克唑替尼非小细胞肺癌的个体化治疗课件

XALKORI 克唑替尼 幻灯片集 2011年10月更新 请注意 本幻灯片可供医疗专业人士沟通使用 不适于商业使用 商业部门使用请先获得本地法规事务部的批准 目录 非小细胞肺癌的个体化治疗ALK的生物学致癌驱动基因ALK的发现ALK流行病学和ALK阳性非小细胞肺癌的发展史ALK检测 方法概述克唑替尼的作用机制和临床前数据I期药代动力学数据II期疗效 安全性和生活质量 QOL 数据克唑替尼在非小细胞肺癌和其他肿瘤中的耐药性克唑替尼用于其他肿瘤类型以及靶点克唑替尼研发 进行中的试验病理学和诊断指南 1 非小细胞肺癌的个体化治疗 返回目录 2011年肺癌发病率 全球年估计值1160万新病例 2008年数据 美国年估计值2221 130新病例约85 的肺癌是非小细胞肺癌 NSCLC 3 50 的非小细胞肺癌是在晚期诊断出的 淋巴结受侵或转移 4 1 Jemaletal CACancerJClin2011 61 69 902 Siegeletal CACancerJClin2011 61 212 2363 AmericanCancerSociety CancerFacts Figures20114 http seer cancer gov AccessedAugust30 2011 肺癌居于致死癌症首位 肺癌是最常见癌症的死因 每年有138万人死于肺癌 占癌症总死亡人数的18 2 1美国2011年的估计值2156 940人死于肺癌 多于乳腺癌 结直肠癌和前列腺癌合计的死亡人数 肺癌结直肠癌乳腺癌前列腺癌 1 Jemaletal CACancerJClin2011 61 69 902 Siegeletal CACancerJClin2011 61 212 236 肺癌的死亡 统计数据表明 肺癌的存活率因诊断癌症的不同阶段不同 IIIB IV期非小细胞肺癌的5年存活率很低 根据2001 2007年间对美国患者的统计 诊断为非小细胞肺癌晚期阶段 已转移的癌症 的患者相对5年存活率为3 6 http seer cancer gov AccessedAugust30 2011 所有阶段 局部 区域 远处 无分期 全球的新癌症病例和死亡人数 GLOBOCAN 发达国家 全球 新病例 死亡人数 Jemaletal CACancerJClin2011 61 69 90 肺癌的经济负担 肺癌是一种花费很高的疾病 不论是直接费用 比如治疗和资源使用 还是间接费用 比如生产力的损失 住院治疗是肺癌直接费用的主要原因 早期治疗失败会造成治疗费用的显著增加 肺癌每月平均总治疗费用分布 美国 Kutikovaetal LungCancer2005 50 143 54 肺癌是美国造成年人均生命价值损失最高的癌症 非小细胞肺癌晚期会造成患者和护理者生产力的严重损失 在美国 肺癌是造成生命价值损失最高的癌症 而且肺癌是所有癌症中经济负担增长最快的 每年癌症造成的生命价值损失 生命价值损失最高的3种癌症 肺癌乳腺癌结直肠癌 TheGlobalEconomicCostofCancer AmericanCancerSociety2010Yabroffetal JNatlCancerInst 2008 100 1755 1762 治疗历史回顾 标准化疗对一般 未作选择的 非小细胞肺癌患者产生的抗肿瘤活性一般 对生活质量只有很小或无改善 1 2对肺癌的生物学和病理学知识有限 细胞毒药物不能区分肿瘤和正常细胞 用细吸的少量样本进行活检 最近的研究确定了临床上有价值的非小细胞肺癌分型 可以优化特定肿瘤进行匹配治疗 现在和将来的疗法可以根据分子或组织学分型来选择 1 Burris Oncogene2009 28 S4 S132 Spiroetc Thorax2004 59 828 836 标准疗法和不作分子选择 1线 的治疗进展缓慢 非鳞非小细胞肺癌 C 顺铂 Cb 卡铂D 多西他赛 G 吉西他滨P 紫杉醇 1 Lilenbaumetal JClinOncol2005 23 190 1962 Schilleretal NewEnglJMed2002 346 92 983 Sandleretal NewEnglJMed2006 355 2542 2550 标准疗法和不作分子选择 2 3线 的治疗取得中度客观缓解率和总生存期的进展 1 Shepherdetal JClinOncol2000 18 2095 21032 Fossellaetal JClinOncol2000 18 2354 23623 Hannaetal JClinOncol2004 22 1589 15974 Shepherdetal NewEnglJMed2005 353 123 132 过去30年肺癌5年总生存期延长缓慢 http seer cancer gov AccessedJuly21 2011 诊断年份 靶向药物的初步结果不理想 分子靶向药物的研究中不进行患者的分子筛选 靶向疗法以非靶向的方式应用 Courtesy EVokes C 顺铂 Cb 卡铂 G 吉西他滨 P 紫衫醇 V 长春瑞滨Gefitinib吉非替尼 Erlotinib 厄洛替尼 bexarotene 贝沙罗汀 sorafenib 索拉非尼 