胃癌化疗的优化和个体化选择【精品-ppt】

胃癌化疗的优化和个体化选择 福建医科大学附属协和医院林小燕 胃癌 流行病学 在全球范围内 胃癌的发病率占所有恶性肿瘤的第二位 死亡率位列癌症死亡第四位我国发病率 死亡率居首位发达国家及国内大城市的发病率持平或逐渐降低胃食管结合部腺癌 贲门癌 的发病率正呈现上升的趋势 胃癌患者预后 5年生存率 Cancer2000 88 921 32 检测 15个淋巴结 进展期胃癌需全身治疗 21世纪临床医学界公认的趋势 循证医学诊疗规范化诊疗个体化 胃癌化疗的目标 新辅助化疗降低肿瘤分期 提高R0切除率辅助化疗降低复发率 提高生存率晚期姑息化疗缓解症状 提高生存质量 胃癌化疗面临的困惑 如何来评价目标的实现 如何来平衡化疗的 利 和 弊 疗效vs毒性如何来制定化疗方案 药物的选择 单药vs联合 两药或三药 疗程是否有生物标志物可以预测疗效 新辅助化疗 围手术期化疗局部进展期胃癌治疗新模式 新辅助化疗的适应征 新辅助化疗的目标 实现肿瘤降期 提高手术切除率减少术后复发转移延长患者生存期尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症新辅助化疗适用于 无远处转移的局部进展期胃癌 2A 新辅助化疗药物及方案的选择 来源于晚期胃癌化疗 非单药 高效 低毒 降期 安全手术根治性切除率高循证医学证据个体化 MagicStudy 围手术期ECF化疗 RANDOMIZE ECFX3 N 250 N 253 可切除的远端食道和胃腺癌 ECFX3 手术 手术 入组时间 1994 7 2002 4 CunninghametalNEJM2006 MAGIC 术前ECF化疗是否提高切除率 70 166 240 166 240 14天 单纯手术N 253 0 03 P 79 169 219 R0切除率 169 R0切除 219 接受手术患者 99天 中位术前治疗时间 术前ECFN 250 MAGIC 无进展生存时间 Logrankp value 0 0001HazardRatio 0 66 95 CI0 53 0 81 Patientsatrisk CSC S 250 159 99 68 46 32 23 253 124 57 42 28 15 8 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 Monthsfromrandomisation 0 12 24 36 48 60 72 163 250 190 253 Events Total CSC S Progression freeSurvivalrate 包括疾病复发 进展 和任何原因导致的死亡 MAGIC 总体生存期 Patientsatrisk Logrankp value 0 009HazardRatio 0 75 95 CI0 60 0 93 CSC S 250 168 111 79 52 38 27 253 155 80 50 31 18 9 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 Monthsfromrandomisation 0 12 24 36 48 60 72 149 250 170 253 Events Total CSC S Survivalrate 可切除的胃和低位食道癌的围手术期化疗 明显提高无进展生存时间明显延长总体生存期 MAGIC 结论 CunninghametalNEJM2006 可切除胃癌围手术期化疗patientdata basedmetaanalysis CT SvsS 从12随机试验 2284患者中筛选出2102患者 涉及9个试验 中位随访时间5 3年CT SvsSHR0 87P 0 003转化为5年绝对生存率提高4 R0切除率67 vs62 P 0 03 P G Thirionetal ASCO2007abstr4512 新辅助化疗评价及手术时机 首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗新辅助化疗尽量及时评价 最好不超过6周新辅助化疗有效患者应根据分期和患者对治疗的反应程度 决定手术时机 如达到目的 尽早手术 如患者一般状况允许 化疗停止三周左右手术为佳 新辅助化疗推荐方案及疗程 应遵循高效低毒的原则 选择联合化疗方案 尽量避免选择单药 可考虑的化疗方案有 ECF 推荐分级为1 或其衍生方案ECX EOX EOF 2A 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂 推荐分级为2 联合紫杉烷类 2 如FOLFOX XELOX XELOPTX等术前化疗周期数为2 3周期 2B 新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行 术后辅助化疗 辅助化疗循证医学 胃癌术后辅助化疗的争议已久从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究 随机对照研究和荟萃分析 早年研究对辅助化疗多趋向于否定 近年来的研究中 疗效渐趋向于肯定 病例 23trials 4919pts方法 术后辅助化疗组 2441术后观察组 单纯手术 2478分析结果 3年总生存率 化疗组60 6 单纯手术组53 4 RR 0 85 95 CI 0 80 0 90 DFS 化疗组更优 RR 0 88 95 CI 0 77 0 99 复发率 化疗组复发率更低 RR 0 78 95 CI 0 71 0 86 3 4级毒副反应 骨髓抑制 胃肠道反应 化疗组更多其中有10个试验出现化疗相关性死亡 共15人 发生率1 58 结论 胃癌根治术后进行辅助化疗能提高生存率和无病生存期 减少复发率 08年最新辅助化疗Meta分析 EuropeanJournalofSurgicalOncology EJSO 2008 02 EuropeanJournalOfSurgicalOncology200802002 S 1在 期胃癌的辅助治疗 ACTS GC 随机化 S 180mg m2qdx4weeksfollowedby2weekrestx1year observation 