麻醉性镇痛药及其拮抗药.doc

麻醉性镇痛药及其拮抗药所谓麻醉性镇痛药(narcotic analgesics, 或narcotics)，通常是指作用于中枢神经系统能解除或减轻疼痛并改变对疼痛的情绪反应，剂量过大时则可产生昏睡的药物。麻醉性镇痛药有时也称为阿片类药(opiates)。按严格的定义，阿片类药是专指天然的阿片生物碱及其半合成的衍生物；而将能与阿片受体结合并产生不同程度激动效应的天然的或合成的物质则统称为阿片样物质(opioids)。实际工作中往往将阿片类药和阿片样物质这两个名词混用。麻醉性镇痛药的经典代表是吗啡。这是阿片(opium)的天然生物碱，1803年由Serturner首次从阿片中分离出来，1925年由Gulland和Robinson确定其化学结构。Eisleb和Schauman于1939年合成的哌替啶是第一个合成的麻醉性镇痛药。1942年合成的烯丙吗啡，首次发现有拮抗吗啡的作用。近些年来，许多新的麻醉性镇痛药及其拮抗药相继合成，为临床麻醉提供了一系列可供选用的药物。麻醉性镇痛药在临床麻醉中应用很广，可作为术前用药、麻醉辅助用药、复合全麻的主药，以及用于术后镇痛和其他疼痛治疗。由于麻醉性镇痛药基本都可产生依赖性，必须按国家颁发的麻醉药品管理条例严加管理。近年的研究发现，除阿片受体外，中枢神经系统还可通过其他机制产生镇痛效应， 从而开发出一些非阿片类中枢性镇痛药，其中已在临床广泛应用的是曲马多，也在本章一并介绍。第节 概 述一、 构效关系吗啡及其他有镇痛作用的阿片生物碱都具有、三个环构成的氢化菲核(phenanthrene)作为基本骨架(图23-1a)。吗啡的环的3位和环的6位分别有一个羟基，具有重要的药理作用。3位羟基被甲氧基取代，成为可待因；3位和6位羟基均被甲氧基取代，成为蒂巴因，就改变了药物的性能。环与环之间有氧桥相连。此氧桥如被破坏，就形成阿朴吗啡，失去其镇痛效能而产生很强的催吐作用。环9位与13位之间有乙撑胺链-CH2CH2-N(CH3)-相连。吗啡的镇痛性能取决于-苯基-N-甲基哌啶的存在(图23-1b)。这也是许多的镇痛药所共有的基本结构。此结构的N上的甲基被烯丙基取代，即生成具有拮抗作用的药物，如烯丙吗啡。二、 阿 片 受 体自1973年以来，国外学者相继发现在脑内和脊髓内存在着阿片受体(opioid receptors)。这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪行为相关的区域，集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓罗氏胶质区(substantia gelatinosa)等。1975年以来又先后发现体内有几种内源性阿片样肽(-内啡肽、脑啡肽、强啡肽)是这些受体的内源性配基。阿片受体和内源性阿片样肽的发现，为解释麻醉性镇痛药的药理作用提供了理论依据。既往将阿片受体按其激动后产生的效应分为四型，即、和-受体，其中-受体是否为阿片受体尚无定论，因为未找到其内源性配基。过去曾提出受体又分为1和2两个亚型，但分子生物学研究未予以证实。目前公认的是阿片受体分为三型，各型受体激动后产生的效应，以及与其相应的内源性阿片样肽和激动药的代表，详见表23-1。表23-1 阿片受体的分类型 别 效 应 内源性配基 激动药代表 脊髓以上镇痛,呼吸抑制,心率减慢,依赖性 -内啡肽 吗啡、哌替啶 脊髓镇痛，镇静，缩瞳，轻度呼吸抑制(?) 强啡肽 喷他佐辛、布托啡诺 调控-受体活性 脑啡肽 ?20世纪90年代分子生物学家Evans等和Kieffer等同时克隆成功受体，随后又克隆成功受体和受体，分别命名为DOR、KOR和MOR。但上述两种命名法都未提供这些受体的性质。1996年国际药理学联合会(IUPHAR)提出了受体命名的原则：受体应按其内源性配基命名，并按通过克隆化和氨基酸序列证实其存在的时间顺序用数字角码表示。根据这一原则，所有阿片样物质(opioids)作用的受体都应称为OP；受体于1992年最早克隆成功，命名为OP1，随后于1993年和1995年相继克隆成功和受体，分别命名为OP2和OP3。阿片受体的3种分类比较见表23-2。表23-2 阿片受体的3种分类IUPHAR命名 药理学命名 分子生物学命名 内源性配基OP1 DOR 脑 啡 肽 OP2 KOR 强 啡 肽OP3 MOR -内啡肽为了与本书其他章节相一致和照顾读者的习惯，本章仍按传统的药理学命名叙述。脑内不同部位的阿片受体可能与麻醉性镇痛药的不同作用有关：孤束(solitary tract)及其附近区域的受体可能与呼吸抑制、镇咳和恶心、呕吐有关；蓝斑(locus coeruleus)等部位的受体则可能与依赖性有关。近年的研究证明，麻醉性镇痛药也可能对外周的阿片受体产生特异性抗伤害效应。这些受体原来是没有活性的，在炎性组织的特殊条件下经受构形改变而成为有活性。炎症时的低pH通过增加阿片受体与神经元膜上G蛋白结合而增强阿片样物质的激动效应；同时炎症破坏神经束膜的屏障作用，使阿片样物质更易接近神经元的阿片受体。