糖尿病基础知识24267ppt课件

新员工糖尿病基础知识培训 华西区医学顾问 徐咏平E mail YOPX Tel组织结构 市场医学组 区域医学教育组 区域医学顾问 徐咏平 区域医学教育专员 周芬 工作职责 为区域的同事提供学术支持为区域的客户提供学术支持为区域的销售同事提供培训整合产品知识和基础知识更新销售同事的知识为销售同事提供学术策略 Agenda 正常血糖的调节糖尿病的基础知识糖尿病的治疗糖尿病相关的大型临床研究简介 正常血糖的调节 血糖的来源和去路胰岛素是怎样调节血糖的 还有其它激素调节血糖吗 血糖的来源和去路 血糖3 9 6 1 王海燕主编 北京大学医学教材 内科学 北京大学出版社 P1108 来源 去路 食物中淀粉分解 肝糖原分解 其他物质的转化 外周组织氧化分解 肝糖原合成 转化成其他营养物质 激素调节 胰岛素 是体内唯一降血糖的激素 胰岛的基本解剖生理 正常胰岛结构模式图 正常胰岛结构 胰腺解剖位置 胰岛中的 細胞 綠色和橘色 胰岛细胞的种类 胰岛素原 胰岛素 C肽 胰岛素原 胰岛素 C肽86氨基酸9000分子量胰岛素 A链 B链3个SS51氨基酸5800分子量C肽31氨基酸3020分子量 21 A链 C肽 B链 1 二肽连接 二肽连接 1 31 30 1 赖氨酸 精氨酸 Joslin糖尿病学 2007 69 70 胰岛素的分泌是如何调节的 营养物质葡萄糖 最重要的调节物质 氨基酸 精氨酸脂肪酸旁分泌系统 胰高血糖素 生长抑素激素 GLP1 升糖激素神经内分泌 Presentationtitle Slideno12 Date 葡萄糖对胰岛素分泌的调节 Joslin糖尿病学 2007 77 胰岛素对三大营养物质作用 糖原 脂肪 蛋白质 葡萄糖 氨基酸 游离脂肪酸 FFA 糖异生 氧化分解 合成 正常人胰岛素分泌的三大特点 PolonskyKSet alN Engl J Med 1988 1 基础分泌量 24U 进餐刺激 24U2 进餐分泌呈两时相3 脉冲式分泌 Presentationtitle Slideno15 Date A静脉葡萄糖耐量试验显示双相分泌B生理情况进餐后 胰岛素分泌没有显示出双相分泌 原因是 进餐后 胰岛素分泌不仅受逐渐升高的血糖的影响 此外还受食物中其他物质的影响 如氨基酸 FFA 并且有中枢神经系统 胰岛素分泌的头期 和胃肠道激素参与 AB 早相分泌与一相分泌 CaumoA etal AmJPhysiolEndocrinolMetab2004 287 E371 E385 Presentationtitle Slideno16 Date 1相 早相 胰岛素分泌的生理意义 抑制肝脏葡萄糖产生 减少肝糖输出迅速激活外周组织对葡萄糖的摄取抑制胰高血糖素分泌减少脂肪分解和游离脂肪酸释放 减小餐后血糖升高幅度缩短血糖升高持续时间抑制后期高胰岛素血症 Presentationtitle Slideno17 Date 2相 晚相 胰岛素分泌意义 正常人持续高糖负荷下出现的第2个分泌高峰2相 晚相 分泌依赖于血糖水平升降反映 储存 新合成胰岛素胰岛素原比例正常 调节糖代谢的激素 血糖 胰岛素 皮质醇肾上腺素胰高糖素生长激素生长抑素糖皮质激素儿茶酚胺甲状腺激素 内分泌学 廖二元 2004 1383 1410 有奖知识竞答 体内降糖激素有哪一些 体内升糖激素有哪一些 唯一降糖激素 胰岛素 升糖激素 胰高血糖素 生长激素 皮质醇 甲状腺素 儿茶酚胺 有奖知识竞答 正常人体胰岛素分泌的特点 基础分泌与餐时分泌 各24U餐时分泌呈时相性 早相和晚相胰岛素分泌呈脉冲式 糖尿病的基础知识 糖尿病的定义及临床表现糖尿病的诊断 分型及发病机制糖尿病的危害 并发症糖尿病的临床检验指标 什么是糖尿病 糖尿病是胰岛素分泌的缺陷或 和胰岛素作用障碍 导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病 糖尿病典型症状 三多一少 高血糖的其他症状 糖尿病的诊断 1997年ADA建议 1999年WHO评议 诊断标准 有糖尿病症状并且随机血浆葡萄糖浓度 200mg dl 11 1mmol L 或者空腹血浆葡萄糖浓度 126mg dl 7 0mmol L 或者OGTT2小时血浆葡萄糖浓度 200mg dl 11 1mmol L 注意 除非显著高血糖伴明显症状 否则应在另一日重复试验随机 指任何时候 无须考虑与进餐的关系空腹 指无能量摄入至少8小时随机血糖不能用于诊断IGT和IFG应激状态 感染 创伤 手术等 后应复查血糖 糖尿病前期 糖调节受损 糖调节受损 ImpairedGlucoseRegulation IGR 指介于正常糖耐量和糖尿病之间的状态包括 1 空腹葡萄糖调节受损 ImpairedFastingGlucoseIFG 空腹血糖介于6 1 7 0mmol l之间2 糖耐量低减 ImpairedGlucoseToleranceIGT OGTT2小时血糖介于7 8 11 1mmol l之间 WHO血糖指标图示 IFG 空腹血糖受损IGT 糖耐量低减I IFG 孤立 单纯 单一 性空腹血糖受损I IGT 孤立 单纯 单一 性糖耐量低减IFG IGT复合型糖耐量低减IGR 糖调节受损IPH 孤立 单纯 单一 性负荷后高血糖 I 1型糖尿病A 免疫性B 特发性II 2型糖尿病III 其他特异型A B细胞功能基因缺陷B 胰岛素作用的基因异常C 胰腺外分泌疾病D 内分泌疾病E 药物或化学制剂所致的糖尿病F 感染G 非常见的免疫介导的糖尿病H 