口服糖尿病降糖药物机制及选择.doc

口服糖尿病降糖药物机制及选择由于对糖尿病的病因尚未充分明了，缺乏针对病因的治疗措施，目前强调早期治疗、长期治疗、综合治疗、和治疗措施个体化的原则。治疗目的不仅是纠正糖代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状，防止或延缓并发症的发生，维持良好的健康和劳动（学习）能力，保障儿童生长发育，延长寿命，降低病死率，还应把提高病人生活质量作为重要的指标。循证医学研究结果表明，应用强化治疗使血糖接近正常，可减少微血管病变（糖尿病特异性的并发症）的发生。大血管的病变与血糖升高也有关，但还有其他致病因素。因此，提出了糖尿病防治策略应全面治疗心血管危险因素，强调早期干预，并纠正脂代谢紊乱，严格控制血压，抗血小板治疗，处理肥胖及戒烟。口服降糖药主要用于治疗2型糖尿病（T2D）。T2D的主要发病机制是胰岛素抵抗和胰岛细胞分泌胰岛素的功能异常，疾病早期表现为餐后血糖升高，进一步发展，出现内源性肝葡萄糖生成增多、空腹血糖升高。随着对T2D发病机制研究的不断深入，针对胰岛素分泌异常、胰岛素抵抗、内源性肝葡萄糖生成增多，近年来陆续出现一些新的口服制剂。现有的口服糖尿病降糖药物可分为四大类： 一、促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物。二、抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物。三、延缓葡萄糖吸收的药物：-糖苷酶抑制剂。四、增强胰岛素作用的药物：TZD。常用口服降糖药物的作用机制和临床特点见表一。一、促进胰岛素分泌的药物：包括磺脲类药物和格列奈类药物。（一） 磺脲类药物（Sulfonylureas，SU） 是最常用的降糖药，由磺酰基和辅基构成，磺酰基决定降糖作用，辅基决定降糖的效能。上世纪50年代出现第一代的SU，60年代发明了以格列本脲为代表的第二代。SU降糖作用确切，副作用较少，单独用药可降低空腹血糖3.3-4.4mmol/L (60-70mg/dl)，降低糖基化血红蛋白（GHbA1c）1.5%-2.0%。常用SU的特点和用法见表二。1降血糖的作用机制SU降糖的主要机制是刺激胰岛细胞分泌胰岛素，降低空腹和餐后血糖。是否具有胰腺外降糖作用尚有争议。SU促进胰岛素分泌的作用位点是胰岛细胞膜的ATP敏感的钾离子通道（KATP）。KATP由磺脲类药物受体（SUR）和内向整流型钾离子通道（Kir）6.2组成（内向整流型钾离子通道指存在Mg+和多胺（精胺）时，产生内向性钾离子电流，但在正常细胞的膜电压范围内，Kir只产生外向性的钾离子电流，6.2代表Kir基因家族中第6个亚型的第2成员）。kir6.2是跨膜的离子通道，是KATP的功能单位。磺脲类药物受体（SUR）属于ATP结合盒(ABC) (ATP-binding cassette)或转运ATP酶(Traffic Adenosine Triphosphatase，ATPase) 超家族的成员，具有两个核苷酸的结合折迭区(Nucleotide Binding Folds，NBFs)。SUR感受细胞内ATP浓度的变化，是KATP的调节单位。细胞内ATP浓度升高时，KATP关闭，ATP浓度降低时，KATP开放。目前发现SUR有SUR1、SUR2两个亚型，按羧基端最后48个氨基酸的不同再将SUR2分为SUR2A和SUR2B。KATP由SURx和Kir6.2按1:1构成四聚体的功能单位，即（SURx/Kir6.2）4。胰岛细胞膜的KATP类型是（SUR1/ Kir6.2） 4 。