三、 麻醉性镇痛药的分类按药物的来源分类可分为下列三类：1.天然的阿片生物碱 如吗啡、可待因。2.半合成的衍生物 如二乙酰吗啡(即海洛因)、双氢可待因。3.合成的麻醉性镇痛药 按其化学结构不同，又分为：苯基哌啶类(phenylpiperidine derivatives)，如哌替啶、苯哌利定、芬太尼族；吗啡南类(morphinans)，如羟甲左吗南(levorphan);苯并吗啡烷类(benzmorphans)，如喷他佐辛(pentazocine);二苯甲烷类(diphenylmethanes)，如美沙酮(methadone)。按药物与阿片受体的关系分类将麻醉性镇痛药及其拮抗药分为以下三类(表23-3)。表23-3 麻醉性镇痛药及其拮抗药分类 分 类 药 物 代 表阿片受体激动药 吗啡、哌替啶、苯哌利定、芬太尼族阿片受体激动-拮抗药 以激动为主的药物 喷他佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡以拮抗为主的药物 烯丙吗啡阿片受体拮抗药 纳洛酮、纳曲酮、纳美芬1.阿片受体激动药(opioid agonists)主要激动-受体，如吗啡、哌替啶等。2.阿片受体激动-拮抗药(opioid agonist-antagonits) 又称部分激动药，主要激动和受体，对受体有不同程度的拮抗作用，如喷他佐辛等。3.阿片受体拮抗药(opioid antagonists) 主要拮抗-受体，对和受体也有一定的拮抗作用。区别阿片受体激动药和拮抗药的一个有用的体外试验指标是钠指数(sodium index)。在存在钠离子的条件下，拮抗药与受体的结合力加强，而激动药的结合力则减弱; 激动药的钠指数高，而拮抗药的钠指数低。钠指数是指在有和无钠离子的条件下IC50的比值，IC50是表示药物与受体的亲和力的指标，即对高度选择性配基产生50%抑制的浓度。四、 临 床 应 用麻醉性镇痛药主要用于镇痛，尤其适用于严重创伤、急性心肌梗死等引起的急性疼痛，以及手术后疼痛。临床麻醉中，这类药以往主要用于麻醉前用药，使病人镇静，减少麻醉药需要量，有利于加深麻醉。现在认为除非病人有急性疼痛，不必作为常规应用。近年来这类药主要用作静脉复合麻醉或静吸复合麻醉的组成部分。随着脊髓胶质区中阿片受体的发现，又提出了椎管内给药的途径。小剂量注入硬膜外或蛛网膜下间隙，可产生显著的镇痛效应，适用于术后镇痛和癌症病人镇痛。此种给药途径的常见并发症是尿潴留和皮肤瘙痒。最重要的并发症是延迟性呼吸抑制，虽然发生率不高(0.25%0.5%)，但却难以预防或预测，且有时可造成严重后果，以致在很大程度上限制了这种镇痛方法的应用。五、 耐受性和依赖性所有的阿片受体激动药(吗啡、哌替啶等)短期内反复应用均可产生耐受性，需要逐渐增加剂量方可产生原来的效应。既往的解释是阿片受体平时处于基础水平的内源性阿片样肽作用之下，当连续给予阿片受体激动药之后，阿片受体受到“超载”，通过负反馈机制使内源性阿片样肽的释放减少，甚或停止，阿片受体为了补偿内源性阿片样肽的减少，就需要更多的阿片受体激动药才能维持原来的镇痛效应，这样就产生了耐受性。同时，由于内源性阿片样肽减少，就对药物产生了依赖性。如果突然停药，内源性阿片样肽来不及释放补充，就出现戒断综合征(withdrawal syndrome)，表现为烦躁不安、失眠、肌肉震颤、呕吐、腹痛、散瞳、流涎、出汗等。阿片受体激动-拮抗药(如喷他佐辛等)很少产生耐受性和依赖性。近年来认识到所有阿片受体都是由蛋白介导，通过与第二信使cAMP偶联而产生效应。长期接受阿片类药后，蛋白-cAMP系统发生适应，逐渐上调，形成稳态。当骤然撤药时，上调的蛋白-cAMP系统失去阿片类药的抑制而导致稳态失衡，蛋白-cAMP系统急剧增高，引发cAMP依赖蛋白激酶(PKA)的活性升高；随之一些PKA底物蛋白(如儿茶酚胺生物合成的限速酶酪氨酸羟化酶)的磷酸化增加，从而出现一系列的戒断症状，尤以去甲肾上腺素能系统紊乱为明显。还有人提出，长期应用吗啡后有抗阿片样物质(anti-opioids)释放到脑脊液，导致阿片受体上调 ，产生耐受性和依赖性。抗阿片样物质中最重要的是缩胆囊肽(cholecystokinin)，后者是胃肠道分泌的八肽激素，具有抗阿片受体的作用，可能是通过负反馈机制产生的内源性拮抗阿片受体的物质。近年的实验和临床研究表明，对无疼痛的个体长期给予阿片类药可产生耐受性，而对慢性疼痛病人，只要按时给药，不让疼痛反复出现，并不会产生耐受性，临床上见到的需增加剂量的现象，并不是由于产生真正的耐受性所致，而是由于伤害性增加所致。但有关耐受性问题，还存在着不同的观点，有待进一步研究。第节 阿片受体激动药阿片受体激动药(opioid agonists)是指主要作用于受体的激动药。其典型代表是吗啡。自哌替啶合成以来，又相继合成了一系列药物，其中在临床麻醉应用最广的是芬太尼及其衍生物。所谓麻醉性镇痛药主要也是指这类药物。