并有糖尿病的其他遗传综合征IV 妊娠糖尿病 糖尿病分型 1型糖尿病发病机制 遗传 环境 胰岛素缺乏 1型糖尿病 自身免疫性抗体产生 细胞破坏 廖二元等 内分泌学 2004 1436 1438 1型糖尿病的特征 起病急 易发生酮症酸中毒典型病例见于小儿及青少年 但任何年龄均可发病血浆胰岛素水平低必须依赖胰岛素治疗自身抗体 GAD65 ICA IAA 多为阳性 成人迟发性自身免疫性糖尿病 LADA 在遗传易感的基础上由环境因素等触发引起的胰岛B细胞自身免疫性损害所致 1997年WHO将LADA归属于T1DM的亚型 目前尚无统一的诊断标准 国内有学者提出LADA的诊断要点如下 1 20 45岁发病 BMI16 5mmol l 2 空腹C肽 0 4nmol l 早晨100克馒头餐后1小时或2小时C肽 0 8nmol l 3 GAD Ab阳性 4 HLA DQB1链第57位点为非天门冬氨酸纯合子 1 2 3 4 中任何一点就可考虑LADA 廖二元等 内分泌学 2004 1496 1501 1型糖尿病的发病率 遗传 细胞缺陷 2型糖尿病发病机制 环境因素 肥胖 生活方式等 2型糖尿病 胰岛素抵抗胰岛素分泌不足 胰岛素相对缺乏 廖二元等 内分泌学 2004 1438 1446 T2DM患者1相分泌异常 WardWKetal DiabetesCare1984 7 491 502 CoatesPAetal DiabetesResClinPract1994 26 177 2型糖尿病 餐时胰岛素分泌不足 2型糖尿病 特征 多于成年尤其是45岁以上起病多数起病缓慢 隐匿血浆胰岛素相对性降低胰岛素的效应相对不好多数不依赖胰岛素 在诱因下可发生酮症可伴肥胖及体脂分布异常 腹型肥胖 常有家族史 但遗传因素复杂 中国的2型糖尿病患者迅猛增长 已成为糖尿病第2大国 ChineseDiabetesSociety 2003 1995 2005 典型1型与2型糖尿病的比较 糖尿病的自然病程 自身免疫 遗传因素 环境因素 糖尿病起病 高血糖及相关临床表现 并发症及相关表现 视网膜病变肾病变动脉粥样硬化神经病变 失明肾功能衰竭心肌梗死卒中截肢 死亡 致残 刘新民主编 实用内分泌学 第3版 人民军医出版社 P1221 图31 1 1型糖尿病 2型糖尿病 晚期 妊娠糖尿病 妊娠过程中初次发现的糖耐量异常不包括妊娠前已知的糖尿病患者 糖尿病合并妊娠 患者可能存在其他类型糖尿病 只是在妊娠中显现 产后6周以上重新按常规诊断标准确认年龄 25岁或小于25岁但有肥胖 一级家属中有糖尿病或高危人群的孕妇 必须在怀孕24 28周进行筛查 廖二元等 内分泌学 2004 1603 1609 高血糖 酮症酸中毒 高糖高渗性昏迷 乳酸性酸中毒 急性并发症 糖尿病急性并发症 糖尿病酮症酸中毒 DiabeticKetoacidosis DKA 糖尿病患者在各种诱因作用下 胰岛素严重不足 升糖激素不适当升高 引起糖 蛋白质 脂肪以及水 电解质 酸碱平衡失调 最终导致高血糖 高血酮 酮尿 脱水 电解质紊乱 并伴有代谢性酸中毒DKA是常见的一种糖尿病急性并发症 刘新民主编 实用内分泌学 第3版 人民军医出版社 P1388 糖尿病酮症酸中毒的诱因 各种急性感染 以呼吸道 泌尿道 皮肤等感染为最常见 不合理的治疗 未使用降糖药物 中断降糖药物 药物剂量不足 药物抗药性的产生等饮食失调应激状况 如外伤 手术 妊娠或分娩时 精神刺激等 并发或合并严重疾病 刘新民主编 实用内分泌学 第3版 人民军医出版社 P1388 糖尿病高血糖高渗状态 HyperosmolarHyperglycemicState HHS 本症特征为严重高血糖 脱水和血浆渗透压增高而无明显的酮症酸中毒 患者常有意识障碍或昏迷HHS意识障碍与血浆渗透压增高明显相关 刘新民主编 实用内分泌学 第3版 人民军医出版社 P1400 DKA HHS 乳酸酸中毒治疗原则 大量补液控制血糖 小剂量0 1U kg h 胰岛素静注纠正酸中毒调节酸碱平衡 纠正电解质紊乱寻找病因并给予针对性治疗 如抗感染 其他 吸氧 监测血PH 乳酸和电解质等透析治疗 乳酸酸中毒 可有效清除清除过多的水分 H 离子及双胍类药物 糖尿病低血糖症 病因 胰岛素治疗后口服降糖药其他药物治疗后进食减少或吸收不良运动过度 饮酒肝 肾功能不全早期2型糖尿病的迟发性餐后低血糖合并其他疾病或状况 胡绍文主编 实用糖尿病学 第二版 人民军医出版社 P251 252 低血糖症状 中国糖尿病指南 自主神经症状 交感神经兴奋 心悸 焦虑 出汗 饥饿感 皮肤感觉异常等等中枢神经系统症状神智改变 认知障碍 抽搐 昏迷老年患者 行为改变等非典型症状 低血糖症 China定义 非糖尿病患者 血糖 2 8mmol L糖尿病患者 血糖 3 9mmol L 中国糖尿病指南 低血糖症 ADA定义 重度低血糖 需要他人救助 发生时可能缺失PG的测定 但神经症状的恢复有赖于血糖水平的纠正有症状的低血糖 明显的低血糖症状 且血糖 3 9mmol L无症状低血糖 无明显的低血糖症状 但血糖 3 9mmol L可疑症状性低血糖 出现低血糖症状 但没有检测血糖相对低血糖 出现典型的低血糖症状 但血糖高于3 9mmol L ADA DefiningandReportingHypoglycemiainDiabetes diabetescare 2005 28 5 1245 1249 急性低血糖症的治疗 急性低血糖症治疗的注意事项 最理想的是给与葡萄糖片或含有葡萄糖的饮料胰升糖素不如注射葡萄糖溶液迅速 反复短期应用可能会失效 