《ao结直肠癌热点文章解析》培训课件

AO结直肠癌热点文章解析 温州医科大学附属第一医院谢聪颖 结直肠癌治疗研究进展 结直肠癌筛查 诊断以及预后预测 目录 3 转移性结直肠一线XELOX 或FOLFOX 方案诱导化疗后 应用单药卡培他滨维持治疗 考察其疗效和安全性的随机临床研究 LuoHY etal AnnOncol 2016Jun 27 6 1074 81 研究背景由于大多数mCRC患者最终在一线化疗后出现疾病进展 因此有必要在初始诱导化疗后评价药物的维持治疗临床中已评价了多种药物用于维持治疗的疗效 但缺乏有效 安全 成本 效果获益的最佳维持治疗方案我们的 期研究已经证实卡培他滨是维持治疗的合适之选 因此 该 期研究旨在评估转移性结直肠癌诱导化疗后采用卡培他滨维持治疗对照观察组的疗效和安全性 研究设计 4 LuoHY etal AnnOncol 2016Jun 27 6 1074 81 这是一项随机 开放 多中心的 期研究 旨在评估首先接受18 24周XELOX或FOLFOX方案诱导化疗后采用卡培他滨维持治疗对照观察组的疗效和安全性 主要终点是随机后的无进展生存时间 PFS 次要终点包括总生存时间 OS 诱导治疗起始的PFS PFS2 5 卡培他滨维持治疗组对比观察组 PFS和PFS2显著延长 LuoHY etal AnnOncol 2016Jun 27 6 1074 81 PFS 随机后的无进展生存时间 PFS2 诱导治疗起始的PFS 6 LuoHY etal AnnOncol 2016Jun 27 6 1074 81 卡培他滨维持治疗组的中位OS长于对照组 但没有达到统计学意义 OS 总生存期 7 LuoHY etal AnnOncol 2016Jun 27 6 1074 81 0 8 1 0 1 2 有益于观察组 有益于卡培他滨组 1 4 在所有亚组中 卡培他滨维持治疗无进展生存期 PFS 获益 其中有同步疾病和1处以上转移病灶的患者PFS获益显著 8 亚组分析显示 卡培他滨维持治疗组vs 观察组的总生存期 OS 无显著性差异 0 8 1 0 1 2 有益于观察组 有益于卡培他滨组 LuoHY etal AnnOncol 2016Jun 27 6 1074 81 转移性结直肠癌患者XELOX或FOLFOX诱导化疗后可选择卡培他滨单药维持治疗 毒性可耐受 9 安全性比较结果 两组安全性类似 卡培他滨组最常见的3或4级毒性反应为中性粒细胞减少 手足综合征和黏膜炎 LuoHY etal AnnOncol 2016Jun 27 6 1074 81 研究结论 10 FOLFIRI 西妥昔单抗vs FOLFIRI 贝伐单抗治疗mCRC FIRE 3 RAS基因野生型患者亚组肿瘤动力学的事后分析 对FIRE 3试验中RAS野生型亚组患者的肿瘤动力学进行了事后分析 旨在研究FOLFIRI 西妥昔单抗与FOLFIRI 贝伐珠单抗治疗的客观缓解率和无进展生存无差异情况下 前者是怎样较后者改善总生存期的 StintzingS etal LancetOncol 2016 17 1426 34 1 1 该研究发现虽然两个治疗组的客观缓解率 依据RECIST1 0标准 和无进展生存没有显著差异 但是FOLFIRI 西妥昔单抗相比FOLFIRI 贝伐珠单抗显著延长患者的总生存 mCRC 转移性结直肠癌患者 11 StintzingS etal LancetOncol 2016 17 1426 34 主要终点 意向治疗人群的客观缓解率 根据RECIST1 0 次要终点 无进展生存期 PFS 和总生存期 OS 至治疗失败的时间 缓解深度等探索性终点 在RAS基因野生型且进行了CT中心化独立评估人群中评价客观缓解和缓解深度 根据RECIST1 1 治疗持续到疾病进展 无法耐受的毒性反应 达到完全缓解 外科手术切除病灶或患者要求或医生决定停止治疗 FIRE 3 研究设计 KRAS NRAS外显子2 4野生型 12 FOLFIRI 西妥昔单抗vs FOLFIRI 贝伐单抗治疗RAS野生型疗效比较 显著延长中位总生存时间 而两组的客观缓解率和无进展生存期无显著差异 StintzingS etal LancetOncol 2016 17 1426 34 FOLFIRI 5 氟尿嘧啶 亚叶酸 伊立替康 RAS KRAS NRAS外显子2 4 HR 风险比 OR 优势比 13 FOLFIRI 西妥昔单抗vs FOLFIRI 贝伐单抗治疗330例RAS野生型患者的CT中心化评估结果 