一、吗 啡吗啡(morphine)是阿片中的主要生物碱，在阿片中的含量约为10%。其化学结构见图(23-1)。临床所用的制剂为其硫酸盐或盐酸盐。药理作用对中枢神经系统的作用 吗啡的主要作用是镇痛，作用于脊髓、延髓、中脑和丘脑等痛觉传导区阿片受体而提高痛阈，对伤害性刺激不再感到疼痛。吗啡对躯体和内脏的疼痛都有效；对持续性钝痛的效果优于间断性锐痛；疼痛出现前应用的效果较疼痛出现后应用更佳。在产生镇痛作用的同时，还作用于边缘系统影响情绪的区域的受体，消除由疼痛所引起的焦虑、紧张等情绪反应，甚至产生欣快感(euphoria)。环境安静时，病人易于入睡，脑电图上表现为快波被较慢的波取代。吗啡有缩瞳作用，是由于动眼神经Edinger-Westphal核中自主神经成分受激动的结果。瞳孔呈针尖样是吗啡急性中毒的特征性体征。吗啡作用于延髓孤束核的阿片受体，抑制咳嗽；作用于极后区(area postrema)化学感受器，可引起恶心、呕吐，尤其在用药后不卧床时更易发生。吗啡对脊髓的多突触传导途径有抑制作用，而对单突触传导途径则有兴奋作用，因而脊髓反射和肌张力可增强。在维持通气的情况下，吗啡本身使脑血流量减少，颅内压降低；但在呼吸抑制而致PaCO2升高的情况下，脑血流量增加，使颅内压增高。对呼吸的作用 吗啡有显著的呼吸抑制作用，表现为呼吸频率减慢。潮气量变化则依给药途径而异：静脉注射后一般都减少；其他途径给药时先增加后减少。呼吸频率减慢但潮气量增加时，分钟通气量仍可正常；而潮气量减少时，则分钟通气量亦随之下降。呼吸抑制程度与剂量相关，大剂量可导致呼吸停止，这是吗啡急性中毒的主要致死原因。吗啡对呼吸的抑制，主要在于延髓呼吸中枢对二氧化碳的反应性降低；其次在于脑桥呼吸调整中枢受抑制。此外，吗啡还降低颈动脉体和主动脉体化学感受器对缺氧的反应性。吗啡由于释放组胺和对平滑肌的直接作用而引起支气管挛缩，对支气管哮喘病人可激发哮喘发作。对心血管系统的作用 治疗剂量的吗啡对血容量正常者的心血管系统一般无明显影响，对心肌收缩力没有抑制作用。有时可使心率减慢，可能与延髓迷走神经核受兴奋和窦房结受抑制有关。由于对血管平滑肌的直接作用和释放组胺的间接作用，可引起外周血管扩张而致血压下降，这在低血容量病人或用药后改为直立位时尤为显著。大剂时量吗啡(1mg/kg)对正常人的血流动力无明显影响，而对有瓣膜病变的心脏病人，由于外周血管阻力降低，后负荷减小，心脏指数可增加，但由于外周血管扩张，血压可下降。对消化系统的作用吗啡由于对迷走神经的兴奋作用和对平滑肌的直接作用，增加胃肠道平滑肌和括约肌的张力，减弱消化道的推进性蠕动，从而可引起便秘。吗啡可增加胆道平滑肌张力，使奥狄括约肌收缩，导致胆道内压力增加。对泌尿系统的作用 吗啡可增加输尿管平滑肌张力，并使膀胱括约肌处于收缩状态，从而引起尿潴留。动物实验中，吗啡可增加下丘脑垂体系统释放抗利尿激素(ADH)，使尿量减少。但在人体中证实，在没有疼痛刺激的情况下，吗啡并不引起ADH释放。其他作用 吗啡可引起组胺释放而致皮肤血管扩张。吗啡由于兴奋交感神经中枢，促使肾上腺素释放，引起肝糖原分解增加，导致血糖升高。吗啡可抑制ACTH的释放。由于体温调节中枢受抑制，加上外周血管扩张，体热丧失增加，体温可下降。体内过程吗啡肌内注射后吸收良好，经1530分钟起效，4590分钟产生最大效应，持续约4小时。静脉注射后约20分钟产生最大效应。吗啡与血浆蛋白结合率约30%(23%36%)，大部分分布到各实质性脏器和肌肉组织，分布容积大(3.23.7L/kg)。吗啡的亲脂性很低，只有极小部分(静脉注射后不到0.1%)透过血-脑脊液屏障而到达中枢神经系统，但由于与阿片受体的亲和力强，可产生强效镇痛作用。小儿的血-脑脊液屏障更易被透过，故小儿对吗啡的耐量小。吗啡可透过胎盘而到达胎儿。吗啡主要在肝脏经受生物转化，60%70%与葡萄糖醛酸结合，5%10%脱去甲基后形成去甲吗啡。吗啡的6位和3位羟基与葡萄醛酸结合而形成两个葡糖苷酸(glucuronides)，其中6位羟基形成的葡糖苷酸(M-6-G)约占80%，具有镇痛和呼吸抑制作用，尤其在口服吗啡或多次应用后在镇痛和延迟性呼吸抑制的发生中起一定作用。吗啡的代谢物主要从尿排出，约7%10%随胆汁排出。此外，不到10%以原形随尿排出。吗啡的消除半衰期为24小时，清除率为14.718ml/(kg?min)。老年人的清除率约减少一半，故用量须适当减少。临床应用吗啡主要用于急性疼痛病人，成人常用剂量为810mg，皮下或肌内注射。对休克病人应采用静脉注射途径，剂量酌减。吗啡在临床上还常作为治疗急性左心衰竭所致急性肺水肿的综合措施之一，以减轻呼吸困难，促进肺水肿消失。其作用机制尚未完全阐明，可能是，一方面降低呼吸中枢对肺部传入刺激的敏感性，从而减弱过度反射性呼吸兴奋；另一方面是扩张外周血管，降低外周血管阻力，从而减轻心脏负担。大剂量吗啡(1mg/kg)静脉输注曾一度用于复合全麻以施行瓣膜替换术等心脏手术。