其它 至于急性肾炎型 慢性肾炎型和急进性肾炎临床类型比较少见 辩证可参考相关书籍 江苏省中医院儿科 60 实验研究 根据凉血化瘀的原则 研制成 丹芍颗粒 并于1999年成功申报了江苏省社会发展基金项目课题 从分子生物学角度初步阐明了凉血化瘀通络法治疗HSPN的机理 现简述如下 1 丹芍颗粒具有改善微循环 抗炎和抗 型变态反应 2 丹芍颗粒可以降低模型小鼠血清IL 6 升高血清IL 2 调节免疫分子 抑制机体免疫过度活化 3 丹芍颗粒具有降低模型小鼠肾组织NO NOS的作用 减轻肾脏的炎症反应 4 丹芍颗粒通过抑制肾组织TGF 1表达 减轻系膜基质的增殖 江苏省中医院儿科 61 丹芍颗粒具有改善微循环 抗炎和抗 型变态反应 丹芍颗粒可使小鼠耳廓微循环输入支管口径明显扩大 血液流速明显加快 表明丹芍颗粒具有改善小鼠耳廓微循环的作用 丹芍颗粒能减轻二甲苯所致小鼠皮肤毛细血管通透性 降低染料从毛细血管内向血管外渗出 具有抑制炎症早期毛细血管通透性增高的作用 丹芍颗粒对大鼠被动皮肤过敏反应有显著的抑制作用 以上结果表明丹芍颗粒具有改善微循环