降低甘油三酯在冠心病防治中的地位与作用杨天和

降低甘油三酯在冠心病防治中的地位与作用 贵州省人民医院杨天和 前言 循环中两种最常见的血脂 胆固醇和甘油三酯 均为脂蛋白形式 胆固醇主要存在于高密度脂蛋白 HDL 和低密度脂蛋白 LDL 中 甘油三酯则是极低密度脂蛋白 VLDL 和乳糜微粒 CM 的主要成分 二者被称为富含甘油三酯脂蛋白 TRLP TRLP分解代谢后形成富含胆固醇的脂蛋白残粒 Remnants 致动脉粥样硬化强度增加 多年来有关动脉粥样硬化发病机理的研究一直聚焦于胆固醇 血清总胆固醇 Totalcholesterol TC 水平升高是冠心病最主要的独立危险因素已被证实 冠心病一级和二级预防中高脂血症的治疗也主要针对低密度脂蛋白胆固醇 而对甘油三酯 Triglyceride TG 升高关注较少 前言 TG是人体含量最多的脂类 由3分子脂肪酸和1分子甘油酯化而成 是体内能量的主要来源 异族性TG蛋白合成和降解障碍导致高TG血症 中国成人血脂异常防治指南 2007 1 合适范围 1 70mmol L 150mg dl 2 边缘升高 1 70 2 25mmol L 150 199mg dl 3 升高 2 26mmol L 200mg dl 动脉粥样斑块的形成 前言 TG升高是否为冠心病的独立危险因素 这一问题学术界争议了几十年 高TG血症和冠心病之间的关系尚未完全确定 机制不清楚 近年来有关TG与冠心病关系的研究取得较大进展 越来越多的研究结果显示TG升高和冠心病之间存在相关性 特别是循环中TRLP量和质的异常可能在冠心病发生发展过程中起关键作用 TG的吸收转运 LaRosaJC etal JAMA 1999 282 2340 2346 甘油三酯水平分类 ATPIII标准 ExpertPanelonDetection Evaluation andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults JAMA2001 285 2486 2497 高甘油三酯血症的临床特征 A 皮脂性黄瘤 B 高甘油三酯血症血清 左 与正常血清 右 对照 C 脂血性视网膜病变 D 结节性黄瘤 E 掌纹黄色沉着 Hokanson荟萃分析 17个前瞻性研究 57277名研究对象 8 4 11 4年随访 经多因素分析剔除HDL C影响后发现 血浆TG水平每升高1 0mmol L 88mg dl 男 女两性心血管危险性分别增加14 和37 Plasmatriglyceridelevelisariskfactorforcardiovasculardiseaseindependentofhigh densitylipoproteincholesterollevel ameta analyisofpopulation basedprospectivestudies JCardiovascRisk 1996Apr 3 2 213 9 高甘油三酯血症与冠心病的关系 PROVAM试验 目的 观察高TG血症对冠心病致死性和非致死性心肌梗死发生率的影响 N 19698 随访8年结果与结论 高TG血症是独立于LDL C水平 HDL C水平 年龄 收缩压 吸烟 糖尿病 陈旧性心肌梗死 既往心绞痛史等之外的冠脉事件危险因素 TG 总胆固醇 LDL C HDL C对冠脉事件的预测能力大于空腹血糖 收缩压和体重指数等指标 EurHeartJ 1998 19 A2 哥本哈根研究 经危险因素矫正后 发现TG升高伴HDL C降低是心脏事件或冠心病死亡的重要危险因素 与TG水平位居下1 3的人群相比 TG水平为中 上1 3者8年内冠心病的相对危险度分别为1 5和2 2 即使LDL C水平正常也是如此 Circulation 1998Mar24 97 11 1029 36 CLAS试验 降胆固醇动脉粥样硬化研究 和MARS试验 动脉粥样硬化消退监控研究 均发现冠脉病变进展和血浆TG水平增高密切相关 在排除冠心病其它危险因素影响后 血浆TG水平和心肌梗死发生率呈明显的线性相关 JAMA 1996Sep18 276 11 882 8 Framingham心脏研究 合并HDL C水平降低时 即使血清总胆固醇水平正常 200mg dl 5 2mmol L 高TG血症患者冠心病的危险性也明显增加且女性患者的相对危险度高于男性 CastelliWP CanJCardiol 1988 4 5A 10A