实践证明此种麻醉的深度不足以抑制对疼痛的应激反应，而且大剂量吗啡对血流动力的干扰也较明显，近年来已被芬太尼及其衍生物取代。吗啡禁用于下列情况：支气管哮喘；上呼吸道梗阻；严重肝功能障碍；伴颅内高压的颅内占位性病变；诊断未明确的急腹症；待产妇和哺乳妇；1岁以内婴儿。阿片的另一制剂阿片全碱(papaveretum)是阿片的全部水溶性生物碱的混合物，约含50%无水吗啡。阿片全碱20mg所含的吗啡约相当于硫酸吗啡13.3mg。由于其镇静作用较吗啡强，英国常将其作为麻醉前用药。急性中毒及其处理应用过量吗啡可造成急性中毒，其突出表现是，昏迷、严重呼吸抑制和瞳孔针尖样缩小。此外，还可有血压下降、体温下降，以及缺氧所致的抽搐。最后因呼吸麻痹而致死。对吗啡急性中毒的解救，首要的是气管插管后进行人工通气，补充血容量以维持循环，并给予特异性拮抗药纳洛酮(详见本章第四节)。二、 哌替啶和苯哌利定哌替啶(pethidine)和苯哌利定(phenoperidine)都是苯基哌啶(phenylpiperidine)的衍生物。哌替啶的商品名度冷丁(Dolantin)，化学名1-甲基-4-苯基哌啶-4-羧酸乙酯。苯哌利定又名菲诺哌啶, 化学名1-(3-羟基-3-苯基丙基)-4-苯基哌啶-4-羧酸乙酯。两药的化学结构很相似(图23-2)。药理作用哌替啶和苯哌利定的作用都与吗啡相似。哌替啶的镇痛强度约为吗啡的1/10。肌内注射哌替啶50mg，可使痛阈提高50%；肌内注射125mg，使痛阈提高75%，相当于吗啡15mg的效应。其作用持续时间约为吗啡的1/23/4。苯哌利定的镇痛强度约为哌替啶的50100倍。静脉注射后作用持续约3060分钟，但其残存的镇痛作用可持续46小时。这两药的镇静作用较吗啡稍弱，也可产生轻度欣快感。反复使用也容易产生依赖性。这两药对呼吸都有明显的抑制作用，其程度与剂量相关。哌替啶有奎尼丁样作用，降低心肌的应激性。对心肌有直接的抑制作用，尤其在代偿机制受到削弱的情况下更为明显。对血压一般无明显影响，但有时可因外周血管扩张和组胺释放而致血压下降，甚至引起虚脱。心率可增加，可能与其阿托品样作用有关。苯哌利定也使血压轻度下降，心率轻度增快或减慢。两药的其他作用，如引起呕吐、抑制胃肠蠕动、增加胆道内压力等，与吗啡相似，但较弱。体内过程哌替啶可经肠道吸收，但其生物利用度仅为肌内注射的一半。肌内注射后515分钟血浆浓度达峰值。与血浆蛋白结合率为60%，其余迅速分布至各脏器和肌肉组织，分布容积达3.8L/kg。此药也可透过胎盘。哌替啶主要在肝脏进行生物转化，约90%或是水解而成为哌替啶酸，或是脱去甲基而成为去甲哌替啶，后者再经水解而成为去甲哌替啶酸，然后随尿排出。少量以原形从尿中排出，其排出的量与尿的pH有关：当尿pH正常时，一般不到5%；当尿pH降至5以下时，则可增加到25%左右。清除率10.415.1/ml(kg?min)。消除半衰期2.44.4小时，也有报告长达68小时。苯哌利定进入体内后约有50%在肝内进行生物转化，形成哌替啶和哌替啶酸，哌替啶再按上述方式转化，然后随尿排出。另有50%以原形从肾脏排出。其清除率为130.9ml/(kg?min)。消除半衰期为193分钟。临床应用哌替啶和苯哌利定的临床用途和禁忌证与吗啡基本相同。在临床麻醉中哌替啶较吗啡更常作为辅助用药。最初实施神经安定镇痛时是采用苯哌利定与氟哌啶醇合用，组成所谓型神经安定镇痛(NLA)，现已少用。苯哌利定分次静脉注射可用于心脏手术的复合全麻，效果与芬太尼相似。不良反应特大剂量哌替啶常先引起中枢神经系统兴奋现象，表现为谵妄、瞳孔散大、抽搐等，可能是由于其代谢物去甲哌替啶大量蓄积所致。接受单胺氧化酶抑制药(如异丙烟肼等)的病人应用哌替啶，可产生严重反应，表现为严重的高血压、抽搐、呼吸抑制、大汗和长时间昏迷，甚或致死。其原因可能是单胺氧化酶抑制药抑制体内单胺氧化酶活力，使哌替啶及其代谢物去甲哌替啶的降解受到抑制，从而引起毒性反应。三、 芬 太 尼芬太尼(fentanyl)商品名Sublimaze，合成于1960年，为合成的苯基哌啶类药物，是当前临床麻醉中最常用的麻醉性镇痛药，其化学结构见图23-3。临床所用的制剂为其枸橼酸盐。药理作用芬太尼及其衍生物对大鼠的药效与哌替啶的比较见表23-4。临床上芬太尼的镇痛强度约为吗啡的75125倍，作用时间约30分钟。表23-4 芬太尼及其衍生物对大鼠的药效与哌替啶比较药 名 ED50 LD50 治疗指数 效价比较*(mg/kg) (mg/kg) (LD50/ED50)哌 替 啶 6.0 29.0 4.8 1 阿芬太尼 0.044 47.5 1 080 137芬 太 尼 0.011 3.1 277 550舒芬太尼 0.00071 17.9 25 211 8 500* 以哌替啶镇痛强度为1时其他药物相同剂量的效价芬太尼对呼吸有抑制作用,主要表现为频率减慢。静脉注射后510分钟呼吸频率减慢至最大程度，抑制程度与等效剂量的哌替啶相似，持续约10分钟后逐渐恢复。剂量较大时潮气量也减少，甚至停止呼吸。芬太尼对心血管系统的影响很轻，不抑制心肌收缩力，一般不影响血压。