个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱 以此确定针对特异性靶点的治疗方法 非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病 目前研究其为由一系列驱动基因形成的分子变异的恶性肿瘤 Moketal ExpertRev AnticancerTher 2010 10 1601 1611FigureadaptedfromPaoandGirard LancetOncol2011 12 175 80 非小细胞肺癌的个体化治疗 一种新思路 腺癌鳞癌大细胞癌 非小细胞肺癌的致癌驱动因子 某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活 这种现象称为致癌基因依赖 1识别可用药的致癌驱动因子已有初步研究结果报道 2 3 Amplificationonly 1 PaoandGirard LancetOncol2011 12 175 802 Krisetal ASCO2011 Abs 75063 Sivachenkoetal IASLC2011 Abs PRS 1 LungCancerMutationConsortium 腺癌 2 TheCancerGenomeAtlasproject 鳞癌 3 Frequencyofamplificationormutation 正在进行的肺癌突变鉴定的工作 非小细胞肺癌 个体化治疗 的发端 组织学的影响 组织学特征曾被认为是选泽非小细胞肺癌治疗的决定因素安全性 鳞状非小细胞肺癌患者使用贝伐单抗出现肺出血1疗效 肺鳞癌患者使用培美曲塞不能获益2 612182430 1 00 90 80 70 60 50 40 30 20 1 0 1 00 90 80 70 60 50 40 30 20 1 612182430 0 顺铂 培美曲塞 顺铂 吉西他滨 非鳞癌的总生存期 月 鳞癌的总生存期 月 HR 0 81 95 CI 0 70 0 94 p 0 005 HR 1 23 95 CI 1 00 1 51 p 0 05 顺铂 培美曲塞 顺铂 吉西他滨 Johnsonetal JClinOncol2004 22 2184 2191Scagliottietal JClinOncol2008 26 3543 3551 非小细胞肺癌的个体化治疗 致EGFR突变的证据 EGFRTKIs在外显子19缺失 外显子21L858R点突变的非小细胞肺癌中的ORR较高 在从不吸烟者 女性 东亚患者和腺癌患者中最常见 IPASS试验证明EGFR突变 即分子因素 对患者疗效选择更优 0 4 8 12 20 24 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 16 1 0 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 0 4 8 12 20 24 16 吉非替尼 化疗 吉非替尼 化疗 HR 0 48 95 CI 0 36 0 64 p 0 001 HR 2 85 95 CI 2 05 3 98 p 0 001 EGFR突变PFS 月 EGFR野生型PFS 月 Moketal NewEnglJMed2009 361 947 957 加快以分子分型患者中的药物研发 AdaptedfromGerberandMinna CancerCell2010 18 548 551Schechteretal Nature1984 312 513 6 肺癌临床试验中特异性靶点药物 AdaptedfromPaoandGirard LancetOncol2011 12 175 80 以EGFRTKIs进行个体化治疗 研发历程 IPASS试验确定非小细胞肺癌的分子分型 表明EGFR突变 非临床特征 对EGFRTKIs具有敏感性 欧洲药品管理局 EMA 批准吉非替尼为EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗用药 发现表皮生长因子受体 EGFR 报告EGFR突变 IDEAL 1 2试验 吉非替尼 发表 2004 2003 2009 1978 2005 BR 21 厄洛替尼 发表 以克唑替尼进行个体化治疗 研发历程 部分缓解 ALK 非小细胞肺癌 IMT 在ALCL中发现NPM ALK融合 PROFILE1001 首次用于患者 发现克唑替尼 2006 2005 2009 1994 2007 在非小细胞肺癌中发现EML4 ALK融合 2010 2011 2008 克唑替尼被FDA批准优先审评 2011年5月 克唑替尼获得美国FDA批准 2011年8月 目前个体化治疗规程 提议的治疗规程 EGFR突变阳性 分子 PS好 临床 PS PS差 厄洛替尼 非鳞癌 组织学 鳞癌 单一药物化疗 贝伐单抗可用 贝伐单抗不可用 临床 进展 铂类 培美曲塞或其他 贝伐单抗 铂类 培美曲塞 或其他 铂类 吉西他滨 或其他 一线化疗结束 贝伐单抗或厄洛替尼或培美曲塞 培美曲唑塞或厄洛替尼 厄洛替尼 根据原先治疗 根据原先治疗 根据原先治疗 根据原先治疗 按规程化疗 其他 多西他赛 紫杉醇 长春瑞滨 一线 维持 二线 Gandaraetal