心外科围手术期抗凝与凝血课件

心外科围手术期抗凝与凝血詹必成安庆市立医院 主要内容 换瓣术后的抗凝CABG术后的抗凝问题妊娠期的抗凝治疗抗凝期间非心脏手术的处理 BleedingThrombosisBalance Anti coagulation Coagulation 凝血因子 血浆和组织中直接参与血凝的物质 组织因子 稳定因子 血浆凝血活酶成分 血浆凝血活酶前质 凝血酶原 凝血酶 凝血酶原激活物 接触激活 酶性激活 a aPL Ca2 a aPL Ca2 TF aCa2 a a Ca2 传统通路 选择通路 内源性凝血系统 外源性凝血系统 凝血示意图 生理性抗凝物质 1 丝氨酸蛋白酶抑制物 主要为抗凝血酶 2 蛋白质C系统 包括proteinC proteinS等3 组织因子途径抑制物 TFPI 外源性凝血途径特异性抑制物4 肝素 生理情况下血浆中几乎不含肝素 抗凝血酶 抗凝血酶 灭活60 70 的凝血酶因子 a a a a的活性中心均含有丝氨酸残基 抗凝血酶 分子上的精氨酸残基与这些酶活性中心的丝氨酸残基结合封闭活性中心使之失活 缺乏肝素时 ATIII抗凝作用弱 与肝素结合后 抗凝作用增强2000倍 常用抗凝血药物 肝素低分子肝素华法林 肝素Heparin 增强抗凝血酶III的作用分子量大 不通过胎盘 可用于孕妇 肝素副作用 出血肝素诱导的血小板减少症 HIT 过敏骨质疏松 肝素副作用 肝素反跳 heparinrebound 鱼精蛋白的半衰期较肝素短 肝素 鱼精蛋白复合物可以分离 储留在组织或内皮细胞中的肝素也可以重新释放入血 导致血液内重新出现肝素 可使用小剂量鱼精蛋白拮抗 肝素缺点 只能采用静脉或皮下注射的方法 长期使用非常不方便长期使用 监测不方便 APTT ACT 低分子肝素 LMWH Lowmolecularweighthaparins 细胞灭活少 半衰期较长对血小板功能影响小 HIT发生率明显减低破骨细胞不易被激活 骨质丢失较少 骨质疏松症的发生率降低 不必检测APTT 可门诊使用没有方便的床旁监测手段 一旦过量鱼精蛋白只能部分中和其抗凝活性 维生素K拮抗剂 华法林 华法林属香豆素类口服抗凝血药 抑制维生素K依赖的凝血因子 由于需体内已合成的凝血酶原和凝血因子相对耗竭后才能发挥抗凝血作用 故起效较慢 主要用于心脏瓣膜置换术后抗凝治疗 也可用于心脏瓣膜病尤其是合并有慢性房颤者 预防血栓形成和栓塞后治疗 血栓性疾病如肺栓塞和静脉栓塞等抗凝治疗 国产 2 5mg进口 3mg 瓣膜外科术后抗凝治疗 血液与人造瓣膜表面材料的接触 瓣膜部位非生理血流动力学 凝血反应 人造瓣膜血栓 瓣膜功能障碍 血栓脱落形成血栓 应用圣犹达药物性双叶瓣的患者如果不进行预防性抗凝治疗 主动脉瓣置换者栓塞或血栓形成的发生率为12 年 二尖瓣置换者栓塞或血栓形成的发生率为22 年 SteinPD AlpertJS BusseyHI etal Antithrombotictherapyinpatientswithmechanicalandbiologicalprostheticheartvalves J Chest 2001 119 1Suppl 220s 227s 换瓣术后抗凝治疗方案 单一使用华法林 简单易行肝素与华法林交叉联用华法林与抗血小板药物联用美国对 中的和手工检索的从1966年至2008年的相关文献进行了 分析 认为在华法林中加入小剂量的阿司匹林降低了系统性血栓栓塞的发生率和死亡率 同时也降低了大出血率1 也有文献报道华法林加潘生丁100 能显著减少栓塞发生率 同时不增加出血率 1 8 抗凝强度监测 PT是抗凝治疗最常用的监测指标 它能反映三种维生素K依赖凝血因子 的减少 但不够精确 INR标准模型在1982年被采用 计算公式为INR PT 平均正常PT