术前卡培他滨同步放疗治疗局部晚期低位直肠癌的临床研究.doc

术前卡培他滨同步放疗治疗局部晚期低位直肠癌的临床研究作者：丁涤非，胡凯，龚兵，张华 作者单位：解放军第123医院 肿瘤科，安徽 蚌埠 233015 【摘要】 目的 评价术前卡培他滨同步放化疗治疗局部晚期(Dukes B/C期）低位直肠癌的临床疗效及不良反应。方法 对16例局部晚期低位直肠癌患者放疗+同步口服卡培他滨，46周后行手术治疗。结果 同步放化疗后肿瘤缩小，手术切除率100%，保肛率为62.5%（10/16），局部复发率为6.25%（1/16）。主要的不良反应为白细胞减少、消化道反应和手足综合征。结论 对于局部晚期低位直肠癌患者术前卡培他滨同步放疗可以提高手术切除率，保肛率、降低局部复发率，而不良反应小，是有效治疗局部晚期低位直肠癌的新方案。 【关键词】 直肠肿瘤 卡培他滨 同步放化疗近年来我国直肠癌的发病率有上升趋势，发病年龄明显前移。手术治疗是目前治疗直肠癌最主要手段，但低位直肠癌（肿瘤下缘距肛缘57 cm）由于其特殊的解剖学部位、肿瘤侵袭性强，手术难度大、对生活质量影响严重和手术复发率高，一直是直肠癌手术治疗中的难点。局部复发和能否保肛是低位直肠癌手术治疗最棘手的两个问题，局部复发不仅是保肛手术需要考虑的最主要指标，而且一旦发生也意味着手术的失败。以往常将其原因归咎于狭小的盆腔限制了手术的彻底性。然而，即使在遵循直肠癌全系膜切除术（TME）原则进行手术后，也还有10%的局部复发率。进一步分析发现，局部浸润深度与病期是另一个决定局部复发率的主要因素12。为了探讨低位直肠癌术前同步放化疗的疗效，2004年10月2007年3月我们对16例局部晚期（Dukes B/C期）低位直肠癌实行术前放疗，并同步口服卡培他滨，取得了较好的效果，现将结果报告如下。1 资料与方法1.1 临床资料 本组病例16例，男11例，女5例。年龄2667岁，平均年龄45.2岁。肿瘤下缘距肛缘57 cm者9例，5 cm者7例。病理证实：高分化腺癌1例，中分化腺癌6例，低分化腺癌5例，粘液腺癌4例。病例选择标准：（1）术前病理确诊为直肠癌；（2）肛门指诊和肠镜检查，肿瘤下缘距肛缘7 cm；（3）肿瘤占肠腔周径1/2以上，或肿瘤较大固定，活动度差，外科会诊认为不能手术完全切除；（4）盆腔CT或MRI检查提示肿瘤浸润深度为T3、T4或淋巴结阳性；（5）全面检查（胸部X线片和腹部B超）未发现远处转移；（6）患者KPS评分80，WBC4.0109/L，PLT100109/L，估计患者能耐受全程治疗。1.2 治疗方法 放疗采用6MVX直线加速器，剂量4045 Gy，每次1.82 Gy，5周完成。患者取俯卧位，在模拟机下设计等中心照射野，一后两侧野，照射剂量比211。后野上界为S1上缘，下界为肛门下缘，两侧界为真骨盆外12 cm。侧野上下界同后野，后界为骶椎后缘，前界为膀胱后缘。靶区包括原发灶、盆腔淋巴结引流区、肛管、会阴和真骨盆壁。同步口服化疗药物卡培他滨，1250 mg/m2，分2次口服，第114天，第2235天，中间休息1周。放化疗后46周行手术治疗，手术采用保肛术或腹会阴联合切除术，均遵循TME原则。2 结果2.1 随访结果手术结束至2008年1月31日，中位随访时间20月（638月）。1例患者局部复发，局部复发率为6.25%，2例出现远处转移，其中1例肺转移患者死亡，1例单发肝右后叶转移经手术切除后生存。 2.2 术前同步放化疗后肿瘤变化情况 肿瘤直径：全部患者在同步放化疗结束后复查盆腔CT或MRI以测量肿瘤大小，并与治疗前进行比较。结果显示：同步放化疗前原发病灶平均直径为4.5 cm，同步放化疗后平均直径2.6 cm。肿瘤缩小50%者10例，其中肿瘤消失者4例。56.2%的病例T降期，68.7%的病例N降期。2.3 术前同步放化疗的不良反应 术前同步放化疗的主要不良反应表现在白细胞减少、消化道反应和手足综合征。白细胞减少11例（68.8%）。消化道反应7例（43.7%），主要为恶心、呕吐、腹泻。手足综合征4例（25%）。但毒副作用按WHO分级均为12级，不影响患者的治疗及生活质量。2.4 手术情况 全组共行保肛手术10例（62.5%），腹会阴联合切除术6例（37.5%）。术中见照射野内组织无明显肿胀，部分有炎性黏连、纤维化，但不影响手术的顺利操作。术后未出现吻合口瘘的病例。 2.5 术前同步放化疗后组织学评定 术后病理见肿瘤组织有不同程度缩小，伴有变性坏死、纤维组织增生、肿瘤血管闭塞。在光镜下，将切除标本分为4度。