1 059名II III期患者胃癌术后 Sakuvamotoetal NEJM2007 S 1在胃癌的辅助治疗 Sakuvamotoetal NEJM2007 MacdonaldJSetal ASCOGICancersSymposium2004 Abstract6 术后辅助放化疗INT 0116研究设计 大部分肿瘤位于胃远端 20 为贲门癌 69 为T3 4期 85 有淋巴结转移 D0和D1占90 随机 总生存率 INT0116 MacdonaldNEJM345 725 730 2001 无复发生存率 INT0116 MacdonaldNEJM345 725 730 2001 INT0116复发情况 复发部位 INT0116与ACTS GC试验结果对比 韩国III期试验 ARTIST 可切除胃癌术后辅助XP与XP 放疗的III期试验 安全性分析 Lee etal ASCOGI2009 XP 希罗达2000mg m2 dayd1 14顺铂60mg m2d1q3w最多6疗程 D2根治胃癌 主要终点 3年无病生存率次要终点 总生存 毒性 生物标记分析458例患者随机化 随机化 XP 2疗程 希罗达1625mg m2 day 放疗45Gy5周 XP 2疗程 韩国III期试验 ARTIST 3 4度血液学不良事件 Lee etal ASCOGI2009 韩国III期试验 ARTIST 3 4度临床不良事件 Lee etal ASCOGI2009 韩国III期试验 ARTIST 结论 胃癌术后XP化疗可以耐受 在XP方案辅助化疗基础上加放疗并不明显增加毒性 大部分患者完成了计划的术后治疗 无病生存结果将在2011年公布 Lee etal ASCOGI2009 术后辅助化疗 目前术后辅助化疗尚未达成共识适用人群 有淋巴结转移者或T3 T4患者 高危I期患者 分化程度差 淋巴管 血管 神经受侵 国内推荐方案 ECF ECX EOX EOF 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨 S1联合顺铂或奥沙利铂 FOLFOX XELOX 5 FU CAPE S1氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨 S1联合紫杉烷类 卡培他滨 S1单药 术后辅助化疗基本原则 术后辅助化疗开始时间 术后各脏器功能基本恢复正常 应尽早进行 最好在术后4周左右开始 不宜超过8 12周如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处手术分期越晚 淋巴结清扫越不彻底 高危因素越多 术后辅助化疗的力度就应该越强 还需结合患者术后体力恢复情况 年龄和伴随基础疾病来进行选择 如分期较早 高龄 体质差 营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者 推荐采用口服氟尿嘧啶类单药如卡培他滨化疗 胃癌术后辅助化疗的疗程 尚无一致结论 欧美倾向于数月 日本多施行1年由于没有进一步的循证医学依据 部分专家建议沿用结肠癌的经验 以6月为合适 最长不超过12月 术后放化疗 术后放化疗目的 减少局部复发D0或D1切除术后患者 放化疗有助于改善生存期 D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素 术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨 晚期胃癌的姑息化疗 晚期胃癌的姑息化疗 治疗的目的 缓解症状 改善QOL 延长OS适应证 可能从全身化疗中受益者基本条件 KPS评分 60 预期寿命 2个月 重要脏器功能 血液生化学检查基本正常禁忌证 伴有任何不可控制的内科疾病或严重感染需要治疗者 伴有完全或不全肠梗阻 消化道活动性出血 穿孔等 生化 血液学检查存在禁忌症者 进展期胃癌三联方案 之前 ECF是治疗进展期胃癌的标准三联治疗方案 REAL 2 试验设计 未经治疗的 胃癌 食管癌或胃癌 n 1002 Epirubicin cisplatin 5 FU ECF Epirubicin cisplatin capecitabine ECX Epirubicin oxaliplatin 5 FU EOF Epirubicin oxaliplatin capecitabine EOX 随机化 Cunninghametal NEJM2008 REAL 2 疗效 Efficacy Cunninghametal ASCO2006LBA4017 REAL 2 总生存 卡培他滨非劣效于静脉5 FU 奥沙利铂非劣效于顺铂 Capecitabine n 480 5 FU n 484 10 9 9 6 12 Estimatedprobability 24 36 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 1 0 HR 0 86 95 CI 0 80 0 99 Perprotocolpopulation Months 24 48 72 12 36 10 4 10 0 HR 0 92 95 CI 0 8 1 1 60 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 Oxaliplatin n 474 Cisplatin n 490 Estimatedprobability Months 0 0 Cunninghametal NEJM2008 REAL 2 生存获益 ECFvsEOX ITTpopulation 12 Months 24 36 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 1 0 0 HR 0 80 95 CI 0 66 0 97 Log rankp 0 02 11 2 9 9 Estimatedprobability Cunninghametal NEJM2008 REAL2 安全性 综合各项安全指标 EOX相对最好 Cunninghametal ASCO2006LBA4017 REAL 2结论 奥沙利铂可以替代顺铂卡培他滨可替代5 