ISI ISI为国际敏感指数 代表凝血活酶反应性 目前欧美一些机构开始使用定量检测方法 凝血酶原浓度 血浆凝血酶原片段浓度 华法林血药浓度 价格比较昂贵 有其它局限性 欧美国家开始应用便携式凝血监测仪 自我监测INR国外大量研究证明便携式凝血监测仪有较高的准确性 可靠性及安全性 在提高患者监测依从性的同时可有效降低出血栓塞发生率由于便携式凝血监测仪及试剂价格较高 目前国内在临床尚未广泛应用 但随着这一技术的日益成熟和成本的降低 自我监测有着广阔的应用前景 ACC AHA最新指南推荐 机械瓣AVR和生物瓣INR2 0 3 0机械瓣MVR和DVRINR2 5 3 5对同时合并有动脉粥样硬化疾病病史的机械心脏瓣膜的患者 如果没有高危出血因素 如胃肠道出血史或年龄 80岁等 建议在长期华法林治疗基础上加用低剂量阿司匹林 50 100mg d 对尽管INR达标仍发生体循环栓塞的机械心脏瓣膜患者 可在华法林的基础上加用阿司匹林 50 100mg d 和 或 上调华法林剂量以达到更高的目标INR 与抗凝治疗有关的出血副作用是换瓣术最常见的危及生命的并发症 出血是中国人抗凝治疗后最常见 最重要的并发症 国外报道出血率每年1 0 5 0 致命大出血率达每年0 5 1 1 国内达到每年3 7 10 4 国内栓塞发生率为0 3 1 48 患者年 低于欧美国家文献报道的2 0 3 8 患者年 Hylek Go ChangY etal SingerDE EffectoftheintensityoforalanticogulationonstrokeseverityandmortalityinatrialfibrillationNEngJMed 2003 349 10 19徐志云 张宝仁 朱家麟 等 国产侧倾碟瓣二尖瓣替换 年以上随访 中华胸心血管外科杂志 2005 0 根据东方人特点 国内多数报道指出 机械瓣术后抗凝引起的岀血发生率明显高于血栓栓塞的发生率 因而提出了更低强度的抗凝标准 北京阜外医院推荐我国机械瓣术后的抗凝强度AVR1 8 2 3MVR DVR2 0 2 5 INR 生物瓣置换术后的抗凝 通常华法林术后3个月 INR2 0左右但左房扩大明显 左房血栓 既往有血栓栓塞史应延长至6个月术后如存在房颤 主张终生抗凝 INR控制在1 5左右对于老年 有岀血倾向者 可单用阿司匹林抗凝 国内赵强1等通过对220例生物瓣术后患者服用华法林和阿司匹林抗凝的疗效进行比较 得出结论 生物瓣置换术后 不用华法林抗凝治疗 用抗血小板药物阿司匹林治疗并不增加死亡率和抗凝并发症发生率 1 赵强 等 生物瓣替换术后华法林和阿司匹林抗凝的疗效比较 中华胸心血管外科杂志 2006 04 135 138 抗凝剂量的调整 抗凝不足 如INR低于目标值 可酌情增加1 4片 如持续发生明显的不足 应考虑患者服用期间有无呕吐 腹泻以及患者的依从性 患者饮食以及有无同时服用其他药物 必要时可换用不同的批号的药个别患者华法林用药过高 INR仍低于术后的最低要求 则可以维持华法林加用阿司匹林或者潘生丁 抗凝过度 INR稍高 可降低1 4片 再复查INR 4 0可停用华法林1天 然后减量INR 5 0可停用华发林2 3天 然后减量INR 8 0或者有岀血征象者可静脉注射VitK1或者新鲜冰冻血浆输入 动脉粥样硬化血栓病 世界上首位死亡原因 动脉硬化血栓病 血管性疾病 感染性疾病 肺部疾病 癌症 暴力死亡 爱滋病 死亡数 x106 Murrayetal Lancet2007 349 1269 1276 0 2 4 6 8 10 12 14 16 世界8个发达和发展中地区 动脉粥样硬化血栓形成 具共同病理基础的进展性过程 正常 脂肪条纹 纤维斑块 粥样硬化斑块 斑块破溃 裂隙和血栓形成 心肌梗死 临床无症状 