（1）轻度反应：癌细胞呈多形性与核分裂相，可见散在退化变性的癌细胞，癌巢处于增殖状态。（2）中度反应：大部分细胞肿胀，胞浆空泡形成，核肿胀或固缩，有灶性坏死，无核分裂相，癌巢以变性为主。（3）重度反应：多数癌细胞破坏溃解，破碎以至消失，残留少量癌细胞，癌巢溃解或消失。（4）肿瘤消失：癌细胞完全消失，瘤床为纤维组织所代替，可见弥漫性纤维化或瘢痕形成。本组病例经术前同步放化疗后，手术标本呈轻度反应1例，中度反应3例，重度反应8例，肿瘤消失4例。3 讨论以前认为直肠癌对放疗不敏感，但随着放射生物学研究的不断深入发现并非如此，国内郭云等3认为放疗可以使肿瘤细胞凋亡指数明显升高。术前放化疗优点：（1）手术前肿瘤血液供应未被破坏，富氧的肿瘤细胞对放射线敏感。（2）术前小肠未降至盆腔，受照射容积小，且小肠活动性好，不会造成小肠局部受量高；此外，术前放疗不存在吻合口的放射损伤问题4。有研究显示，患者对术前放疗耐受性良好，其急、慢性毒性反应均小于术后放疗5。（3）在损伤肿瘤的血供之前，化疗药物能够达到肿瘤局部，起到高剂量杀伤作用。（4）术前同步放化疗能协同增效，增加治疗的敏感性。（5）能使肿瘤缩小、降期，使局部晚期的病灶增加手术切除的机会，提高低位直肠癌的保肛率；（6）杀灭原发肿瘤周围的转移灶，减少术中肿瘤种植，防止远处转移。 局部晚期及术后复发直肠癌放疗同步化疗常用的方案为CF+5Fu，由于此化疗方案静脉滴注持续时间长，给放疗的患者带来诸多不便，且不良反应较大，患者常难以坚持。鉴于此，本研究采用的化疗药物为卡培他滨，卡培他滨是5Fu的前体，本身无细胞毒性，但在肿瘤组织中通过胸苷磷酸化酶（TP）转化为5Fu而发挥其抗肿瘤作用，而在正常组织中仅存少量TP，从而高度靶向治疗肿瘤。另外放疗可以上调肿瘤中TP的活性，但不上调正常组织中的TP活性，因此术前卡培他滨有对放疗增敏和直接杀伤肿瘤细胞的双重作用68。关于直肠癌术前同步放化疗卡培他滨的最大耐受剂量鲜有文献报道，金晶等9报道直肠癌术后同步放化疗卡培他滨的最大耐受剂量为1600 mg/m2。本组剂量为1250 mg/m2，主要不良反应为白细胞减少、消化道反应和手足综合征，但毒副作用较轻，患者均能耐受，故尚可提高其剂量。目前术前放疗的方式主要有两种，一为短程快速放疗，多采用5 Gy/次，25 Gy/5次，1周完成治疗，放疗结束后1周内手术。另一种为常规分割，4550 Gy，1.82.0 Gy/次，手术在放疗结束后46周进行。本组采用的是常规分割，这样的好处有：（1）可使放疗引起的急性反应得到恢复；（2）给予肿瘤足够的退缩期时间；（3）常规分割放疗能与化疗同期应用。 文献报道术前单纯放疗可以使10%左右的标本无癌10，而本组通过术前同步放化疗病理达CR率为25%，与国内外报道的20%左右相一致1112。已有很多临床研究证明了术前放疗可以降低肿瘤分期，提高手术切除率和保肛率，降低局部复发率1314，但大多数临床研究未显示能延长生存期1516。这可能因术前单纯放疗仅仅是一种局部治疗手段，不能解决远处转移，但可能在目前临床检查手段不能发现的微小转移灶，这有可能是影响患者长期生存的原因之一。这也使得术前同步放化疗成为研究的热点。Klautke等12报道5Fu联合依利替康同步放化疗可获得4年总生存为66%。本研究中全部患者均得到手术切除，有62.5%的患者得以保留肛门，局部复发率仅为6.25%，经过术前同步放化疗，原发病灶平均直径由4.5 cm缩小到2.6 cm，56.2%的病例T降期，68.75%的病例N降期。本研究结果也证明了术前同步放化疗对于局部晚期低位直肠癌能明确降低分期，提高手术切除率和保肛率，降低局部复发率，且毒副作用较轻，口服给药，方法简单，患者能耐受，可在临床中推广应用。但本组病例较少，随访时间较短，其最终治疗效果有待于进一步研究。晋升网（）致力于成为医务工作者晋升职称心灵导师；是目前国内收录医学期刊、医学杂志最多最权威的医学学术平台；提供免费医学期刊在线阅读；网罗和甄选海量优秀医学论文检索，独立研发医学在线资源分享库和医学在线模拟考试库；整合刊类、标题、关键词检索及全文检索，并独家研发刊社管理和刊社加盟系统、在线投稿、在线查稿、在线阅读、远程审稿、在线下载等系统；聚刊社力量，建服务平台，让晋升网通过“专业”走入每一个医务人员的身边是我们不懈的追求目标；【参考文献】 Gunderson LL,Sargent DJ,Tepper JE,et al.Impact of T 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