磺脲类药物引起的低血糖不宜用 对空腹过久或酒精导致的低血糖可能无效磺脲类药物引起的低血糖症应该观察较长的时间血糖纠正后神志仍未恢复者 可能有脑水肿或脑血管病变 以及乙醇中毒 许曼音主编 糖尿病学 上海科学技术出版社 P421Joslin 糖尿病学 P703 低血糖症的预防 重点在于普及糖尿病教育戒烟戒酒 保持每日基本的摄食量和活动量外出时要随身携带糖果 饼干等食品 以便自救胰岛素 口服降糖药应从小剂量开始对老年人应放松血糖控制的标准检测肝肾功能必要时监测夜间血糖 胡绍文主编 实用糖尿病学 第二版 人民军医出版社 P257 糖尿病急性并发症致昏迷的鉴别诊断 胡绍文 实用糖尿病学 人民军医出版社 P247 糖尿病慢性并发症 糖尿病肾病糖尿病视网膜病变糖尿病神经病变糖尿病心脑血管病变糖尿病足糖尿病胃肠动力紊乱糖尿病皮肤病变 糖尿病常用临床检验 廖二元等 内分泌学 2004 1411 1434 血浆葡萄糖测定 血浆和血清中葡萄糖比全血中葡萄糖高约15 毛细血管血糖与动脉血糖相似确定诊断采用葡萄糖氧化酶法 以静脉血浆葡萄糖测定值为准正常参考值 儿童 3 3 5 6mmol L 60 100mg dl 成人 3 9 6 1mmol L 70 110mg dl 刘新民主编 实用内分泌学 第3版 人民军医出版社 P1235 36 口服葡萄糖耐量试验 OGTT 早餐空腹取血 空腹8 14小时 取血后于5分钟内服完溶于250 300ml水内的无水葡萄糖75克 如用1分子结晶水葡萄糖 则为82 5克 从口服第一口糖水时计时 于服糖后30分钟 1小时 2小时及3小时取血 用于诊断可仅取空腹及2小时血 试验前3日每日碳水化合物摄入量不少于150克试验前停用影响OGTT的药物如避孕药 利尿剂 肾上腺能阻滞剂 苯妥因纳 烟酸3 7天 服用糖皮质激素者不作OGTT 正常值 空腹 5 6mmol L 100mg dl 餐后2h血糖 7 8mmol L 140mg dl 段时间血糖的测定 HbA1c 糖化血红蛋白 HbA1 葡萄糖和血红蛋白长期接触形成与红细胞所处环境中糖的浓度成正比 积累并持续于红细胞120天生命期中反映测定前2 3个月的平均血糖水平HbA1c 链N端缬氨酸与葡萄糖结合的产物正常约占HbA1总量的80 反映平均血糖浓度最好的组分HbA1c的达标值ACE 1 CDS 2 6 5 ADA 2 7 0 ACE AmericanCollegeofEndocrinologyCDS CanadianDiabetesStrategyADA AmericanDiabetesAssociationCMA CanadianMedicalAssociation 段时间血糖的测定 糖化血清蛋白 果糖胺 除血红蛋白以外 血清中的蛋白也可以与葡萄糖发生糖化反应反映1 2周内的血糖平均水平在一些特殊情况下 如透析性的贫血 急性全身疾病期 肝病 糖尿病合并妊娠 降糖药物调整期等 可能更能准确反映短期内的平均血糖变化不能做为血糖控制的目标 廖二元等 内分泌学 2004 1421 参考值为 为1 28 1 76mmol L 胰岛B细胞功能检测及评估 刘新民主编 实用内分泌学 第3版 人民军医出版社 P1242 44 口服葡萄糖或馒头餐胰岛素 胰岛素 C肽释放试验 正常值 胰岛素 空腹5 25mU L uU dl 服糖后1h约为5 10倍 最大值不超过180mU L 餐后3h恢复正常C肽 空腹为0 8 3 0ug L 空腹0 265 0 99nmol L pmol dl 服糖后1h增加4 5倍 3h恢复正常正常人 胰岛素 C肽 5 廖二元 内分泌学 胰岛素及C肽释放试验 有助于判断B细胞功能 OGTT曲线下面积越平坦 说明B细胞功能越差 曲线低平者更差 1型糖尿病患者空腹水平低或根本就测不到 释放反应也低平或测不到 2型糖尿病患者空腹水平正常或稍高或稍低 葡萄糖刺激后高峰延迟1 2小时 上升幅度降低 多呈延迟反应型 廖二元等 内分泌学 2004 1425 静脉注射葡萄糖耐量实验 IVGTT 可消除消化道因素的影响方法 50 的葡萄糖50ml 25g 1min内注完 注射完2 3 5 8 10分钟测血糖 胰岛素和 或C肽 第一时相胰岛素分泌 静脉25g葡萄糖负荷后10min内胰岛素分泌量 是较好的胰岛 细胞功能指数 可预测发生糖尿病的危险 高峰值正常人可达250 300mU L IGT约为200mU L DM常低于50mU L 在糖负荷2h血糖高于10mmol l者 第一时相分泌就已消失 因此不能判定晚期2型及 型DM病人的胰岛 细胞功能 葡萄糖钳夹实验 高葡萄糖钳夹技术 HGCT 反映 细胞功能方法 空腹静脉输注葡萄糖 使血糖升至11 14mmol L 每5min测静脉血糖 次 调整输入速度 维持高血糖2 3h第一时相胰岛素分泌量 自输入葡萄糖开始至10min之间 每2min取血 次 I0 10为第一时相分泌功能 一般以均值表示最大胰岛素分泌量 以后每10min取血 次 I10 120代表胰岛素晚期分泌功能 一般以均值表示优势 重复性高 对 细胞刺激可控 可在不同人群间进行比较 局限性 操作复杂 费用高 严重高血糖未控制时不宜应用不适宜于大规模临床应用 仅用于一定个体的研究工作 廖二元等 内分泌学 2004 1518 高胰岛素正葡萄糖钳夹技术 评价胰岛素敏感性的金标准在一个胳膊的静脉注入恒量的胰岛素 通过在另一个胳膊静脉注入不同量的葡萄糖 血清葡萄糖被固定在正常空腹水平 多次采血 监测血糖水平 高胰岛素输注 固定值 外周组织葡萄糖利用率增加 葡萄糖输注 