年龄增长 不稳定性心绞痛 Adaptedfrom TopolEJ YadavJS Circulation2000 101 570 80 andFalkEetal Circulation1995 92 657 71 斑块破裂 微血管阻塞 栓子形成 冠脉微栓塞 脑血管微栓塞 动脉粥样硬化斑块及其表面损伤 血管内膜下基底胶原纤维暴露 血小板黏附 激活 聚集反应 激活凝血系统 血栓形成 日益增多的证据表明 血小板在动脉硬化的发病 血栓形成 尤其是动脉血栓 过程中起重要作用 损伤血小板黏附激活抗凝血酶磷酸二酯酶 PDE 花生四烯酸ATPCAMP5 AMPTXA2凝血酶胶原肾上腺素ADPGP b a激活血小板聚集血栓形成 血小板激活通道 血小板GP b a激活 纤维蛋白原 纤维蛋白结合位点 ADP 凝血酶 血小板 抗血小板药可延长血栓性疾病患者缩短了的血小板生存期 在动脉粥样硬化的抗栓疗法中居重要地位 其疗效已得到国际各中心大量临床肯定 抗血小板药物 血栓素A2抑制剂阿司匹林磷酸二酯酶抑制剂潘生丁ADP 受体拮抗剂氯吡格雷 波立维 噻氯匹定 抵克力得 血小板纤维蛋白原受体拮抗剂糖蛋白 GP IIb IIIa阻滞剂 阿昔单抗 抗血小板药物的作用点损伤血小板黏附激活抗凝血酶阿司匹林 1 磷酸二酯酶 PDE 花生四烯酸双嘧达莫 2 噻氯匹啶 3 ATPCAMP5 AMP氯吡格雷TXA2凝血酶胶原肾上腺素ADPGP b a激活GP b a抑制剂 阿昔单抗 4 血小板聚集血栓形成 阿司匹林 Aspirin 1 阿司匹林是最常用的抗血小板药物 2 口服后吸收迅速 大部分在小肠 小部分在胃吸收 3 主要不良反应是对胃粘膜有刺激作用 有消化道溃疡者禁用 肠溶型已普及 4 阿司匹林抵抗 5 10 的患者服用常规剂量的阿司匹林 不能起到完全的抗血小板作用 患者仍然发生血栓栓塞事件或不能产生预期抑制血小板聚集的作用 用法 阿司匹林 50mg 300mgqd 双嘧达莫 Dipyridamoll 潘生丁 抑制血小板磷酸二脂酶 AC 活性 抑制血小板聚集冠脉窃血 潘生丁试验用法 25 100mgTid 噻氯匹定 Ticlopidine 抵克立得力抗栓 1 严重的副作用是骨髓抑制 中性粒细胞减少和血小板减少性紫癜 2 目前已被氯吡格雷 波立维 取代 氯吡格雷 Clopidogrel 波立维 1 吸收 口服 快速 不受食物或者抗酸药物影响2 具有不可逆的血小板抑制作用 3 波立维与心血管病人任何经常处方药物没有明显的不良药物 药物相互作用 4 胃肠道反应明显低于阿司匹林用法 75mgqd 血小板糖蛋白GPIIb IIIa受体拮抗药 1 阻断了血小板聚集的最后通路 抗血小板作用强 起效快 不良反应少 2 是目前抗血小板药物研究的新靶点 3 具有代表性的是阿昔单抗 为静脉制剂 使用相对不方便 口服药物正在研制中 冠状动脉搭桥术是治疗缺血性心脏病最为切实可行的一种治疗方法大隐静脉移植物仍然占所有移植物的70 以上高达15 的静脉移植物在术后一年内发生闭塞 术后一年到六年的移植物磨损率是每年1 到2 六年到十年上升到4 十年以后堵塞率达到50 进行性动脉粥样硬化则被认为是CABG一年后旁路血管阻塞的主要因素 血小板在这个过程中 起着非常重要的作用 ACC AHACABG治疗指南 手术前停用阿司匹林和氯吡格雷5 7天 改用低分子肝素皮下注射 术前12小时停用低分子肝素手术后尽早抗血小板治疗 拔除气管插管后 临床上一般在拔除心包纵隔引流管之后CPB术后可单独使用阿司匹林抗凝 Off pump术后建议采用阿司匹林联合氯吡格雷抗凝阿司匹林建议终生服用 氯吡格雷服用半年至一年 研究显示CABG后患者联合应用阿司匹林 100mg d 和氯吡格雷 75mg d 风险 获益比降低 术后引流量及心包填塞发生率均无明显增加 