FUEOX较ECF提高生存EOX是治疗进展期胃癌的新标准 Cunninghametal NEJM2008 三药和两药方案的直接比较V 325III期试验 DCFvsFP 首要目的 DCF的疾病进展时间 TTP 优于FP结果 DCFvsFP TTP 5 6vs3 7months HR 1 47 p 0 001总生存 9 2vs8 6month HR 1 29 p 0 02但是 级不良事件全部 69 vs59 中性粒细胞减少 82 vs57 复杂的中性粒细胞减少 29 vs12 多西紫杉醇l 顺铂 infused5 FU DCF 顺铂 infused5 FU FP VanCutsemetal JCO2006 R 未经治疗的进展期胃癌 n 445 R 未经治疗的进展期胃癌 n 445 R 未经治疗的进展期胃癌 n 445 多西紫杉醇每周方案 ATTAX一项II期随机试验 Tebbuttetal ASCO2007 Weeklydocetaxel30mg m2d1 d8 cisplatin60mg m2d1 infused5 FU200mg m2 day DCF Weeklydocetaxel30mg m2d1 d8 capecitabine1600mg m2d1 14q3w DX DCF每周应用多西紫杉醇是一种可选择的低毒性方案 R 未经治疗的进展期胃癌 arandomizedphase trialoftheSwissGroupforClinicalCancerResearch ECFvsDCvsDCF RothAD FazioN etal JClinOncol 2007Aug1 25 22 3217 23 ArandomizedphasestudyinGermany 研究对象 初治的晚期胃腺癌 Thuss PatiencePC KretzschmarA etal JClinOncol 2005Jan20 23 3 494 501 紫杉醇VS多西紫杉醇 phase trialincombinationwithinfusional5 fluorouracil Result PFDFp valueRR42 33 0 53OS9 9m9 3m0 42grade3 4toxicities68 85 0 09Globalqualityoflife similarPain dyspnea constipationanddiarrheafavoredPFConclusion BothPFandDFappeartohaveefficacyagainstmetastaticgastricancer withdifferent butacceptable safetyprofiles ParkSHetal AnticancerDrugs 2006Feb 17 2 225 9 多西紫杉醇 5 FU DF 紫杉醇 5 FU PF R 未经治疗的进展期胃癌 n 77 24 18 0 6 12 30 36 42 48 54 4 0 6 0 Months Koizumietal LancetOncol2008 HR 0 57 95 CI 0 44 0 73 Log rank p 0 0001Medianfollow up 34 7months SPIRITS试验 PFS 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 Estimatedprobability 24 18 0 6 12 30 36 42 48 54 11 0 13 0 Months Koizumietal LancetOncol2008 HR 0 774 95 CI 0 608 0 985 Log rank p 0 0366Medianfollow up 34 7months SPIRITS试验 总生存 1 0 0 8 0 6 0 2 0 0 Estimatedprobability 0 4 CPT 11forAGC 期多中心临床研究 2003ASCO FFCD9803法国 BoucheOetal JClinOncol2004 22 4319 27 晚期姑息化疗 与最佳支持治疗相比化疗可改善生存联合化疗优于单药三药疗效优于两药 但毒性明显增加对于老年体弱患者可选择单药希罗达或S1肿瘤全身播散 恶液质 肿瘤出血并发贫血等并发症 这些患者无法耐受常规的联合化疗 临床上可给予个体化的单药化疗 如化疗有效 一般情况改善后可获得联合化疗的机会疗程尚未达成共识 胃癌常规方案的选择 所有的选择 1 5FU CAPE S 12 DDP 5FU3 OXA CAPE 5FU4 ECF ECX EOX EOF 5 DCF PF DF wDCF DC DX 6 CPT 11 5FU CAPE S 1 DDP7 分子靶点药物 生物标志物的疗效预测 个体化化疗 通过药物基因组学对患者的基因进行检测 如对一些疾病相关基因的单核苷酸多态性 SNP 检测 进而发现对特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP差异 指导临床开出适合每个个体治疗的 基因处方 不仅患者能获得最佳治疗效果 而且能避免药物不良反应 真正达到 用药个体化 的目的 胃癌常用药物 氟尿嘧啶类 5 Fu 卡培他滨 S 1 铂类 顺铂 草酸铂 紫杉类 紫杉醇 多西他赛 蒽环类 阿霉素 表阿霉素 伊立替康靶向药物 5 Fu TS 胸苷酸合成酶 thymidylatesynthase TS DNA合成途径中的一种限速酶 TS基因位于18号染色体p11 32 有7个外显子 6个内含子 长16kb 5 FU通过尿苷激酶的作用生成磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷 FdUMP FdUMP抑制TS而阻止肿瘤细胞DNA的合成 TS的高表达因为需要释放足够多的5 FU来抑制TS的活性 这就导致了对5 FU的耐药 TS蛋白和基因的表达水平与5 FU为基础的胃癌患者化疗疗效呈负相关 5 Fu 二氢嘧啶脱氢酶 DPD 二氢嘧啶脱氢酶 dihydropyrimidinedehydrogenase DPD 1 DPD是一种内生嘧啶 是5 FU分解代谢的限速酶 2 DPD活性缺乏可导致5 FU体内清除受阻 半衰期显著