正常血糖 固定值 胰岛素敏感性 葡萄糖输注率 葡萄糖代谢率 胰岛素敏感性 1 胰岛素抵抗 高胰岛素正糖钳夹实验原理 有奖知识竞答 糖尿病的诊断标准 有糖尿病症状并且随机血浆葡萄糖浓度 200mg dl 11 1mmol L 或者空腹血浆葡萄糖浓度 126mg dl 7 0mmol L 或者OGTT2小时血浆葡萄糖浓度 200mg dl 11 1mmol L 有奖知识竞答 糖尿病的分型 1型糖尿病 2型糖尿病 妊娠糖尿病 特殊类型的糖尿病 有奖知识竞答 糖尿病的急性和慢性并发症 急性并发症 酮症酸中毒 高渗性昏迷 乳酸酸中毒 低血糖症慢性并发症 糖尿病肾病 视网膜病变 神经病变 心脑血管病变 胃肠道病变 糖尿病足 有奖知识竞答 糖尿病的临床检验指标及意义 HbA1c 反应了2 3个月的血糖血糖 反应了点血糖OGTT 诊断糖尿病胰岛素及C肽释放实验 了解B细胞功能情况 糖尿病的治疗 血糖控制目标糖尿病治疗的五架马车糖尿病的口服降糖药物的治疗胰岛素治疗 权威指南的血糖控制标准 1IDFClinicalGuidelinesTaskForce Brussels IDF 20052ACE AACEDiabetesRoadMaps AACE 20073DiabetesCare2006 29 Suppl 1 S4 S42 4IDFGuidelineforManagementofPostmealGlucose IDF 2007 中国2型糖尿病的控制目标 糖尿病的治疗 五驾马车 廖二元等 内分泌学 2004 1456 1479 合理控制总热能 热能摄入量以达到或维持理想体重为宜平衡膳食 选择多样化 营养合理的食物放宽对主食类食物的限制 减少或禁忌单糖及双糖的食物限制脂肪摄入量适量选择优质蛋白质增加膳食纤维摄入增加维生素 矿物质摄入多饮水 限制饮酒坚持少食多餐 定时定量进餐 饮食治疗的原则 糖尿病的饮食方案 每日总热量的估计 身高 110 30 中等体力劳动水平 三大营养物质分配碳水化合物55 65 蛋白质15 脂肪20 30 适应症 体重超重的2型糖尿病 最佳适应症病情控制稳定的2型 1型及妊娠糖尿病禁忌症 血糖控制不佳合并各种急性感染伴有心功能不全 心率失常 并且活动后加重严重糖尿病肾病 糖尿病足 严重的眼底病变新近发生的血栓有明显酮症或酮症酸中毒 运动治疗的适应症和禁忌症 运动量及运动时机的选择 强度 推荐有氧运动只有当运动强度达到50 最大摄氧量才能改善代谢和心血管功能靶心率 运动试验中最高心率的70 80 一般人最高心率 220 年龄 时间 可自10分钟逐步延长至30 40分钟 可穿插间歇时间频率 每周3 4次为最适宜 运动不应间断 若间歇超过3 4天 则效果及蓄积作用将减弱运动时间的选择 餐后1小时左右较好尽量避开药物作用高峰 目前已上市或即将上市的糖尿病治疗药物 NathanDM NEJM 356 5 437 440 备注 GLP代表GLP1类似物及DPP IV抑制剂二甲双胍在其它国家1957年即上市 但在美国1995年才得到批准曲格列酮1997年批准 但2000年由于肝毒性被取消 糖尿病的药物治疗 口服药治疗胰岛素治疗 口服降糖药物分类 非胰岛素促分泌剂 双胍类 二甲双胍 格华止0 5g 美迪康0 25g 卜可 噻唑烷二酮 罗格列酮 文迪雅4mg 太罗4mg 吡格列酮 艾可拓15mg 艾汀 卡司平 瑞彤 糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 拜糖苹50mg 卡博平 伏格列波糖 倍欣0 2mg 口服降糖药物的分类 胰岛素促分泌剂 磺脲类 格列苯脲 优降糖2 5mg 消渴丸 格列奇特 达美康30mg 80mg 格列吡嗪 美吡哒5mg 瑞易宁5mg 格列喹酮 糖适平30mg 格列美脲 亚莫利1mg 2mg 万苏平 非磺脲类 瑞格列奈 诺和龙 弗莱迪0 5mg 1mg 那格列奈 唐力120mg KobayashiM DiabetesObesMetab1999 1 Suppl1 S32 S40 口服降糖药物的作用位点 葡萄糖 胰岛素 I I I I I I I I G G G G G G G G I G G G 脂肪组织 肝脏 胰腺 肌肉 肠 I G 碳水化合物 胃 糖苷酶抑制剂 胰岛素促泌剂 胰岛素促泌剂及磺脲类受体作用机制 胰岛素促泌剂 适用证单纯饮食和运动控制后血糖不佳的T2DM患者需有一定的胰岛B细胞功能禁忌证1型糖尿病妊娠糖尿病合并严重感染 应激或创伤合并急性并发症对磺脲类有严重不良反应或对磺脲类过敏者肝肾功能不全 具体分析 磺脲类药物的不良反应 磺脲类主要不良反应为低血糖 老年人慎用 个体差异较大体重增加 高胰岛素血症 5 的胃肠道反应皮肤瘙痒 斑丘疹少数血液学反应 血小板减少 粒细胞缺乏等 朱禧星 现代糖尿病学 上海 复旦大学出版社 2000 7 195 磺脲类药物的失效 原发性失效继发性失效 甲基甲胺苯甲酸衍生物 诺和龙 与磺脲类药物不同 该药不进入细胞内 不抑制蛋白合成 不影响胰岛素直接分泌口服后迅速吸收 15min起效 45 50分钟达峰值半衰期1小时左右 3 4小时后作用基本消失 模拟胰岛素的生理性分泌进餐时服药 发生空腹和餐后低血糖的可能性减小主要通过肝脏代谢 形成无降糖作用的产物由胆汁排出老年及肾功能不全患者可以安全使用 Joslin sDiabetesMellitus 2007 41 718 719 胰岛素促泌剂 可能的联合治疗方案促泌剂 二甲双胍促泌剂 糖苷酶抑制剂促泌剂 TZD磺脲类 胰岛素 磺脲类不与列奈类合用 