可引起心动过缓，此种作用可被阿托品对抗。小剂量芬太尼可有效地减弱气管插管的高血压反应，其机制可能是孤束核以及第9和第10颅神经核富含阿片受体，芬太尼与这些受体结合后可抑制来自咽喉部的刺激。芬太尼也可引起恶心、呕吐，但没有释放组胺的作用。体内过程芬太尼的脂溶性很强，故易于透过血-脑脊液屏障而进入脑，也易于从脑重新分布到体内其他组织，尤其是肌肉和脂肪组织。单次注射的作用时间短暂，与其再分布有关。如反复多次注射，则可产生蓄积作用，其作用持续时间延长。注药后2090分钟血药浓度可出现第二个较低的峰值，与药物从周边室转移到血浆有关。除肌肉和脂肪组织外，胃壁和肺组织也是贮存芬太尼的重要部位。静脉注射后20分钟，胃壁内含量约为脑内的2倍。胃壁释放出的芬太尼到肠道碱性环境中被再吸收而进入循环；贮存于肺组织的芬太尼，当肺通气灌注比例关系改善后，也被释放到循环中，从而形成第二个峰值。尽管芬太尼单次注射的作用时间较吗啡和哌替啶短暂，其消除半衰期却较长，见表23-5。表23-5 麻醉性镇痛药的药代动力学参数药 名 与血浆蛋白结合率 分布容积 清 除 率 消除半衰期(%) (L/kg) ml/(kg?min) (h)吗 啡 30 3.23.7 14.718 23哌 替 啶 60 3.8 10.415.1 2.44芬 太 尼 84 4.1 11.613.3 4.2舒芬太尼 92.5 1.7 12.7 2.5阿芬太尼 92 0.86 6.4 1.21.5瑞芬太尼 70 0.39 41.2 9.5min芬太尼主要在肝内经受广泛的生物转化，通过脱去甲基、羟基化和酰胺基水解，形成多种无药理活性的代谢物，随尿液和胆汁排出。不到8%以原形从尿中排出。临床应用芬太尼主要用于临床麻醉，作为复合全麻的组成部分；与氟哌利多合用，组成所谓型NLA。由于此药对心血管系统的影响很小，常用于心血管手术麻醉。不良反应快速静脉注射芬太尼可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬而致影响通气，可用肌松药处理。由于其药代动力学特点，芬太尼反复注射或大剂量注射后，可在用药后34小时出现延迟性呼吸抑制，临床上极应引起警惕。芬太尼也可产生依赖性，但较吗啡和哌替啶轻。四、 舒芬太尼和阿芬太尼舒芬太尼(sufentanil)和阿芬太尼(alfentanil)都是芬太尼的衍生物，分别合成于1974年和1976年，其化学结构见图23-3。药理作用舒芬太尼和阿芬太尼的作用与芬太尼基本相同，只是舒芬太尼的镇痛作用更强，约为芬太尼的510倍，作用持续时间约为其2倍，阿芬太尼的镇痛强度较芬太尼小，为其1/4，作用持续时间为其1/3。这两药与芬太尼对大鼠的药效比较见表23-4。此两药对呼吸也有抑制作用，其程度与等效剂量的芬太尼相似，只是舒芬太尼持续时间更长，阿芬太尼持续时间较短。此两药对心血管系统的影响很轻，也没有释放组胺的作用。舒芬太尼也可引起心动过缓。此两药引起恶心、呕吐和胸壁僵硬等作用也与芬太尼相似。体内过程 舒芬太尼的亲脂性约为芬太尼的两倍，更易透过血-脑脊液屏障；与血浆蛋白结合率较芬太尼高，而分布容积则较芬太尼小(表23-5)。虽然其消除半衰期较芬太尼短，但由于与阿片受体的亲和力较芬太尼强，故不仅镇痛强度更大，而且作用持续时间也更长。舒芬太尼在肝内经受广泛的生物转化，形成N-去烃基和O-去甲基的代谢物，然后随尿和胆汁排出。不到1%以原形从尿中排出。其代谢物去甲舒芬太尼有药理活性，效价约为舒芬太尼的1/10，亦即与芬太尼相当，这也是舒芬太尼作用持续时间长的原因之一。阿芬太尼的亲脂性较芬太尼低，与血浆蛋白结合率却较高，分布容积不及芬太尼的1/4，消除半衰期为芬太尼的1/31/2(表23-5)。尽管阿芬太尼的亲脂性低，但由于其pKa为6.8，低于生理性pH，故在体内pH7.4条件下，85%阿芬太尼呈非解离状态(芬太尼仅为9%)，因而透过血-脑脊液屏障的比例也大，起效更迅速。阿芬太尼在肝内迅速转化为无药理活性的代谢物，主要为去甲阿芬太尼；不到1%以原形从尿中排出。阿芬太尼曾被认为是“短效阿片类药”，因为单次注射1020g/kg只持续1020分钟，但近年研究表明，长时间输注后其作用持续时间迅速延长。Hughes等最近提出一个药代动力学新概念-输注即时半衰期(context-sensitive half-time, 以下称t1/2C-S，即随输注持续时间变化的血药浓度减少50%的时间。芬太尼、阿芬太尼和舒芬太尼输注4小时后，其t1/2C-S分别为262.5、58.2和33.9分钟。这表明阿芬太尼长时间输注后作用持续时间反而比舒芬太尼长。临床应用舒芬太尼和阿芬太尼在临床麻醉中也主要用作复合全麻的组成部分。舒芬太尼的镇痛作用最强，心血管状态更稳定，更适用于心血管手术麻醉。阿芬太尼曾被认为可用于持续静脉输注，但长时间输注后其作用时间可延长，故今后可能被瑞芬太尼取代。五、 瑞 芬 太 尼瑞芬太尼(remifentanil)为芬太尼族中的最新成员，最初的代号为GI87084B，是有酯键的芬太尼衍生物，其化学结构见图23-3。