免疫性局灶节段性肾小球硬化病课件

局灶节段性肾小球硬化 局灶性节段性肾小球硬化 FSGS 是儿童和成人肾病综合征 NS 常见的原发性肾小球疾病 局灶性是指只有部分肾小球被累及 受累肾小球 50 节段性是指肾小球的部分小叶被累及 球性硬化是指肾小球阶段性的玻璃样变化或瘢痕形成 其病理学特征光镜下以系膜基质增多 血浆蛋白沉积及球囊粘连为主要表现 免疫荧光 IgM和补体C3呈颗粒状 团块状的沉积电镜下主要特点是足细胞的足突消失 5 足细胞是肾小囊脏层上皮细胞 附着于肾小球基底膜 GBM 的外侧 连同GBM和毛细血管内皮一起构成了肾小球血液滤过屏障 正常成年人体的肾脏足细胞是一种终末分化细胞 体外培养的原代细胞不能增殖 6 足细胞是肾小球滤过膜的一道重要屏障 它不仅参与构成滤过膜的机械屏障和电荷屏障 而且在维持肾小球毛细血管襻的正常开放 缓解静水压的冲击力 合成肾小球基底膜 GBM 基质以及维护GBM代谢平衡中起重要作用 此外 足细胞还分泌血管内皮细胞生长因子 VEGF 调控内皮细胞功能 因此 足细胞损伤不仅带来自身功能与结构异常 结构破坏和肾小球硬化的发生 NormalHumanKidney NormalHumanKidney 不论是裂孔膜蛋白复合体的解离 顶膜区电荷屏障的削弱 还是骨架蛋白结构的破坏以及足细胞附着力的减弱 它们相互影响 往往一个环节受损会连带影响向其他部位分子的功能 四者中任何一个环节受损都将导致足细胞病变 很多原因可以导致足细胞损伤 它们的作用方式不同 引发的病变也不同 一 病因 原发性 家族 遗传性 Podocin基因突变 常染色体隐性遗传 actinin4基因突变 常染色体显性遗传 TRPC6基因突变 常染色体显性遗传 WT 1基因突变 Frasicr综合征 3 继发性FSGS病毒相关性 人类免疫缺陷病毒 HIV 短小病毒B19等 药物相关性 海洛因 干扰素 鋰等 肾组织减少 孤立肾 一侧肾发育不良 寡巨肾小球病 反流性肾病等 肾缺血 缺氧 高血压肾损害 缺血性肾病 胆固醇栓塞 发绀型先天性心脏病 镰状红细胞性贫血等 肥胖相关性 FSGS病理分型 国际肾脏病理专家FSGS工作组建议 2000年 2 FSGS临床表现 局灶节段性肾小球硬化病变的特征是部分 局灶 肾小球和肾小球部分毛细血管袢 节段 发生硬化性改变 早期就可以出现明显的肾小管 间质病变 蛋白尿 肾病综合症是其突出的临床表现 疾病呈慢性进展过程 最终发生慢性肾衰竭 临床表现 可发生任何年龄 儿童及青少年多见 平均年龄为21岁 男女之比为2 2 1 无特征性 大多数患者以起病隐匿的肾病综合症首发 10 30 的患者为非肾病性蛋白尿 部分患者为无症状性蛋白尿 镜下血尿常见约占2 3左右 可有肉眼血尿 疾病早期就出现高血压 肾小管功能受损和肾功能损害 但多数患者在病程中逐渐发生 上呼吸道感染 预防接种等因素均可加重临床症状 FSGS发病机制 一 损伤瘢痕学说 是损伤后修复反映的结果 二 主动致病学说 肾小球固有细胞受某些致病因子刺激后被激活 进而主导病变的形成 足细胞的演变是其中非常重要的关键环节 原发性FSGS可能是病因及发病机制不同 病理相似的一组疾病 上述两种机制可能在不同程度上都参与了病变的形成 只是在不同的亚型 病变的不同阶段发挥作用的程度大小不同而已 几个重点方面 一 遗传背景 1 遗传性FSGS有常染色体隐性遗传和显性遗传两种方式 隐性遗传 足细胞podocin的基因 NPHS2突变 显性遗传 由于编码 actinin 4的ACTN4基因突变 通过改变足细胞的骨架结构导致疾病 表现为成年起病的激素抵抗性肾病综合征 2 NPSH2基因突变 在46 的儿童起病的家族性FSGS以及20 30 散发的激素抵抗的儿童是因为该基因突变 3 CD2AP连接nephrin和细胞内骨架 具有信号传递功能 其基因缺失的小鼠表现为先天性肾病综合症 4 线粒体tDNA突变 家族性或激素抵抗性的FSGS 二 循环渗透因子部分FSGS患者血清中存在某种因子 它可以增加肾小球基底膜的通透性而引发蛋白尿 循环渗透因子研究认为系T细胞功能紊乱 细胞因子异常释放是其来源之一 患者血清与淋巴细胞共培养其上清液中IL 