双胍类药物 种类二甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明 包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用 尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收不刺激胰岛素分泌 Joslin sDiabetesMellitus 2007 41 721 双胍类的适应证 2型糖尿病患者 特别是伴有肥胖 超重 高胰岛素血症 单用饮食控制或运动治疗不能控制血糖者首选可与其他降糖药物联合应用可用于糖尿病前期病人 双胍类药物不良反应 消化道反应金属味 厌食 恶心 呕吐 腹胀 腹泻乳酸性酸中毒多发于老年人 缺氧 心肺 肝 肾功能不全的患者尤服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30 存在叶酸和维生素B12吸收不良 Joslin sDiabetesMellitus 2007 41 722 二甲双胍的禁忌症 肾功能下降 肌酐清除率 60ml min 或血肌酐男性 1 5mg dl和女性 1 5mg dl需要药物治疗的充血性心力衰竭患者年龄 80岁 除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病静脉注射造影剂期间 Joslin sDiabetesMellitus 2007 41 723 葡萄糖苷酶抑制剂 阿卡波糖伏格列波糖米格列醇 葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理 阿卡波糖特点 抑制 糖苷酶 延缓单糖吸收减轻餐后高血糖单独应用不引起低血糖不增加体重 糖苷酶抑制剂的临床应用 Joslin sDiabetesMellitus 2007 41 728 注意 1 进餐时服药2 以低剂量开始 逐渐增加至满意剂量 阿卡波糖的不良反应 主要不良反应为消化道反应 结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀 腹痛 腹泻个别患者出现黄疸 Joslin sDiabetesMellitus 2007 41 728 a 糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症 有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者 包括炎症 溃疡 消化不良 疝等 肝 肾功能损害者妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用 朱禧星 现代糖尿病学 上海 复旦大学出版社 2000 7 200 噻唑烷二酮类 Rosiglitazone 罗格列酮 Pioglitazone 吡格列酮 噻唑烷二酮类的作用机制 高选择性激活PPAR peroxisomeproliferatoractivatedreceptor 过氧化物酶增殖体激活受体 增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成 而对内脏脂肪组织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性 Joslin sDiabetesMellitus 2007 41 724 噻唑烷二酮类药物的不良反应 与磺脲类及胰岛素合用 可出现低血糖部分患者的体重增加可加重水钠瀦留可增加心脏负荷 心功能不全患者禁忌使用可引起贫血和红细胞减少 Joslin sDiabetesMellitus 2007 41 726 当前针对罗格列酮争论热点 潜在的不良缺血性心血管事件StevenE etal NEnglJMed2007 356 1 15 有奖知识竞答 糖尿病治疗包括哪五驾马车 有奖知识竞答 糖尿病口服药分为哪几类 作用机制是什么 胰岛素促泌剂 磺脲类和列奈类 作用于胰岛B细胞 促进胰岛素分泌双胍类 抑制肝糖输出 改善胰岛素敏感性a 糖苷酶抑制剂 抑制肠道吸收葡萄糖噻唑烷二酮类 改善胰岛素抵抗 增加胰岛素敏感性 促进外周组织利用葡萄糖 有奖知识竞答 简述糖尿病口服降糖药物的不良反应 胰岛素治疗 胰岛素的分类胰岛素的临床应用 胰岛素的发展史 胰岛素分类 按物种分类 动物胰岛素基因重组的人胰岛素基因重组的胰岛素类似物按作用时间分类 速效 短效 中效 长效 预混 速效 中效 预混 短效 中效 不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别 GLy LIe Val Glu GLn Cys Thr Ser Lle Cys Ser Leu Tyr Gln Leu Glu Asn Tyr Cys Asn 1 5 10 15 21 Phe Val Asn Gln His Leu Cys Gly Ser His Leu Val Glu Ala Lau Tyr Cys Leu Val Cys Gly Glu Arg Gly Phe Phe Tyr Thr Pro Lys Thr 1 5 10 15 20 25 30 S S S S S S 动物胰岛素的副作用 免疫反应胰岛素耐药血糖不稳定注射部位皮下脂肪萎缩或增生胰岛素过敏反应水肿 水钠潴留 80年代人类基因重组技术出现 制造出大量高纯度的合成人胰岛素 动物胰岛素时代因此结束 