由于其独特的性能被誉为21世纪的阿片类药。药理作用瑞芬太尼是纯粹的受体激动药。以抑制电诱发豚鼠回肠收缩的半数有效量剂量(EC50)作为激动受体的效价指标，瑞芬太尼的EC50为2.40.6nmol/L，与芬太尼(EC501.80.4nmol/L)大致相当，活性高于阿芬太尼(EC5020.11.2nmol/L)，而低于舒芬太尼(EC500.30.09nmol/L)。临床上其效价与芬太尼相似，为阿芬太尼的1530倍。注射后起效迅速，药效消失快，是真正的短效阿片类药。可增强异氟烷的麻醉效能，降低其MAC，其程度与年龄相关。对40岁年龄者，瑞芬太尼血药浓度1.2g/L时异氟烷MAC降低50%，32g/L时产生封顶效应。对脑电图的影响与阿芬太尼相似，表现为频率减慢，幅度降低，最大效应时产生波。对呼吸有抑制作用，其程度与阿芬太尼相似，但停药后恢复更快，停止输注后35分钟恢复自主呼吸。可使动脉压和心率下降20%以上，下降幅度与剂量不相关。不引起组胺释放。也可引起恶心、呕吐和肌僵硬，但发生率较低。体内过程其稳态分布容积0.39L/kg，清除率41.2ml/(kg?min)，终末半衰期9.5分钟。其作用消失快主要是由于代谢清除快，而与再分布无关。即使输注4小时，也无蓄积作用，其t1/2C-S仍为3.7分钟。瑞芬太尼在体内的代谢途径是被组织和血浆中非特异性酯酶迅速水解。其酯链裂解后大部分(98%)成为酸性代谢物(GR 90291)，极小部分(1.1%)成为去羟基代谢物(GR 94219)。其代谢物GR 90291的效价仅为瑞芬太尼的0.1%0.3%。代谢物经肾排出，清除率不受体重、性别或年龄的影响，也不依赖于肝肾功能。即使在严重肝硬化病人，其药代动力学与健康人相比无显著差别，只是对通气抑制效应更敏感，可能与血浆蛋白含量低、不结合部分增加有关。临床应用由于其独特的药代动力学特点，瑞芬太尼更适用于静脉输注。控制速率输注时，可达到预定的血药浓度。临床初步研究表明，消除切皮反应的ED50为0.03g/(kg?min)，消除各种反应的ED50为0.52g/(kg?min)。用于心血管手术病人，其清除率在心肺转流后无改变。其缺点是手术结束停止输注后没有镇痛效应，可在手术后改用镇痛剂量输注。市售制剂为每小瓶含瑞芬太尼(冻干制剂)5mg和甘氨酸15mg，应用时用蒸馏水5ml溶解。由于甘氨酸对脊髓有一定的毒性，不能用于椎管内注射。六、二氢埃托啡二氢埃托啡(dihydroetorphine)是东罂粟碱(oripavine)的衍生物，化学结构见图23-4。药理作用二氢埃托啡是迄今为止作用最强的镇痛药。对小鼠和兔的镇痛效价分别为吗啡的6 277倍和11 488倍。此药对呼吸也有抑制作用；也有缩瞳、减慢心率等作用，但无明显催吐作用。动物实验证明，此药产生的身体依赖性比吗啡轻，但临床应用表明，此药也容易产生依赖性。体内过程二氢埃托啡舌下含服吸收很快，达到血药浓度峰值的时间与皮下注射后接近，均在10分钟左右；但舌下含服的生物利用度仅为皮下注射的29.2%。给小鼠皮下注射后分布容积为2.0L/kg，清除率75ml/(kg?min)，消除半衰期为27.7分钟。临床应用二氢埃托啡可用于创伤镇痛和手术后镇痛，可舌下含服2040g或肌内注射1020g。舌下含服的显效时间(1520分钟)较肌内注射(510分钟)稍慢，但维持时间(34小时)也较后者(23小时)稍长。此药对平滑肌痉挛引起的绞痛也有效。用于晚期癌症的疼痛可收到显著效果，但长期应用也可产生耐受性和依赖性。此药曾试用于静脉复合或静吸复合全麻，对心血管系统的影响不大，但由于个体差异较大，剂量不易掌握，现已基本不用。此药的重要副作用是呼吸抑制，舌下含服时发生率较低(0.82%)，而静脉注射时则可引起呼吸暂停，发生率自12.5%至33.3%。第节 阿片受体激动-拮抗药阿片受体激动-拮抗药(opioid agonist-antagonists)是一类对阿片受体兼有激动和拮抗作用的药物。这类药主要激动受体，对受体也有一定的激动作用，而对受体则有不同程度的拮抗作用。由于对受体的作用不同，这类药与纯粹的阿片受体激动药相比有以下一些区别：镇痛强度较小；呼吸抑制作用较轻；很少产生依赖性；可引起烦躁不安、心血管兴奋等不良反应。根据其拮抗作用的程度不同，这类药中有些药物(如喷他佐辛、丁丙诺啡、纳布啡等)主要用作镇痛药，另一些药物(如烯丙吗啡)主要用作拮抗药。一、喷 他 佐 辛喷他佐辛(pentazocine)商品名镇痛新(Talwin)，为苯吗啡烷类(benzmorpans)合成药，其化学结构见图23-5。喷他佐辛的镇痛强度约为吗啡的1/41/3，即此药3040mg相当于吗啡10mg。肌内注射后20分钟起效，持续约3小时。此药不产生欣快感，剂量较大时反可激动受体而产生焦虑、不安等症状。由于它兼有弱的拮抗效应，很少产生依赖性。此药的呼吸抑制作用与等效吗啡相似，主要也是使呼吸频率减慢。