围手术期心肌梗死发生率明显下降1在阿司匹林的基础上加用第二个抗血小板药物 如氯吡格雷或一种GPIIb IIIa拮抗剂 带来额外的更多获益2 1 AntithromboticTrialists Collaboration BMJ2002 324 71 86 2 TheCURETrialInvestigators NEnglJMed2001 345 494 502 国内赵康丽等将352例CABG患者分两组 低分子肝素加阿司匹林组 于术后4 6小时皮下注射低分子肝素 速碧林 0 4ml 每日2次 疗程3 4天 同时 术后第1天始口服阿司匹林 益洛平 0 1 每日1次 阿司匹林组 术后第1天始口服阿司匹林 益洛平 0 1 每日1次 结论 应用低分子肝素不增加术后出血 CABG术后低分子肝素联合阿司匹林抗凝与单用阿司匹林比较 可减少围术期心肌梗死 赵康丽 刘迎龙等 冠状动脉旁路移植围手术期抗凝研究 中华胸心血管外科杂志 2005年2月第21卷第1期 由于CABG高龄者越来越多 同时合并脑卒中 肾功能不全或慢性阻塞性肺气肿 支气管哮喘 及严重消化道疾病者也增多 体外循环可能加重心 脑 肺和肾等器管的损伤 选择非停跳CABG呈上升趋势 但研究表明 在术后早期静脉桥通畅率明显低于动脉桥 1年期结果表明 非停跳CABG静脉桥通畅率低于体外循环CABG 因此 非停跳CABG围术期抗凝策略应比体外循环组更积极 妊娠期间的抗凝治疗 妊娠可对母体产生两种危险 1 心脏负荷过重2 母体血液高凝状态 妊娠与换瓣 抗凝剂对孕妇及胎儿副作用 首选生物瓣1 年轻及妊娠可能加速生物瓣的衰败过程 患者需要再次手术 甚至妊娠期急诊手术 所以 越来越多医师选择机械瓣2 瓣膜选择需要 权衡利弊 因人而异妊娠最佳时机以换瓣术后2 3年为宜 1 EdmundsLHJr AnnThoracSurg 1987 44 430 4452 SbarouniE BrHeartJ 1994 71 196 201 机械瓣置换术后孕妇抗凝方案 1 华法林方案 全妊娠期均用华法林头3月用致畸作用 并可能导致胎儿出血 该方案不安全 机械瓣置换术后孕妇抗凝方案 2 肝素方案 妊娠期停用华法林 用肝素抗凝每日静脉注射肝素 严密监测ACT APTT 极不方便 孕妇大出血发生率达16 最终仅67 娩出健康儿 弃用 机械瓣置换术后孕妇抗凝方案 华法林与肝素交替方案 妊娠早期 3月前 应用肝素后改为华法令分娩前1 2周后改用肝素 产前2 4h停药分娩后24小时开始华法令多数作者推荐 关键是使用华法林 PT水平与妊娠前相似 妊娠期间抗凝存在争议 华法林服用方便 但可通过胎盘 引起胎儿眼 鼻畸形 视神经萎缩 小头 点彩样软骨骨化 称华法令综合征 肝素分子量大 不通过胎盘 对胎儿无不良影响 但缺乏有效的监测手段 无论是剂量还是间隔时间均没有统一标准 很难个体化用药 不能保证达到持续有效的抗凝水平 有报道全程肝素抗凝瓣膜血栓栓塞发生率达8 64 而全身血栓发生率达12 35 且使用不方便 Vitale等认为华法林剂量 5mg d组vs5mg d组 其健康胎儿的比例为悬殊的84 8 28 33 vs12 0 3 25 华法林剂量与妊娠不良结局相关性 孕早期 华法林剂量 5mg d抗凝对妊娠结局的影响较大 小剂量华法林则相对安全 国内李跃华通过对78例 喻杰峰等通过对183例以及边策对56例孕妇妊娠结局的回顾分析表明 国人机械心脏瓣膜置换术后妊娠期全程口服小剂量 5mg d 华法林低强度抗凝治疗是方便安全的 在此剂量下并不增加胎儿畸形的风险 有学者对所有公开发表的相关孕期抗凝治疗方案进行Meta分析妊娠早期应用肝素抗凝 中晚期改口服华法林和妊娠全程口服华法林抗凝的流产率和胎儿致畸率均无显著性差异 且前者栓塞率明显高于后者 可见肝素在影响胎