SU与SUR1结合后，导致Kir6.2关闭，减少钾离子外流，使细胞膜去极化，随后激活细胞膜上的电压依赖性钙通道，增加细胞膜外的钙离子内流，升高细胞内的钙离子浓度，激活细胞的胞吐作用，促进胰岛素分泌。体内研究未能确定SU本身是否具有增加胰岛素敏感性的作用，即胰腺外的降糖作用。SU抑制内源性葡萄糖生成和增强周围组织对葡萄糖的利用，可能是继发于促进内源性胰岛素分泌的结果，因为SU显示这些作用时常常伴随着内源性胰岛素分泌的升高，而且在1型糖尿病或者T2D用生长抑素抑制内源性胰岛素分泌后，SU并没有显示出类似的作用。SU的这些作用也可能是继发于降低血糖、改善葡萄糖毒性作用的结果。2SU对胰腺外组织KATP的可能作用KATP广泛存在于胰腺外组织，如心肌细胞、大脑、骨骼肌等，但种类不同。胰腺细胞和大脑的KATP主要是SUR1/Kir6.2，心肌、骨胳肌的KATP主要是SUR2A/Kir6.2，构成血管平滑肌的KATP则是SUR2B/Kir6.2。SUR1/Kir6.2对SU具有高度亲和力，SUR2/Kir6.2（SUR2A/Kir6.2和SUR2B/Kir6.2）对SU的敏感性较低，如SUR2/Kir6.2达到最大抑制效应的一半所需格列本脲浓度（IC50）为350nM，而SUR1/Kir6.2的IC50小于10nM。各KATP对ATP的敏感性也不同，ATP抑制SUR2A/Kir6.2的IC50为100uM，抑制SUR2B/Kir6.2的IC50为300 uM，而抑制SUR1/Kir6.2的IC50为10uM。SUR1/Kir6.2 和SUR2B/Kir6.2受钾离子通道开放剂Diazoxide激活，SUR2A/KiR6.2则不受其影响。钾离子通道开放剂Pinacidil和Cromakalim激活SUR2/Kir6.2，但几乎对SUR1/Kir6.2没有作用。心、脑和骨胳肌等组织与胰岛细胞的KATP都具有重要的生理和病理生理作用。在胰岛细胞，KATP调节胰岛素的分泌。当空腹血糖在正常范围时，胰岛细胞的KATP开放，钾离子外流，细胞膜超极化，减少胰岛素分泌。血糖升高时（如餐后）增加胰岛细胞内的葡萄糖浓度，细胞内葡萄糖分解代谢增强，ATP浓度升高。升高的ATP通过磺脲类药物受体关闭Kir6.2，导致细胞内的钾离子外流减少，细胞膜去极化，激活电压依赖性钙离子通道，钙离子内流及细胞内钙离子释放增多，促使胰岛细胞分泌胰岛素，降低血糖。生理状态下，心、脑、血管等组织细胞内的ATP浓度（2-4mM）足以关闭KATP，但也有部分细胞类似胰岛细胞，KATP处于开放状态。其生理功能目前尚未清楚，可能参与心肌动作电位的复极过程、维持血管的紧张度及调节大脑某些神经递质的释放。KATP在病理生理学的一个重要作用则是对缺血/缺氧组织的保护作用，开放KATP可减轻缺血/再灌注对组织的损伤程度。当组织缺血/缺氧时，细胞内ATP浓度下降，KATP开放，导致细胞内钾离子外流增多。在心肌细胞表现为早期复极化和动作电位时相缩短，钙离子内流和释放减少。结果是心肌收缩力下降，心肌耗氧量减少，从而避免缺血或缺氧的心肌组织细胞招致更严重的损伤。血管平滑肌细胞的KATP开放则可使血管壁张力下降，血管阻力减少，血流增加。SU除可阻断胰岛细胞KATP，促进胰岛素的分泌外，也可阻断胰腺外组织，包括心肌细胞及大血管壁在缺血/缺氧状态下开放的KATP，因此，SU对心血管系统的影响受到重视。，SU对心血管系统的可能影响最早受到关注是在20世纪70年代，来自美国大学糖尿病计划工作组(UGDP)的研究结果。UGDP发现与单纯饮食和运动治疗相比，第一代的SUD860增加T2D患者的心血管疾病死亡率。