ImpactofTGLevelsonRelativeRiskofCHD FraminghamHeartStudy 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 3 0 50 100 150 200 250 300 350 400 Men Women RR TG mg dL CastelliWP CanJCardiol 1988 4 5A 10A FastingTGandRiskforCHDDeath ParisProspectiveStudy 0 2 4 6 MeanannualCHDmortalityrate 1 000 AdaptedfromFontbonneAetal Diabetologia 1989 32 300 304 Cholesterol mg dL 220 220 220 220 TG 123mg dLTG 123mg dL Hypertriglyceridemia AnIndependentRiskFactorforCHD PROCAMStudy AssmannGetal AmJCardiol 1992 70 733 737 2000年后流行病学研究 非空腹甘油三酯与男性及女性心肌梗死 缺血性心脏病及死亡风险的研究 NonfastingTriglyceridesandRiskofMyocardialInfarction IschemicHeartDisease andDeathinMenandWomen TheCopenhagenCityHeartStudy1976 1978年随机入选了13981 男性6394 女性7587 年龄20 93y 名受试者进行前瞻性心脏研究 直至2004年结束 平均观察26年 随访率为100 BorgeG N MarianneBenn PeterSchnohrAnneT HJAMA July18 2007 Vol298 No 3 结果 一 非空腹甘油三酯水平与脂蛋白残粒水平的关系 结果 二 非空腹甘油三酯每升高1mmol L的心肌梗死风险 按基线非空腹甘油三酯水平分级 年龄校正后HRs和多因素校正后HRs aHRs 分别为 女性 2 2 aHR1 7 男性 1 6 aHR1 4 4 4 aHR2 5 2 3 aHR1 6 3 9 aHR2 1 3 6 aHR2 3 5 1 aHR2 4 3 3 aHR1 9 16 8 aHR5 4 4 6 aHR2 4 结果 三 非空腹甘油三酯每升高1mmol L的缺血性心脏病风险 女性 1 7 aHR1 4 男性 1 3 aHR1 1 2 8 aHR1 8 1 7 aHR1 3 3 0 aHR1 8 2 1 aHR1 3 2 1 aHR1 2 2 0 aHR1 2 5 9 aHR2 6 2 9 aHR1 5 结果 四 非空腹甘油三酯每升高1mmol L的心脏死亡风险 女性 1 3 aHR1 3 男性 1 3 aHR1 2 1 7 aHR1 6 1 4 aHR1 4 2 2 aHR2 2 1 7 aHR1 5 2 2 aHR1 9 1 8 aHR1 6 4 3 aHR3 3 2 0 aHR1 8 结论 非空腹甘油三酯水平的升高可以预测心肌梗死 缺血性心脏病及死亡的风险 特别是对于女性 空腹与非空腹状态甘油三酯水平与女性心血管事件风险的关系 FastingComparedWithNonfastingTriglyceridesandRiskofCardiovascularEventsinWomen 1992年11月到1995年7月间 共入选26509名体检健康的美国妇女 年龄 45岁 所有纳入对象均签署知情同意书 平均随访时间11 4年 SandeepB JulieE B NaderRetal JAMA July18 2007 Vol298 No 3 1 校正其它所有因素后甘油三酯水平与心血管事件的联系 心肌梗死缺血性中风血管重建心血管死亡所有心血管事件 去除其它影响因素的HR 95 CI 去除其它影响因素的HR 95 CI 0 5 1 0 10 空腹 非空腹 时点分析 餐后2 4小时甘油三酯水平与心血管事件的相关性最明显 p 0 001 餐后2小时内抽血的对象则没有显示这种相关性 TimeFromNo ofNo ofHazardRatioLastMeal hParticipantsEvents 95 CI 2to 42797984 48 1 98 10 