对心血管的影响不同于吗啡，可使血压升高，心率增快，血管阻力增高和心肌收缩力减弱，故禁用于急性心肌梗死时镇痛。对胃肠道的影响与吗啡相似，但较少引起恶心、呕吐, 升高胆道内压力的作用较吗啡弱。没有缩瞳作用。口服后容易吸收，但通过肝脏的首过消除大，生物利用度仅20%。口服后13小时、肌内注射后1545分钟达血浆峰浓度。与血浆蛋白结合率35%64%。此药亲脂性较吗啡强，在体内分布广泛，分布容积3L/kg。容易透过血-脑脊液屏障，也可透过胎盘。此药主要在肝内经受生物转化，其甲基氧化成醇，再与葡萄糖醛酸结合，代谢物随尿排出。约5%25%以原形从尿排出，不到2%随胆汁从粪便排出。消除半衰期23小时。对大剂量喷他佐辛引起的呼吸抑制和中毒症状，不能用烯丙吗啡对抗，但可用纳洛酮对抗。喷他佐辛主要用于镇痛。临床麻醉中与地西泮合用，可实施改良法神经安定镇痛，但由于此药可引起烦躁不安、血压升高、心率增快等不良反应，已很少应用。二、 布 托 啡 诺布托啡诺(butorphanol)为吗啡南的衍生物，其化学结构见图23-5。布托啡诺的作用与喷他佐辛相似。其激动强度约为喷他佐辛的20倍，而拮抗强度约为其1030倍。由于对受体的亲和力低，很少产生烦躁不安等不适感。其镇痛效价约为吗啡的48倍，哌替啶的3040倍。其作用持续时间与吗啡相似，肌内注射2mg可维持镇痛34小时。此药也有呼吸抑制作用，但较吗啡为轻，且在3060g/kg剂量范围内并不随剂量加大而加重。对心血管的影响轻微，很少使血压下降，有时反使血压升高。肌内注射后吸收迅速，几乎完全。与血浆蛋白结合率65%90%。在肝内经受生物转化，形成羟基布托啡诺，大部分随胆汁排出，部分从尿中排出。清除率3.8L/(kg?min)。消除半衰期2.53.5小时。此药口服后生物利用度仅5%17%。最近提出可采用经鼻给药途径，生物利用度可增加到48%70%。经鼻给药后的血药浓度-时间曲线与静脉注射和肌内注射后的曲线相似，表明不经过肝脏首过代谢，也不在鼻粘膜代谢。经鼻给药后吸收迅速，15分钟内产生镇痛效应，3060分钟达峰浓度。每6小时给药一次，48小时达稳态浓度，相当于单次给药的1.8倍。临床上主要用于手术后中度至重度疼痛。经鼻给药的剂量为12mg，以喷雾法经一个鼻孔给1mg；严重疼痛时经另一鼻孔再给1mg。其效果与肌内注射哌替啶相比，无显著差别。一般以不超过3天为宜，以免鼻粘膜受刺激而充血。三、 纳 布 啡纳布啡(nalbuphine)又名纳丁啡，化学结构与羟基吗啡酮(oxymorphne)相似，见图23-5。纳布啡的镇痛强度与吗啡相似，约为喷他佐辛的3倍，拮抗作用的强度介于烯丙吗啡与喷他佐辛之间，相当于前者的1/4。其呼吸抑制作用与等效剂量的吗啡相似，但有封顶效应(ceiling effect)，即超过一定剂量，呼吸抑制作用不再加重。由于对受体激动效应很弱，很少产生不适感，也不引起血压升高、心率增快。此药也可产生依赖性。肌内注射后吸收迅速，30分钟血药浓度达峰值。与血浆蛋白结合率为60%70%。主要在肝内经受生物转化，大部分与葡萄糖醛酸结合，一部分随尿排出，另一部分随胆汁排出，小部分以原形从尿中排出。消除半衰期为36小时。由于纳布啡对受体有拮抗效应，在吗啡或芬太尼麻醉后，应用此药既可拮抗这些药物的呼吸抑制作用，又可利用其本身的镇痛作用，尤其适用于心血管病人。四、 丁 丙 诺 啡丁丙诺啡(buprenorphine)商品名Temgesic，为蒂巴因的衍生物，化学结构见图23-5。丁丙诺啡是真正的受体部分激动药，可产生封顶效应。此药为长效和强效镇痛药，其镇痛强度约为吗啡的30倍，即此药0.3mg相当于吗啡10mg。由于对受体亲和力强(约为吗啡的50倍)，从受体释出慢，故其作用持续时间长，至少维持78小时，甚至可长达18小时。由于对受体有很强的亲和力，可置换结合于受体的麻醉性镇痛药，从而产生拮抗作用。此药不引起烦躁、不安等不适感。此药的呼吸抑制作用与吗啡相似，但出现较慢，肌内注射后3小时出现最大呼吸抑制效应，持续时间也较吗啡为长。纳洛酮对其呼吸抑制只有部分拮抗作用。对心血管的影响与吗啡相似，使心率减慢，血压轻度下降，对心排血量和外周血管阻力无明显影响。此药肌内注射后吸收迅速，注射后5分钟血药浓度与静脉注射后相似。由于亲脂性强，进入体内后迅速分布到脑和其他组织，分布容积1.52.8L/kg，与血浆蛋白结合率为96%。在体内只有1/3在肝内经受生物转化，代谢物随尿和胆汁排出，约2/3未经代谢以原形随胆汁由粪便排出。清除率1319ml/(kg?min)。消除半衰期约3小时。此药主要用于手术后镇痛，肌内注射0.3mg可维持镇痛效果68小时。临床麻醉中有人试用此药替代芬太尼施行复合全麻，但并无突出的优点，故未得到广泛应用。五、 烯 丙 吗 啡烯丙吗啡(nalorphine)又名N-烯丙去甲吗啡(N-allylnormorphine)，商品名Lorfan，其化学结构是吗啡的N-甲基被烯丙基(-CH2CH=CH2)取代。此药的镇痛强度与吗啡相似，但不产生欣快感，而且由于对受体有强的激动效应，反可引起烦躁不安等不适感，故临床不将它作为镇痛药应用。