ORR 达到早期肿瘤退缩的比例 中位缓解深度有显著差异 StintzingS etal LancetOncol 2016 17 1426 34 OR 2 01 95 CI 1 27 3 19P 0 0029 OR 2 22 95 CI 1 41 3 47P 0 0005 P 0 0001 与FOLFIRI 贝伐单抗组 n 173 相比 FOLFIRI 西妥昔单抗组 n 157 客观缓解率更高 达到早期肿瘤退缩的比例更高 中位缓解深度更大两组的缓解持续时间 至缓解时间无显著性差异 P 0 27 P 0 91 早期肿瘤退缩 即按RECIST1 1标准 治疗第6周首次评估时肿瘤最大径之和减少 20 缓解深度 肿瘤体积相比基线的最大变化百分比 ORR 客观缓解率 OR 优势比 14 早期肿瘤退缩vs 无早期肿瘤退缩的患者 无进展生存和总生存时间更长 StintzingS etal LancetOncol 2016 17 1426 34 ETS 早期肿瘤退缩 即按RECIST1 1标准 治疗第6周首次评估时肿瘤最大径之和减少 20 HR 风险比 15 与FOLFIRI 贝伐珠单抗组相比 FOLFIRI 西妥昔单抗组病情未进展患者在所有评价的时间点的中位肿瘤直径缩小更明显 StintzingS etal LancetOncol 2016 17 1426 34 中位肿瘤直径减少更多 16 研究结论与意义 CT中心化独立评估的RAS基因野生型转移性结直肠癌人群中 FOLFIRI 西妥昔单抗治疗时的客观缓解率 早期肿瘤退缩的比例和缓解深度均显著优于FOLFIRI 贝伐珠单抗组 这项FIRE 3试验的事后分析提示 早期肿瘤退缩和缓解深度是比无进展生存更合理的总生存的替代指标 早期肿瘤退缩和缓解深度分别从时间和定量的角度能够更好地反映治疗对肿瘤负荷的影响 为FIRE 3研究中所观察到FOLFIRI 西妥昔单抗相比FOLFIRI 贝伐单抗的生存获益提供了明确的生物学上的解释 17 一项基于头对头试验的疗效数据的meta分析 表皮生长因子受体抑制剂与贝伐珠单抗一线治疗RAS野生型转移性结直肠癌 HeinemannV etal EurJCancer 2016Nov 67 11 20 18 研究方法 HeinemannV etal EurJCancer 2016Nov 67 11 20 采用Pubmed进行文献检索 确定比较EGFRIs 化疗与贝伐珠单抗 化疗一线治疗mCRC的临床试验并根据重要学术会 ASCO2014 ESMO2014 ECC2015 发布的相关试验结果进行数据更新 头对头比较一线治疗试验的选择 其主要目标是评估两种治疗对总生存期 OS 的处理效应次要目标是评估对无进展生存期 PFS 客观缓解率 ORR 切除率和安全性 3 4级不良事件 的处理效应探索性终点是第6周或第8周时早期肿瘤退缩 ETS 20 试验目标 RASWT人群为KRAS或NRAS外显子2 3 4未检测出基因突变的所有患者 19 总生存期 OS 的meta分析结果显示 EGFRIs 化疗一线治疗RASWTmCRC显著优于贝伐珠单抗 化疗 N 总的研究例数 n 总的可评估例数 n1 EGFRI组可评估例数 n2 贝伐单抗组可评估例数 权重 固定效应模式的相对权重 双侧P检验 EGFRI 表皮生长因子受体抑制剂 HeinemannV etal EurJCancer 2016Nov 67 11 20 PFS在EGFRIs与贝伐珠单抗两组治疗之间无差异 OS在EGFRIs与贝伐珠单抗两组治疗之间有显著性差异 20 客观缓解率 ORR 的分析结果同样显示 EGFRIs 化疗一线治疗RASWTmCRC显著优于贝伐珠单抗 化疗 HeinemannV etal EurJCancer 2016Nov 67 11 20 N 总的研究例数 n 总的可评估例数 n1 EGFRI组可评估例数 n2 贝伐单抗组可评估例数 权重 固定效应模式的相对权重 双侧P检验 EGFRI 表皮生长因子受体抑制剂 21 研究讨论与结论 HeinemannV etal EurJCancer 2016Nov 67 11 20 22 M Michl etal AnnOncol 2016Aug 27 8 1565 72 超过80 的mCRC患者治疗前具有升高的CEA水平 预处理CEA被反复作为生存的一个独立预后因素 mCRC患者的CEA进展模型的方法已经具备 但对于一线治疗 尤其是靶向治疗方面的CEA变化的数据很少 因此 