基因重组人胰岛素的出现 胰岛素治疗史上的第一次飞跃 人胰岛素生产的历史 目前常用的人胰岛素制剂 餐时短效人胰岛素 例如诺和灵 R 基础中效人胰岛素 例如诺和灵 N 预混制剂 基础 餐时 例如诺和灵 30R 50R 人胰岛素制剂的不足 短效胰岛素 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配 500 400 300 0 100 200 血浆胰岛素浓度 pmol L 1 0 2 3 4 时间 小时 短效胰岛素的局限性 吸收缓慢 较长的作用时间 注射时间依从性差 餐后血糖控制不佳 增加低血糖的危险 中效人胰岛素的缺陷 中效胰岛素为结晶体 注射前需要重悬 吸收不稳定有峰值 易发生低血糖 NPH的吸收变异性导致GIR的不稳定 葡萄糖输注率mg kg min 中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验 预混人胰岛素 结合了短效和中效胰岛素的优点 同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素减少每天注射次数对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径也具备两者的缺点 作用时间与进餐的配合低血糖 可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不能匹配 可溶人胰岛素 可以模拟基础和餐时胰岛素分泌 但这些加起来仍不能重新构建出生理的胰岛素作用模式 双相人胰岛素30R 生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂 胰岛素类似物 胰岛素治疗史上的第二次飞跃 Pro Asp 诺和锐 BrangeJ etal DiabetesCare 1990 13 923 954 皮下组织 峰时 40 50min 峰时 80 120min 常规人胰岛素 门冬胰岛素 诺和锐 毛细血管膜 门冬胰岛素的解聚和吸收 组成 预混胰岛素类似物 诺和锐 30 30 诺和锐 30 精蛋白结合结晶门冬胰岛素 门冬胰岛素 30 人胰岛素30R 可溶性人胰岛素 中效胰岛素 NPH 双相混悬 Pro 优泌乐 B29 长效胰岛素类似物 地特胰岛素 Detemir 来得时 Glargine Thr gly Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly Cys Leu His Gln Asn Val Phe B1 A21 B29 A1 Asp Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Ile Ser Thr Cys Gln Glu Val Ile Cys Cys Cys Cys B28 Lys Pro Pro Lys LysB29 N tetradecanoyl des B30 humaninsulin Karsholm5 1 8 des threonineB30myristilated detemir Detemir结构 Capillarymembrane 6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合 Capillaryblood 皮下组织 中性澄清液PH 7 4 地特胰岛素在血液中 血浆白蛋白结合 地特胰岛素的作用机制 Thr gly Tyr Phe Phe Gly Arg Glu Gly Val Leu Tyr Leu Ala Glu Val Leu His Ser Gly Cys Leu His Gln Asn Val Phe B1 A21 B29 A1 Asn Tyr Asn Glu Leu Gln Tyr Leu Ser Ile Ser Thr Cys Gln Glu Val Ile Cys Cys Cys Cys Lys 甘精胰岛素的化学结构 Pro Gly 甘精胰岛素B链末端增加2个Arg A21位置Gly取代Asp Karsholm5 1 8 毛细血管膜 Capillaryblood insulinglargineinblood 甘精胰岛素吸收延迟的原理 沉淀 澄清酸性溶液pH4 0 皮下组织pH7 4 六聚体 胰岛素治疗 胰岛素的分类胰岛素的临床应用 胰岛素的给药方式 皮下注射静脉注射吸入 目前已停止研究 注射部位 皮下 腹部 吸收最快上臂大腿臀部 吸收最慢 注意经常更换注射部位 正确的注射方法 正确选取注射器材清洁双手正确选取注射部位 并给予消毒 从内向外 轻捏皮肤 以45 90 角刺入注射完毕后等待10秒钟拔针目前主张的注射方法为针与皮肤呈90 角刺入 较瘦患者或儿童患者可适量减少注射角度 刺入皮肤与拔针宜快 可减少疼痛 正确的注射方法 捏起皮肤注射 使用短细针头 尽可能保证正确皮下注射的有效方法注射应保证在皮下注射 避免误入肌肉层 否则 胰岛素的吸收曲线将不能与血糖吸收峰值相吻合 血糖波动大 胰岛素治疗的不良反应 低血糖水肿 4 6周 眼屈光不正体重增加皮下脂肪萎缩或肥大过敏胰岛素耐药 胰岛素补充治疗 主要针对2型糖尿病患者 在口服药的基础上 加用胰岛素治疗控制血糖 胰岛素起始方案 胰岛素补充治疗 1 口服药 基础胰岛素 初始剂量0 2u kg 检测空腹血糖3天后调整胰岛素剂量 每次增减2 4u目标 控制空腹血糖在4 8mmol L如控制不佳 改为每日2次胰岛素注射强调个体化 