此药也有呼吸抑制作用，相当于等效吗啡的74%，使分钟通气量减少约36%，但持续时间较吗啡短。烯丙吗啡可拮抗阿片受体激动药的作用，包括镇痛、欣快感、呼吸抑制、瞳孔等作用，但对镇痛作用拮抗不完全，其拮抗效价大体是烯丙吗啡1mg拮抗吗啡34mg。对于麻醉性镇痛药成瘾者，烯丙吗啡激发戒断症状，故可用于麻醉性镇痛药成瘾的诊断。对于喷他佐辛和其他阿片受体激动-拮抗药引起的呼吸抑制，烯丙吗啡不仅无拮抗作用，反可使之加重。对于巴比妥类和全身麻醉药所致的呼吸抑制，烯丙吗啡也无拮抗作用，而且由于其本身的呼吸抑制作用，还可使之加重。此药经皮下注射后吸收迅速，1530分钟血药浓度即达峰值。易于透过血-脑脊液屏障，皮下注射后90分钟脑内浓度为相同剂量吗啡的34倍。其药效持续时间为14小时。此药也在肝内经受生物转化，大部分与葡萄糖醛酸结合后随尿排出，小部分以原形从尿中排出。此药主要用于阿片受体激动药急性中毒的解救。临床麻醉上用于复合全麻结束时拮抗阿片受体激动药的残余作用以恢复自主呼吸。一般先静脉注射10mg或150g/kg，10分钟后再注射首次剂量的一半。由于此药兼有激动阿片受体的效应，近年来已被纳洛酮取代。第节 阿片受体拮抗药阿片受体拮抗药本身对阿片受体并无激动效应, 但对受体有很强的亲和力，对受体和受体也有一定的亲和力，可移除与这些受体结合的麻醉性镇痛药，从而产生拮抗效应。当前临床上应用的阿片受体拮抗药，主要是纳洛酮，其次是纳曲酮和最近合成的纳美芬。一、纳 洛 酮纳洛酮(naloxone)又名N-烯丙去甲羟基吗啡酮(N-allyl-noroxymorphone)，商品名Narcan，与羟基吗啡酮的关系恰如烯丙吗啡与吗啡的关系，化学结构见图23-6。纳洛酮拮抗麻醉性镇痛药的强度是烯丙吗啡的30倍，不仅可拮抗吗啡等纯粹的阿片受体激动药，而且可拮抗喷他佐辛等阿片受体激动-拮抗药，但对丁丙诺啡的拮抗作用较弱。静脉注射后23分钟即可产生最大效应，作用持续时间约45分钟；肌内注射后10分钟产生最大效应，作用持续时间约2.53小时。此药的亲脂性很强，约为吗啡的30倍，易于透过血-脑脊液屏障。静脉注射后脑内药物浓度可达血浆浓度的4.6倍，而吗啡脑内浓度仅为血浆浓度的1/10。因此纳洛酮起效迅速，拮抗作用强。此药的分布容积为1.81L/kg，与血浆蛋白结合率为46%。主要在肝内经受生物转化，与葡萄糖醛酸结合后随尿排出，清除率1430ml/(kg?min)。消除半衰期3078分钟。由于在脑内的浓度下降迅速，故药效维持时间短。此药是目前临床上应用最广的阿片受体拮抗药，主要用于：拮抗麻醉性镇痛药急性中毒的呼吸抑制；在应用麻醉性镇痛药实施复合全麻的手术结束后，用以拮抗麻醉性镇痛药的残余作用；娩出的新生儿因受其母体中麻醉性镇痛药影响而致呼吸抑制，可用此药拮抗；对疑为麻醉性镇痛药成瘾者，用此药可激发戒断症状，有诊断价值。由于此药的作用持续时间短暂，用于解救麻醉性镇痛药急性中毒时，单次剂量拮抗虽能使自主呼吸恢复，一旦作用消失，可再度陷入昏睡和呼吸抑制。为了维持药效，可先静脉注射0.30.4mg，15分钟后再肌内注射0.6mg，或继之以静脉输注5g/(kg?h)。应用纳洛酮拮抗大剂量麻醉性镇痛药后，由于痛觉突然恢复，可产生交感神经系统兴奋现象，表现为血压升高、心率增快、心律失常，甚至肺水肿和心室纤颤。因此须慎加注意。近年来的研究提出，创伤应激可引起-内啡肽释放，并认为休克时心血管功能障碍与-内啡肽的作用有关，因而提出了应用纳洛酮治疗休克的可能性。动物实验虽有支持这一理论的报道，但临床效果并不满意。最近还有人用纳洛酮解救酒精急性中毒，取得突出的效果。静脉注射0.40.6mg后几分钟即可使意识恢复。其作用机制可能是酒精的某些代谢物具有阿片样作用，而纳洛酮可拮抗这些代谢物。二、纳 曲 酮纳曲酮(naltrexone)的商品名为Trexan，其化学结构与纳洛酮相似，只是N上烯丙基被环丙甲基取代，见图23-6。此药基本上是纯粹的阿片受体拮抗药，其拮抗强度在人体中约为纳洛酮的两倍。作用持续时间可长达24小时。口服后吸收迅速，1小时血浆浓度达峰值，生物利用度50%60%。与血浆蛋白结合率20%。分布容积16.1L/kg。生物转化途径主要是还原后再与葡萄糖醛酸结合，最后从尿中排出。口服后消除半衰期410小时，其差别与个体之间肠肝再循环的变异有关。此药主要用于阿片类药成瘾者的治疗，先停用阿片类药710天，再试用纳洛酮证实不再激发戒断症状后可开始用纳曲酮治疗。由于此药目前只有口服制剂，临床麻醉中无应用价值。三、纳 美 芬纳美芬(nalmefene)是纳曲酮的衍生物，与后者的区别是6位的氧被亚甲基取代，见图23-6。纳美芬是纯粹的阿片受体拮抗药，与阿片受体激动药竞争中枢神经系统中、受体的作用位点，本身无激动作用。其6位的亚甲基基团不仅增加其效价和延长其半衰期，而且增加其口服的生物利用度。其效价在猕猴中为纳洛酮的16倍，在大鼠中为纳曲酮的12倍，纳洛酮的28倍。临床观察表明，纳美芬0.4mg拮