后因其方法学的缺陷招致严厉批评，加上当时也无法解释产生这种作用的生理学基础，其结论被否定。近年来不断增加的动物和临床研究结果表明，有必要重新评估SU对T2D患者，尤其是合并心血管疾病患者的安全性。临床实验发现，第二代SU的格列本脲降低正常人的周围大血管的血流量、增加T2D患者体循环的血管阻力。在冠心病患者冠状血管成型术（Coronary angioplasty）中可观察到缺血预适应（Ischemic Preconditioning）对缺血心肌的保护作用，表现为第二次球囊扩张后心肌细胞损伤减少。缺血预处理保护作用的主要机制是开放心肌细胞线粒体膜的KATP，格列本脲可关闭KATP，阻断这种保护作用，使第二次扩张时的ST段移位更为明显，胸痛更为剧烈。新今的前瞻性研究进一步证实了上述发现同样出现在T2D患者中，而且发现接受格列美脲治疗的患者未显示相同的结果。此外，有些研究发现接受SU治疗的T2D患者心肌梗塞的预后较对照组差，SU治疗与室颤的发生有关。但是，有些研究发现SU治疗与心血管死亡率无关。相反，某些研究提示SU治疗有助于降低心血管事件的发生率。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）结果显示，与胰岛素和单纯饮食治疗的T2D比较，SU（格列本脲或氯磺丙脲）并没有增加心血管疾病所致的死亡率，但本项研究并非评价SU对心血管疾病预后的影响；各试验组所含心血管疾病患者的数目不清楚；应用格列本脲的部分患者转为胰岛素治疗，但统计时仍归为格列本脲治疗组。现有的研究结果提示SU可能影响心血管系统的功能，尤其在缺血/缺氧等病理生理状态下，但还不能明确SU治疗是否最终增加T2D患者，尤其合并心血管疾病患者的死亡率。虽然不同SU类型可能对心血管潜在的不良影响有差别，但尚不能肯定某一种SU具有独特的心血管益处。考虑到众多T2D患者服用SU，其中相当一部分合并缺血性心脏病，设计大规模多中心的临床研究评估SU对T2D患者的安全性无疑具有重要的意义。3影响SU的疗效的因素 高血糖影响SU的疗效。原因包括葡萄糖对细胞的毒性作用及抑制胃肠道对SU的吸收。开始口服SU时，如果空腹血糖 明显升高（空腹血糖13.9mmol/L，随机血糖16.7mmol/L），可先用胰岛素强化治疗以消除葡萄糖毒性作用。原发失效指应用SU三个月，血糖无明显下降。如果排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用。病例选择不当是最可能的原因，即选择了细胞功能已明显衰退的糖尿病患者（包括1型糖尿病和T2D患者）。继发失效指使用SU至少一年，空腹血糖曾经两次降至8mmol/L以下（排除原发失效），SU已用至最大治疗剂量3个月，但空腹血糖仍10mmol/L，GHbA1c9.5%。继发失效的大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐渐发展的过程，其中细胞功能进行性减退可能是重要因素。其它可能的原因包括：患者的因素：患者饮食依从性差、缺乏糖尿病知识，如服药方式的错误、生活方式的改变和精神压力增大等。疾病的因素：病例选择不当，选择了某些细胞功能缓慢衰退的特殊糖尿病类型，如线粒体糖尿病、成年迟发型自身免疫性糖尿病（LADA）。合并降低胰岛素敏感性的并发病，如隐性感染等。治疗的因素：长期接触大剂量的SU，细胞对SU产生“抵抗”、高血糖降低药物的吸收和毒性作用、同时使用致糖尿病的药物，如皮质醇等。原因不明占继发失效的大部分。继发失效的处理应该排除可逆性的原因。收入院进行严格的糖尿病饮食是排除饮食因素的最好方法。同时注意排除其它升高血糖的因素。