2型糖尿病实用目标和治疗 亚太地区2型糖尿病政策组 胰岛素补充治疗 2 口服药 预混胰岛素 当基础胰岛素剂量大于20U 通常选用预混胰岛素 预混胰岛素可为人胰岛素30R或50R或预混胰岛素类似物 预混胰岛素早晚餐前两次注射 初始剂量多为根据临床经验 胰岛素替代治疗 适用于 1型糖尿病2型糖尿病胰岛B细胞功能差者 胰岛素治疗方案 1 诺和灵R 瓶装 笔芯 诺和灵N 瓶装 笔芯 诺和灵R20 45 早餐前30分钟诺和灵R20 30 早餐前30分钟诺和灵R20 30 早餐前30分钟诺和灵N20 30 睡前注射 每天总剂量减去诺和灵N量作为100 来分配早餐前 午餐前和晚餐前胰岛素用量的百分数 基础 餐前加強疗法 每日注射4次 胰岛素治疗方案 2 预混型人胰岛素 30或50每日注射两次 诺和灵30R或50R 瓶装或笔芯 诺和灵30R或50R 2 3日剂量早餐前30分诺和灵30R或50R 1 3日剂量晚餐前30分 替代治疗方案 3 三次注射早餐前午餐前晚餐前RRR NPH接近生理状态注意点 量大时12Am 3Am低血糖NPH晚餐前 量小时FBG控制不好 替代治疗方案 4 五次注射RRR三餐前NPH8Am左右NPH睡前 两次NPH占30 50 日剂量 三次R占其余部分是皮下注射给药方式中非常符合生理模式的给药方式 胰岛素治疗方案 5 CSII 早餐 午餐 晚餐 16 00 20 00 24 00 4 00 8 00 12 00 8 00 Time 持续的程序控制的基础胰岛素输注 血浆胰岛素水平 生理性胰岛素分泌 CSII Weisberg Benchelletal DiabetesCare2003 26 1079 87 餐时胰岛素 胰岛素治疗初始剂量的确定 按病情轻重估计 全胰切除病人日需要40 50单位 多数病人可从每日18 24单位起始国外主张1型病人按0 5 0 8u Kg体重 不超过1 02型初始剂量按0 3 0 8u Kg体重 强化治疗的概念 强化治疗 血糖达标的治疗 胰岛素强化治疗 即是只用胰岛素使血糖达标的治疗 胰岛素强化治疗常见方案类型早餐前中餐前晚餐前睡前注射胰岛素方案1RIRIRINPH方案2RIRIRI UL方案3RI ULRIRI UL方案4RIRIRIUL方案5RI NPH RIRINPHCSIIRIRIRI 有奖知识竞答 简述胰岛素分类 有奖知识竞答 胰岛素的治疗方法包括哪几种 有奖知识竞答 简述诺和锐的结构特点及诺和锐30的组成 糖尿病领域大型循证医学研究 DCCT研究 目的 确定1型糖尿病患者强化血糖控制是否可以减少糖尿病临床并发症 NEndJMed Volume329 977 986September30 1993Number14 NEndJMed Volume329 977 986September30 1993Number14 1441例1型糖尿病患者 有视网膜病变n 715 无视网膜病变n 726 常规治疗组n 352 强化治疗组n 363 常规治疗组n 378 强化治疗组n 348 DCCT研究 实验设计 DCCT研究 实验设计 强化治疗组 n 711 目的 无症状 餐前血糖3 9 6 7mmol L 餐后血糖4 0mmol l HbA1c 6 5 每天注射 3次 或胰岛素泵每天血糖检测 4全面教育经常进行饮食指导每月随访1次 常规治疗组 n 730 目的 避免出现高血糖和低血糖症状每天注射1 2次胰岛素 胰岛素可为预混的或短效的每天自我检测血糖或尿糖进行饮食 运动和教育每季度随访1次 DCCT NEnglJMed1993 329 977 86 DCCT结果 视网膜病变 肾损伤 神经病变 微量白蛋白尿 HbA1c 15 13 11 9 7 5 3 1 6 7 8 9 10 11 12 SkylerJS EndocrinolMetabClin 1996 25 243 254 相对风险 1型糖尿病患者微血管并发症的发生风险随HbA1c水平升高而升高 Rateofseverehypoglycaemia per100patientyears DCCT 强化控制的代价 低血糖 Ratepfprogressionofretinopathy per100patientyears Adaptedfrom NEnglJMed1993 329 977 86 类似物产生的背景之一 强化治疗组 减少了高胆固醇血症 LDL 160mg L 危险性为34 大血管并发症减少了41 强化治疗组 减少了内生胰岛素消失的发生为57 由于内生胰岛素存在 可减少严重低血糖的危险性达65 NEndJMed Volume329 977 986September30 1993Number14 DCCT研究结果 EDIC研究 目的 观察DCCT中强化治疗与常规治疗对肾脏功能的长期的影响 JAMA 2003 290 2159 2167 EDIC研究 实验设计 JAMA 2003 290 2159 2167 糖化血红蛋白 年 DCCT 11 10 9 8 7 6 0 9 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 EDIC 常规治疗组转化为强化治疗 EDIC研究结果 微血管病变 EDIC JAMA2003 290 2159 2167 EDIC EDIC研究结果 大血管并发症 DCCT EDIC NEnglJMed 2005 353 25 2643 53 常规治疗 原DCCT使用常规治疗 的患者强化治疗 DCCT中已使用强化治疗的患者 