2 干扰素和IL 8水平明显增高 Th2细胞异常活化 IL 13 IL 4作用于足细胞上的受体 活化足细胞 改变肾小球滤过膜通透性 引发蛋白尿 三 FSGS的形成 在致病因素作用下 肾小球内各种固有细胞都受到不同程度的刺激 产生出大量的细胞因子介导固有细胞的活化 造成细胞外基质产生增多 血浆渗出 进而使毛细血管袢塌陷 闭塞 硬化逐渐形成 经典FSGS的病变形成过程 足细胞受到损伤后 出现变形并与肾小球基底膜分离 引起毛细血管袢扩张和微血管瘤样改变 裸露的肾小球基底膜与包曼囊随即发生粘连 而在此处滤过的血浆成分直接进入到壁层上皮细胞与包曼囊之间 通过进一步撕开 延展 使得病变向整个肾小球及其连续的肾小管进展 同时 在病变局部 细胞外基质产生不断增多 压迫毛细血管袢闭塞 最终导致肾小球节段硬化形成 在这一局部 还可伴有足细胞 内皮细胞增生 FSGS的进展 恶化 终至终末期肾功能衰竭 节段性硬化不断增多 扩大 融合导致球性硬化 球囊粘连处尚能继续滤过的血浆成分不再像正常状态下进入包曼囊腔 而是直接进入到壁层上皮细胞与包曼囊壁之间 在囊壁的束缚下 滤过液进一步剥离壁层上皮细胞直至血管极 并通过系膜区在进入到该肾小球尚未硬化的部分 使之硬化 这两种病变可同时出现 当滤过液沿包曼囊剥离到肾小球尿极时 滤过液可通过剥离肾小管上皮细胞及肾小管基底膜 沿肾小管向下游肾单位侵犯 导致灶状肾小管萎缩 并刺激周围肾间质纤维化 其他加重因素包括劳累 盐摄入过多 高血压 高血脂 健存肾单位的高动力状态等 肾脏病理 光镜 特征为肾小球局灶 节段性硬化 硬化是指肾小球毛细血管袢闭塞和细胞外基质增多 病变可逐步扩展 终至终末期肾脏病 FSGS进程中可不同程度地伴有 球囊粘连 足细胞增生 肥大 空泡变性 玻璃样变 节段性内皮细胞及系膜细胞增生 肾小管上皮细胞损伤 灶状肾小管萎缩 肾间质纤维化 泡沫细胞形成 以及肾间质淋巴 单核细胞浸润 电镜 由于所取肾小球数量少 有时不能见到局灶节段性硬化 电镜主要用于本病的鉴别诊断 除不同程度地符合上述病理发现外 还可见到比较广泛的足突消失 内皮下血浆渗出 足突与肾小球基底膜分离 免疫荧光 节段性IgM和补体C3呈颗粒状 团块状在毛细血管袢 硬化部位 和系膜区沉积 可伴有相对较弱的IgG IgA沉积 也可全部阴性 在所涉及的领域 在门区和透明存款硬化的一个更高级的阶段 对邻近小动脉壁略增厚 26 FSGS 27 FSGS FSGS 肾小球血流动力学改变 增生刺激物产生 氧自由基生成 肾小球细胞损伤 TGF 大分子物质滤过增加 A IL 1IL 6 退行性变加剧 增生 肥大 凝血噁烷A2 PDGFGH 肾单位萎缩 促凝血反应激活 生理反应 细胞反应 肾小球总滤过率降低 产物 单核细胞 结构崩解 细胞功能进一步改变 脂质 功能改变 肾小球硬化 肾小球硬化发病机制中 各种因素的相互作用 虽然 FSGS病变主要在肾小球 但是突出的肾小管间质病变同样是FSGS的一个特点 肾小管间质病变形成与下列因素有关 大量蛋白尿致肾小管上皮细胞损伤 肾小球节段硬化 尤其是血管极硬化性病变致出球小动脉狭窄 相应肾单位缺血性损伤 肾小球毛细血管襻与包曼囊壁粘连使尿液反渗入肾间质 触发间质炎症反应 此外 一些导致足细胞病变的因素可能也同时直接攻击了肾小管上皮细胞 如有机溶剂等 使其功能和结构发生改变 进而触发后续的间质病变以及间质纤维化 研究发现 在一些早期FSGS患者肾活检标本中发现近端和远端肾小管出现异常的凋亡信号 而且其出现与患者的预后直接相关 诊断要点 确诊有赖于肾活检病理诊断 当肾小球病变与肾小管间质病变程度不符 肾小管萎缩 间质纤维化突出 或肾小球体积大小不一 或对糖皮质激素治疗反应差的肾病综合症 或有高血压 血尿及肾功能受损时 即使未见到硬化的肾小球 仍应考虑本病 六条要点 早期存在高血压和肾功能损害 2 3的患者发生镜下血尿 尿蛋白选择性差 为非选择性蛋白尿 肾小管功能受损 尿中NAG RBP 尿溶菌酶水平升高 尿渗透压降低 血清IgG水平明显降低 其下降幅度超过尿中IgG的丢失量 对激素治疗反应性差 早期激素治疗敏感 晚期激素治疗抵抗 在确诊为FSGS后 