ClinLungCancer2009 10 392 394 非小细胞肺癌的生物标记物 晚期非小细胞肺癌 EGFR突变检测 EML4 ALK检测 候选化疗生物标记物 直接测序ARMS多重 FISHIHCRT PCR 铂类 吉西他滨 培美曲塞 贝伐单抗 VEGF A VEGFR2 西妥昔单抗 IHC FISH 其他 TS 其他 RRM1 其他 ERCC1 其他 AdaptedfromGandara RoleofPrognostic PredictiveBiomarkersinDevelopmentofNewCancerTherapies PresentedJuly4 2011 Amsterdam 非小细胞肺癌分子筛查指南 1 Keedyetal JClinOncol2011 29 2121 21272 NCCNGuidelinesTM Non SmallCellLungCancer Version3 20113 D Addarioetal AnnOncol2010 21 suppl5 v116 v1194 JapanLungCancerSociety 20095 Saijoetal JpnJClinOncol2010 40 suppl1 i7 i126 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyTMAsiaConsensusStatement NSCLCV 1 2009 NCCN非小细胞肺癌指南2012第一版 EGFR 表皮生长因子受体 NOS 未确定组织学类型 PS 体能状态评分aSeePrinciplesofPathologicReview NSCL A bInpatientswithsquamouscellcarcinoma theobservedincidenceis2 7 withaconfidencethatthetrueincidenceofmutationsis 3 6 inpatientswithsquamouscellcarcinoma ThisfrequencyofEGFRmutationsdoesnotjustifyroutinetestingofalltumorspecimens Forbesetal CurrProtocHumGenet2008 chapter10 unit10 11 cMaemondoetal NEnglJMed2010 362 25 2380 2388 Mitsudomietal LancetOncol2010 11 2 121 128 dForPS0 4 eInareasoftheworldwheregefitinibisavailable itmaybeusedinplaceoferlotinib fJanneetal JClinOncol2010 28 Suppl15 abstract7503 gCappuzzoetal LancetOncol2010 11 6 521 529 Note Allrecommendationsarecategory2Aunlessotherwiseindicated ClinicalTrials NCCNbelievesthatthebestmanagementofanycancerpatientisinaclinicaltrial Participationinclinicaltrialsisespeciallyencouraged Adaptedfrom NCCN http www nccn org professionals physician gls f guidelines asp 复发或转移后治疗 一线治疗 确定组织分型a 腺癌大细胞非小细胞肺癌NOS 鳞癌 不建议常规进行EGFR突变检测b EGFR突变检测a 1类 ALK检测a EGFR突变 或ALK阴性 或未知 EGFR突变阳性 ALK阳性 一线化疗前发现EGFR突变 一线化疗中发现EGFR突变 厄洛替尼c d e 克唑替尼 进展 切换维持 厄洛替尼 或加入厄洛替尼f g到当前化疗 2B类 进展 进展 参见一线治疗 NSCL 14 参见一线治疗 NSCL 15 参见二线治疗 NSCL 16 参见二线治疗 NSCL 16 参见二线治疗 NSCL 16 个体化治疗中获得病理组织的挑战 个体化治疗需要进行大量的病理检测 因此获得足够的病理组织是关键 初始获得组织标本时应进行跨专业协调以确定最佳的程序 手术细针穿刺 FNA 空芯针穿刺活检支气管镜检查 获得分子检测所需组织标本过程中的多学科合作 AdaptedfromFrankelNSCLCQuantDxResearch Blueprint 2 ALK的生物学 返回目录 ALK的生理学功能 ALK在人体中的正常功能仍在研究中在小鼠体内的表达形式提示其在中枢和以及外周神经系统的发育中起作用1在果蝇中发现ALK以配体结合的形式促进肠管肌肉组织形成 哺乳动物配体尚未确定2ALKmRNA在小肠中表达 大脑 结肠 前列腺和睾丸中含量低 肺部未检出3人类视网膜中检测到ALK蛋白质4 ALK的人体组织Northernblot分析 1 Iwaharaetal Oncogene1997 14 439 4492 Englundetal Nature2003 