为明确患者细胞功能是否明显衰退，可进行胰岛素释放试验和/或胰高糖素刺激C肽释放试验。如果空腹C肽小于200pmol/L，或胰高糖素刺激后6分钟C肽小于600pmol/L，或葡萄糖刺激后的胰岛素、C肽释放曲线明显低平，提示细胞功能已明显衰退，是改用胰岛素的指征。在进行胰岛素释放试验时，注意消除高血糖的毒性作用，如果使用胰岛素降低高血糖后进行，更能正确反映细胞的功能。我们以往的研究发现，继发失效患者的胰高糖素刺激C肽无明显下降，但标准馒头餐试验的胰岛素、C肽水平明显低于有效组。如果细胞保留一定的分泌功能，可联合应用SU与胰岛素，或加用其它的口服降糖药，如双胍类药物、AGI、胰岛素增敏剂等。对肥胖患者也可试用减轻体重的药物，通过降低体重改善胰岛素敏感性。SU与胰岛素联合使用与单独使用胰岛素的效果相近，但SU可减少胰岛素的用量。联合治疗最适合于轻度肥胖、糖尿病病程不很长、保留一定细胞功能的患者。可在保留SU的同时，早餐前或睡前加用中效胰岛素或超长效胰岛素，剂量0.1-0.3U/kg体重，早餐前或睡前加用的方法对血糖的控制程度相近，但睡前使用更有利于降低空腹血糖。此外，可加用二甲双胍以拮抗体重增加并且减少胰岛素用量。对于细胞功能低下或细胞抗体阳性的患者，应尽早使用胰岛素治疗。4临床应用SU是非肥胖的T2D患者的一线用药，因为这类患者发生糖尿病的重要机制是胰岛素分泌减少。对于以胰岛素抵抗为主要机制的肥胖或超重的T2D患者，应该在使用改善胰岛素作用或/和延缓葡萄糖吸收的药物后，血糖仍未达标时才加用SU。如果在肥胖或超重的T2D的早期使用SU，可能会加重高胰岛素血症，增加体重，导致胰岛素抵抗的恶化。目前没有证据表明哪一种SU特别优于其它的SU，选择具体药物应考虑患者年龄、肝肾功能、药物作用时间、服药次数对患者依从性的影响、某些药物的自身特点等因素。目前倾向选择第二代的药物。由于体内外实验发现格列本脲减弱缺血预适应对缺血心肌的保护作用，对于存在缺血性心脏病，尤其需进行冠状动脉扩张术的糖尿病患者应慎重使用格列本脲。预测SU效果较好的指征包括：新发T2D、轻中度的空腹血糖（13.3mmol/L）、较高的空腹C-肽水平、没有使用胰岛素的病史。从最小有效剂量开始，1-2周调整一次，直至达到良好血糖控制或最大剂量。值得注意的是最大推荐剂量的一半即可获得75%的最大降糖疗效，大剂量的SU甚至可能导致血糖控制的恶化。近年来对SU的降糖机理有了进一步认识，出现了一些SU的新品种、新剂型，如格列美脲、格列吡嗪控释片、格列齐特缓释片等，其优点在于服用方便、每天一次，并且不受食物影响，低血糖发生率较低。SU可与双胍类药物、噻唑烷二酮类（TZD）、-糖苷酶抑制剂（AGI）和胰岛素合用，出现SU与双胍类药物，SU与TZD的复合剂型。由于作用机制相同，两种SU联合应用或与格列奈类药物联合应用没有依据。5副作用 低血糖是SU最常见的副作用，严重的低血糖多见于老年人（多见大于70岁的患者）或肝肾功能不全的患者使用长效制剂（如格列本脲）的时候，因此建议这类患者使用短效的SU。对轻中度肾功能损害患者，可选择主要在肝内代谢的格列喹酮或格列美脲。SU治疗增加体重，常在治疗后的1年内出现，随后体重保持稳定。（二） 格列奈类药物（Meglitinide） 包括瑞格列奈（Repaglinide）、那格列奈（Nateglinide），前者是氨基甲酰甲基苯甲酸衍生物，后者是D-苯丙氨酸衍生物。两者降糖效果基本相同，可降低GHbA1c 2%左右。1作用机制与SU类似，格列奈类药物的作用位点也是胰岛细胞膜的KATP，通过与SUR1的结合导致Kir6.2关闭，最终导致细胞的胞吐作用，促进胰岛素的分泌。