需先排除各种继发性FSGS的可能性 诊断及鉴别诊断流程图 病理改变 原发性及亚型 FSGS 继发性 遗传性 MCD 轻度系膜增生性肾炎 治疗无效或长期激素依赖 其他肾小球疾病 增加切片或重复肾活检 发现节段性硬化 未发现节段性硬化 治疗反应 无效 有效 遗传学检查 阳性 阴性 FSGS的免疫六步治疗 足细胞损伤特检 1 T淋巴细胞亚群 2 肾脏损伤十八项 3 免疫七项 4 凝血常规 5 乙肝 丙肝 梅毒 艾滋病 6 电解质项 7 血生化 8 尿常规及尿蛋白定量 尿蛋白电泳 9 血常规 一 淋巴细胞亚群分析临床意义 肾脏损伤检查 肾脏损伤检查 免疫七项 凝血常规 尿毒七项 血脂七项 FSGS治疗原则 对症治疗 抗凝 抗血栓形成 降血压 降血脂 降蛋白尿 ACEI ARB 营养的维护与支持疗法 保护肾功能 防止或延缓肾功能损害 减慢病情进展 防治并发症 包括感染 血栓栓塞性并发症 水电解质及酸碱代谢异常 药物治疗的不良反应等 病情反复发作的肾病综合征患者 可考虑糖皮质激素和免疫抑制药物治疗 足细胞的免疫治疗 1 激素 2 免疫抑制剂 3 巴利昔单抗 4 血液净化治疗 5 微化中药 6 免疫保护 7 抗凝治疗 8 ACEI ARB 局灶节段性肾小球硬化 FSGS 治疗 KidneyDisease ImprovementGlobalOutcomes KDIGO 1 只有当FSGS呈現NS的临床症状时 才推荐激素与免疫抑制剂治疗 1C 2 建议泼尼松 龙 1mg kg 最大剂量80mg qd或隔日2mg kg 最大剂量120mg 2C 3 建议最初大剂量激素给予最短时间为4周 最初大剂量直至完全缓解 如能耐受 最初大剂量最长可达16周 2D 47 局灶节段性肾小球硬化 FSGS 治疗 4 建议在取得完全缓解后 激素缓慢减量的时间应超过6个月 2D 5 在病人相对禁忌或对大剂量激素不耐受 如不能控制的糖尿病 精神症状和严重的骨质疏松等 建议CNIs作为第一线治疗 2D 复发的 FSGS 治疗 1 建议口服CTX2 2 5mg kg d 8周 2C 2 CNI CyA3 5mg kg d 或他克莫司 FK506 0 05 0 1mg kg d 分两次服用 用于尽管应用CTX仍有复发和病人希保持生育能力的病人 2C 3 建议MMF750 1000mgBid 用于对糖皮质激素 CTX或CNI不耐受的病人 2D 激素抵抗型FSGS的治疗1 建议 激素抵抗型FSGS CyA3 5mg kg d 分二次给予 至少4 6个月 2B 2 建议 如果部分或完全缓解 CyA治疗至少12个月 其后再缓慢减量 2D 免疫抑制剂 可以选择的免疫抑制药物有 环磷酰胺 苯丁酸氮芥 环孢素 他克莫司 吗替麦考酚酯 雷公藤多苷片可用于FSGS治疗 不仅可用于激素缓解后的维持治疗以减少复发 巩固疗效 对激素抵抗的患者 或因激素不良反应不能接受大剂量治疗者 雷公藤多苷片也能使部分患者达到完全缓解 巴利昔单抗 巴利昔单抗是一种鼠 人嵌合的单克隆抗体 1gG1K 它能定向拮抗白细胞介素 2 IL 2 的受体 链 CD25抗原 CD25抗原在抗原的激发反应中 表达于T 淋巴细胞表面 激活的T 淋巴细胞对IL 2具极高的亲和力 巴利昔单抗则能特异地与激活的T 淋巴细胞上的CD25抗原结合 从而阻断T 淋巴细胞与IL 2结合 亦即阻断了使T 细胞增殖的信息 在血浆巴利昔单抗浓度超过0 2微克 毫升时 就能完全和稳定地阻断IL 2受体 当血药浓度降至0 2微克 毫升以下时 CD25抗原的表达约在1 2周内回复到治疗前水平 本品不会造成细胞因子释放或骨髓抑制 ACEI ARB 减缓肾小球硬化的进展速度 降低发生肾功能不全的危险性使蛋白尿在1 3g d的患者发生肾功能不全的危险性下降 50 尿蛋白超过3g d者危险性下降 65 降低蛋白尿 减少尿蛋白 45 降低血压 避免高血压带来肾脏进一步损害 降脂治疗降脂治疗可干预FSGS病程 达到延缓肾小球硬化和疾病进展之目的 血脂恢复正常也降低冠心病 脑血管疾病的危险性 抗凝 抗血小板治疗 改变肾小球局部高凝状态 可能影响凝血机制介导的肾小球硬化 从而减缓本病进展 同时对肾病综合征患者的血