长期使用强化治疗的患者的心血管是事件的风险较原使用常规治疗组降低42 DCCT与EDIC研究小结 1型糖尿病强化治疗可显著减少糖尿病的并发症 严格血糖控制会增加低血糖的风险 高糖毒性存在记忆效应 早期强化治疗对糖尿病患者微血管和大血管并发症都大有益处 启示 早期全面达标的重要性 早期联合治疗 早期应用胰岛素的理论依据 UKPDS 英国糖尿病前瞻性研究 20年干预性试验 1977 1997 1977 1991年间5 102名新诊断T2DM患者入组从6年到20年 平均随访10年结果公布于1998EASD巴塞罗那会议10年后期追踪试验 1997 2007 每年随访前5年为门诊随访后5年为调查问卷随访整体随访中位数为17 0年 范围为16到30年 血糖控制试验 平均年龄54岁 IQR48 60 UKPDS结论 2型糖尿病诊断时B细胞功能只剩余50 强化血糖控制可以使HbA1c维持在较低的范围 使心梗 视网膜病变 肾脏病变发生的危险率下降 T2DM患者的B细胞进行性下降 随着治疗的延长 越来越多的患者需要改用胰岛素二甲双胍 磺脲类 胰岛素都不能阻止 细胞功能的进行性下降 促泌剂并不过度刺激 细胞衰竭 后期追踪试验 目的 观察干预试验停止后HbA1c水平观察干预试验停止后血糖控制的方案评价早期血糖控制对微血管和大血管事件的长期影响健康经济学评估 后期追踪试验 方案 试验结束 所有患者转为糖尿病常规治疗未用任何原有的随机治疗方案来影响患者的治疗整个试验过程中 所有的终点都是由同一评估委员会做统一并一致的评价1997 2002 患者每年一次在UKPDS门诊就诊收集临床及生化指标2002 2007 临床结果以调查问卷形式寄给患者 再进一步评估 后期追踪试验 患者 第五年时的血糖控制治疗方案 后期追踪试验HbA1c的变化 Mean 95 CI 任何糖尿病相关终点 任何糖尿病相关终点危险度 微血管病变危险度 心肌梗塞危险度 全因死亡危险度 后期追踪试验HbA1c变化 任何糖尿病相关终点危险度 微血管病变危险度 心梗危险度 全因死亡危险度 早期血糖控制的益处 早期二甲双胍治疗的益处 UKPDS10年的后续追踪试验显示 尽管早期血糖控制的差别已经消失 但微血管病变风险 新发心梗的风险 以及全因死亡的风险仍然持续降低对于超重的患者 二甲双胍治疗可以持续获益 结论 Kumamoto研究 OhkuboY etal DiabetesResClinPract1995 28 103 17 仅针对空腹血糖的胰岛素治疗 HbA1c水平明显高于兼顾餐后血糖治疗 Kumamoto研究小结 唯一一个2型糖尿病的胰岛素强化治疗研究 强化胰岛素治疗可降低2型糖尿病患者的微血管并发症 强化胰岛素治疗有降低大血管并发症的趋势 例数较少 不能做统计分析 与常规治疗比较 强化胰岛素治疗不增加严重低血糖 不增加体重 DiabetesEpidemiology CollaborativeanalysisOfDiagnosticcriteriainEurope研究目的 确认ADA对糖尿病的诊断标准是否合理 观察血糖与死亡率的关系 分析欧洲人糖耐量的特点结论 空腹血糖不足以预测2型糖尿病患者心血管相关的死亡率 餐后2h血糖可预测2型糖尿病心血管的死亡率 DECODEStudy DECODE研究 各种原因的死亡率与血糖关系 Adjustedforage center sex cholesterol BMI SBP smoking 6 16 1 6 9 7 0 11 1 7 8 11 0 7 8 空腹血糖 mmol l 餐后2小时血糖 mmol l 2 52 01 51 00 50 0 死亡率 AdaptedfromDECODEStudyGroup Lancet1999 354 617 621 不良的PPG控制是发生心血管疾病的独立危险因素 DECODE试验显示 与FPG相比 死亡危险性与PPG相关性更强 DECODEStudygroup 1999 空腹血糖 DECODE研究结果 餐后2小时血糖可预测心血管死亡率若餐后2小时血糖降低2mmol L 当餐后血糖 11 1mmol L时 可预防28 8 的死亡率 当餐后血糖 7 8mmol L时 可预防20 5 的死亡率 无症状性高血糖的筛查 可预测早亡 Lancet August1999 354 617 621 DECODA及DECODE研究 亚洲T2DM单纯FBG升高比率较小 单纯PPG升高比率更高 DECODEStudyGroup ArchInternMed 2001 161 397 405DECODAStudyGroup Diabetologia 2000 43 1470 1475 欧洲 亚洲 DECODA及DECODE研究 亚洲糖尿病患者以餐后血糖升高为主 餐后血糖与心血管死亡率相关性比空腹血糖更高 DiabetesEpidemiology CollaborativeanalysisOfDiagnosticcriteriainEurope研究目的 确认ADA对糖尿病的诊断标准是否合理 观察血糖与死亡率的关系 分析欧洲人糖耐量的特点结论 空腹血糖不足以预测2型糖尿病患者心血管相关的死亡率 餐后2h血糖可预测2型糖尿病心血管的死亡率 DECODEStudy DECODE研究 空腹血糖与餐后血糖与各种原因死亡率的关系 Adjustedforage center sex cholesterol BMI SBP smoking 6 16 1 6 9 7 0 11 1 7 8 11 0 7 8 空腹血糖 mmol l 餐后2小时血糖 mmol l 2 52