但是，格列奈类药物与SUR1的结合部位与SU不同，它与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短，加上格列奈类药物吸收速度更快，这些特点决定了格列奈类药物恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、发生低血糖的机会更低。2临床应用适用于治疗正常体重尤其以餐后血糖升高为主的T2D患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。快速起效、作用时间短的特点方便不能固定进食时间的患者，餐前服药，不进餐不服药，根据进餐时间和次数调整用药。除SU外，可与其它口服降糖药和胰岛素合用。老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量。虽然瑞格列奈的最大剂量为每天16mg，但每天三次，每次1mg已可达到最大降糖疗效的90%。3副作用 可能出现的副作用是低血糖，但严重低血糖的发生率比SU低。不影响血脂，可增加体重。二、双胍类药物（Biguanide）：二甲双胍、苯乙双胍。上世纪50年代发明第一个双胍类药物，曾有三种药物应用于临床。目前临床主要使用二甲双胍（Metformin）。因导致乳酸性酸中毒，大部分国家已禁用苯乙双胍（Phenformin，降糖灵），我国部分地区尚在使用。双胍类药物仅降低升高的血糖，不影响正常血糖，单独使用不会引起低血糖，故也称为抗高血糖药物。循证医学证明二甲双胍具有心血管系统保护作用，对肥胖/超重的T2D患者的作用更为明显。其降糖能力与SU相当，单药降低空腹血糖3.3-4.4mmol/L(60-70mg/dl)、糖基化血红蛋白（GHbA1c）1.5%-2.0%。1降血糖的作用机制虽然临床使用近50年，双胍类药物确切的降糖机制仍不明确。不同于SU或AGI，它没有一个特定的靶细胞或靶酶。双胍类药物主要通过增强胰岛素在肝、肌肉组织的作用降低空腹和餐后血糖。降低血糖的同时降低空腹和餐后胰岛素水平，但不直接影响胰岛素的分泌。1）抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。减少内源性肝葡萄糖生成的其它机制还包括拮抗胰升糖素作用、减少肝糖原分解、降低葡萄糖-6-磷酸酶活性等。此外，二甲双胍抑制脂肪分解、降低血游离脂肪酸和甘油三脂浓度，减少糖异生的原料和脂质毒性。 2）改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，是二甲双胍改善餐后血糖的重要机制。二甲双胍增加细胞内的葡萄糖转运体（GLUT4）向细胞膜移动并增强其活性、加强糖原合成酶活性、增加糖原储存。新近的研究发现二甲双胍增强AMP激活的蛋白激酶-2（AMP-activated protein kinase-2）的活性，同时伴随葡萄糖利用率增加、骨骼肌糖原浓度升高，即增加骨骼肌葡萄糖的转运和储存。二甲双胍改善胰岛素敏感性的分子机制可能是增强胰岛素介导的胰岛素受体酪氨酸激酶活性，激活受体后的信号传导途径。这些作用可能与二甲双胍改善高血糖对细胞膜流动性的损害有关。3）其它机制 减轻体重是双胍类药物的显著特点，可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果。减轻体重改善胰岛素敏感性有助于其降糖作用，但其降糖作用不依赖于体重的下降。二甲双胍的作用还包括增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收等。