本试验在比较FOLFIRI 西妥昔单抗及FOLFIRI 贝伐珠单抗的FIRE 3研究中 观察 K RAS野生型转移性结直肠癌患者接受一线化疗后癌胚抗原 CEA 变化与肿瘤反应及生存之间的关系 研究背景 mCRC 转移性结直肠癌 CEA 癌胚抗原 一线接受FOLFIRI 西妥昔单抗或贝伐珠单抗治疗的KRAS外显子2野生型和全RAS野生型mCRC患者的CEA变化与肿瘤缓解及生存相关性 FIRE 3研究 23 M Michl etal AnnOncol 2016Aug 27 8 1565 72 研究设计 KRAS外显子2野生型 ITT N 592 可评估的基线CEAN 522 接受治疗的可评估CEAN 472 FOLFIRI 西妥昔单抗N 230 FOLFIRI 贝伐单抗N 242 失踪的基线CEAN 70 主要终点 客观化解率 ORR 次要终点 无进展生存期 PFS 和总生存期 OS 失踪的基线CEAN 48 失踪的接受治疗的CEAN 40 失踪的接受治疗的CEAN 50 ITT 意向治疗 CEA 癌胚抗原 文献中的结果仅为KRAS野生型人群的结果 全RAS野生型结果在补充本中 24 M Michl etal AnnOncol 2016Aug 27 8 1565 72 纵向分析中 在所有的评估时间点直到治疗开始后56周 西妥昔单抗组比贝伐珠单抗组CEA下降更快 下降幅度更明显 周 CEA从基线下降的中位数 FOLFIRI 贝伐单抗 FOLFIRI 西妥昔单抗 18 5 FOLFIRI 贝伐单抗FOLFIRI 西妥昔单抗 治疗开始后8周二者差异最大 西妥昔单抗组下降69 7 贝伐单抗组下降51 2 差值达18 5 25 西妥昔单抗组中 CEA反应者对比无反应者具有明显延长的总生存期和无进展生存期 M Michl etal AnnOncol 2016Aug 27 8 1565 72 FOLFIRI 西妥昔单抗 KRAS外显子2野生型 FOLFIRI 贝伐单抗 KRAS外显子2野生型 无进展生存期 西妥西单抗组中 CEA反应者vs 无反应者具有明显延长的无进展生存期 11 8个月vs 7 4个月 风险比 HR 1 53 95 CI 1 15 2 04 P 0 004 贝伐单抗组未发现CEA反应与生存期间的相关性 26 26 CEA下降更快下降幅度更明显CEA变化与接受FOLFIRI 西妥西单抗化疗延长生存相关 FIRE 3中 西妥西单抗组vs 贝伐珠单抗组 研究结论 结直肠癌治疗研究进展 结直肠癌筛查 诊断以及预后预测 目录 28 循环小分子RNA 1290可作为结直肠癌诊断与预测预后的新型生物标志物 H Imaoka etal AnnOncol 2016Oct 27 10 1879 86 患者和方法 29 结直肠腺瘤组和CRC组中 血清中miR 1290水平明显逐步升高 H Imaoka etal AnnOncol 2016Oct 27 10 1879 86 血清中miR 1290的表达 Normal 正常患者 Adenoma 结直肠腺瘤患者 Cancer 肿瘤患者 与TNM 期患者相比 期患者miR 1290水平显著升高 P 0 01 30 H Imaoka etal AnnOncol 2016Oct 27 10 1879 86 CRC 结直肠癌 SD 标准偏差 TNM 肿瘤淋巴结转移 组织和血清miRNA水平显著增高的相关因素 更大的肿瘤体积淋巴和静脉侵袭远端转移 血清和组织中miR 1290的表达水平与CRC相关 31 血清miR 1290水平可以将正常人与CRC患者 AUC 0 830 和腺瘤患者 AUC 0 718 区分开 H Imaoka etal AnnOncol 2016Oct 27 10 1879 86 32 miR 1290在血清和组织中的高表达与总生存率差显著相关 H Imaoka etal AnnOncol 2016Oct 27 10 1879 86 33 血清miR 1290水平是结直肠癌独立的预后因素 H Imaoka etal AnnOncol 2016Oct 27 10 1879 86 34 血清miR 1290水平是结直肠癌患者肿瘤术后复发的预测标志物 H Imaoka etal AnnOncol 2016Oct 27 10 1879 86 研究结论 血清miR 1290是一新型生物标志物 可用于CRC的早期检测 判断复发和预后 晚期结直肠癌分子初筛计划在分子标志物临床试验入组中的价值 M J Overman