15 4to 82594921 50 0 72 3 13 8to 1248461771 31 0 73 2 36 12152726091 04 0 79 1 38 2 不同检测时间TG与心血管事件的联系 研究结论 非空腹状态的高甘油三酯水平与心血管事件相关 且独立于其它心血管危险因子 空腹状态的甘油三酯水平与心血管事件关系很小 餐后2 4小时相关性最明显 随餐后时间延长相关性逐渐减弱 机制可能是空腹时甘油三酯升高系VLDL升高的反映 非空腹时VLDL及CM残粒增加 增加 降低TG对CHD的影响 部分实验汇总 降低TG对CHD的影响 赫尔辛基心脏研究 Helsinkiheartstudy HHS N 4081 年龄40 55岁 无冠心病临床症状或心电图ST T异常改变 连续2次血脂检查证实血浆非HDL C大于或等于5 18mmol L 随机给吉非贝齐胶囊600mg或安慰剂2次 d 5年后治疗组血TG TC VLDL C和LDL C降低 HDL C升高 总心血管事件发生率降低34 0 致命性心肌梗死降低25 6 非致命性心肌梗死降低37 0 但不影响总死亡率 FrickMH EloO HaapaK etal HelsinkiHeartStudy Primarypreventiontrialwithgemfibrozilinmiddleagemenwithdyslipidemia NEngJMed 1987 317 20 1237 降低TG对CHD的影响 VA HIT试验 美国退伍军人管理局HDL C干预试验 观察2531例LDL C和TG水平正常 但HDL C降低的冠心病患者 服用1200mg吉非贝齐的疗效 经5年治疗后TG水平下降31 HDL C升高6 LDL C无明显变化 非致死性心肌梗死或冠心病死亡主要终点事件下降22 卒中和短暂性脑缺血发作分别下降27 和58 吉非贝齐安慰剂 NEnglJMed1999 341 410 8 美国退伍军人管理局HDL C干预试验 NEnglJMed1999 341 410 8 VA HIT研究 美国退伍军人管理局HDL C干预试验 降低TG对CHD的影响 BIP试验 苯扎贝特预防心肌梗死多中心临床试验 入选3122例血脂异常的冠心病患者 结果发现基础TG水平 2 26mmol L 200mg dl 的亚组人群 n 459 从苯扎贝特治疗中获益 该亚组复合终点事件下降了40 Circulation 2000Jul4 102 1 21 7 BIP研究 降低TG对CHD的影响 2型糖尿病人常伴有血脂异常 其脂质异常的特征是血浆TG水平增高 HDL C水平降低 LDL C通常正常或轻度升高 高TG血症对糖尿病人群的影响尤其明显 WHO糖尿病血管疾病研究亚组分析发现 糖尿病患者血浆TG浓度和缺血性心脏病明显相关 FIELD试验 非诺贝特糖尿病患者干预试验 低危糖尿病患者使用非诺贝特治疗5年 非致死性心肌梗死和总心血管事件显著减少 FIELD研究 FIELDStudyInvestigators Lancet2005 366 9500 1849 61 FIELDStudyInvestigators Lancet2005 366 9500 1849 61 5年研究终止后自基线的百分比变化 由安慰剂结果调整 FIELD研究 TC LDL C HDL C TG FIELD研究 FIELDStudyInvestigators Lancet2005 366 9500 1849 61 FIELD研究 FIELDStudyInvestigators Lancet2005 366 9500 1849 61 FIELD研究 FIELDStudyInvestigators Lancet2005 366 9500 1849 61 p 0 16 主要终点 主要终点 接受其他降脂治疗 p 0 01 FIELDStudyInvestigators Lancet2005 366 9500 1849 61 FIELD研究 p 0 035 次要终点 次要终点 接受其他降脂治疗 p 0 004 FIELD研究 FIELDStudyInvestigators Lancet2005 366 9500 1849 61 高甘油三酯血症治疗策略 ATPIII建议 1 2 6 强化1 3措施 如伴有急性胰腺炎低脂饮食应占10 15 kcal 禁酒 胰岛素控制血糖 住院静脉给药治疗 7 开始贝特类药物治疗 监测血浆肌