2降糖外的作用二甲双胍具有改善血脂异常的作用，与降糖及减轻体重无关。它可降低血甘油三脂、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。二甲双胍增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasminogen-activator inhibitor 1，PAI1）浓度、降低血小板的密度和聚集能力。这些作用可能是二甲双胍降低T2D患者心血管死亡率的重要原因。使用二甲双胍可在正常浓度范围内轻度升高乳酸，这可能是二甲双胍增加肠道粘膜葡萄糖向乳酸转化的结果。空腹时经门静脉进入肝脏作为糖异生原料处理，但餐后肝脏的负荷加重，处理能力下降，部分升高的乳酸可进入血液。3临床应用二甲双胍是肥胖/超重T2D患者的一线用药。但在非肥胖/超重的T2D患者也可作为初始治疗用药，因为二甲双胍对两者的作用机制和疗效相同。二甲双胍延缓糖耐量低减（IGT）向糖尿病发展，可用于IGT患者。二甲双胍可与其它口服降糖药或胰岛素联合应用。联用SU治疗初发的T2D的疗效比单一用药好，也用于治疗SU继发失效的T2D患者。与胰岛素合用，二甲双胍可减少1型或2型糖尿病患者的胰岛素用量，但国外不用于1型糖尿病的治疗。二甲双胍改善胰岛素抵抗，可用于治疗多囊卵巢综合症。由于抑制线粒体的氧化还原能力，二甲双胍不适用于线粒体糖尿病患者。为减少胃肠道副作用，初始剂量为每日三次，每次250mg。治疗3-5天后空腹血糖开始下降，1至2周调整剂量。每日剂量1500mg可获得最大降糖疗效的80%-85%。国内推荐最大剂量不超过每日2000mg，国外常用至每日2550mg（850mg，每日三次）、最大剂量每日3000mg。4副作用常见的副作用是轻度的胃肠道不适。减少初始剂量、逐渐加量、餐时或餐后服用可使大部分患者耐受。乳酸性酸中毒是致死性的副作用，可见于服用苯乙双胍的患者，使用二甲双胍罕见，除非伴随其它疾病。由于二甲双胍原型从肾脏排出、轻度升高的乳酸由肝脏有氧代谢，所以肝肾功能不全（异常的肝功能检查，或血肌酐在男性132mol/L，女性124mol/L以上，或肌酐清除率65岁的老年患者，低血糖的危害性高于高血糖。血糖控制目标可降低到空腹血糖7.8mmol/L，餐后血糖13. 9mmol/L、随机血糖16.7mmol/L，可短时期使用胰岛素强化治疗，消除葡萄糖毒性作用后再改用口服药。10.考虑药物价格和方便服用，以增加患者的依从性。六、联合应用口服降糖药物亚太地区2型糖尿病政策组提出的血糖控制目标（2002年第三版）是理想空腹血糖4.4-6.1mmol/L，糖基化血红蛋白A1c（GHbA1c）6.5%。美国糖尿病学会(ADA，2003年)的控制目标是餐前血糖5.0-7.2mmol/L， HbA1c7.0%。虽然没有将餐后血糖作为监测的目标，ADA建议餐后血糖10 mmol/L。由于口服降糖药有一定的最大疗效、单一药物（SU或二甲双胍）的疗效可能随治疗时间延长而减退或T2D逐渐进展，所以随着糖尿病病程的延长，大部分糖尿病患者需要二种或二种以上的口服药物联合治疗，甚至加用或改用胰岛素治疗以达到上述控制目标。以降糖作用最大的SU或二甲双胍为例，在治疗初始空腹血糖在12.2-13.3mmol/L的患者时，最大治疗剂量的SU或二甲双胍仅仅使25%的患者达到空腹血糖7.8mmol/L，HbA1c8%的水平。目前主张在治疗开始即选用两种药物联合使用。为方便联合用药，最近美国食品和药物管理局（FDA）批准了几种固定剂量的复合剂型，如格列本脲/二甲双胍（Glucovance）、二甲双胍/格列吡嗪（Metaglip）、罗格