425 512 5163 Morrisetal Science1994 263 1281 12844 Matsumotoetal AACR2011 Abs 4385 ALK的特征 正常ALK的定位 表达 跨膜受体酪氨酸激酶在造血细胞中不表达 其他特征 位于染色体2p23上1620氨基酸迁移在SDS PAGE的220Kda位置 LDLa 细胞外 细胞内 Palmeretal BiochemJ2009 420 345 361Drexleretal Leukemia2000 14 1533 1559 3 致癌驱动基因ALK的发现 返回目录 在淋巴瘤中发现ALK ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤 ALCL 的一个亚型中被发现的 因此定名为间变性淋巴瘤激酶 anaplasticlymphomakinase ALK ALK融合到核磷蛋白的N 末端部分 NPM ALK 导致组成性激活 Morrisetal Science1994 263 1281 1284Mathewetal Blood1997 89 1678 1685 ALK激活的信号通道 细胞存活 细胞增殖 AdaptedfromShawandSolomon ClinCancerRes 2011 17 2081 2086 不同肿瘤中发生的ALK融合 Grandeetal MolCancerTher2011 10 569 579Barrecaetal JMolecEndocrinol2011 47 R11 R23Garber JNatlCancerInst2010 102 672 675R ttgersetal Leukemia2010 24 1197 1200Dataonfile Pfizer 其他ALK变异 突变 基因扩增 Muruganetal CancerRes2011 71 4403 4411Grandeetal MolCancerTher2011 10 569 579Powersetal JBiolChem2002 277 14153 14158Luetal JBiolChem2005 280 26953 26964 非小细胞肺癌中发现的EML4 ALK融合 2007年首次报道了染色体2p的倒位 造成棘皮动物微管相关类蛋白4 EML4 的N 端与ALK的激酶区融合 EML4 EML4 ALK变异体1 HELP 1 496 981 WD Basic 1 496 1059 1 1058 1620 TM 激酶 ALK Sodaetal Nature2007 448 561 567 非小细胞肺癌中的EML4 ALK融合 在非小细胞肺癌中已确定了几种EML4 ALK融合变异体 并证明其具有功能活性 转化需要ALK酪氨酸激酶的活性 证据表明ALK抑制剂可致体内肿瘤缩小 提示癌基因依赖 可以作为潜在的靶点 ALK ALK ALK ALK ALK ALK ALK ALK ALK ALK EML4 EML4 EML4 EML4 EML4 EML4 EML4 EML4 TFG KIF5B 卷曲螺旋结构域 酪氨酸激酶结构域 E13 A20 E6 A20 E20 A20 E14 A20 E18 A20 E15 A20 E2 A20 KIF5B ALK E17 A20 TFG ALK EML4 ALK E13 A20突变型133 E6a b A20突变型3a b29 未知 AdaptedfromSasakietal EurJCancer2010 46 1773 1780 4 ALK流行病学和ALK阳性非小细胞肺癌的自然发展 返回目录 非小细胞肺癌中EML4 ALK易位的流行率 ALK检测方法和选择标准的不断完善也促进了流行病学的发展根据目前估计 EML4 ALK融合出现在大约3 5 的非小细胞肺癌中 具体因研究的人群和使用的ALK检测方法的不同而有所差别1如果研究选择的是腺癌患者或从未吸烟者 少量吸烟者 可能会高估流行率 而如果采用的诊断方法没有为检测未知的变异体而进行过优化 则可能低估流行率目前 中国初步的ALK流行病学研究显示 张绪超等 11 运用RACE coupledPCRsequencing法对广东省人民医院 广东省肺癌研究所2003 2006年通过手术切除及穿刺活检等手段获得的103例NSCLC冷冻组织标本进行EML4 ALK融合基因检测发现 EML4 ALK在103例肺癌中的发生率为11 6 在腺癌的发生率为16 13 10 62 在非吸烟者为19 23 10 52 在不伴有EGFR或KRAS突变的腺癌中高达42 80 Garber JNatlCancerInst2010 102 672 675ZhangX ZhangS YangX etal FusionofEML4andALKisassociatedwithdevelopmentoflungadenocarcinomaslackingEGFRandKRASmutationsandiscorrelatedwithALKexpression MolCancer2010 9 188 ALK阳性非小细胞肺癌的临床特征 在具有以下特征的患者中EML4 ALK融合的流行程度高 1 3腺癌 从未 少量吸烟者 与ALK阴性非小细胞肺癌患者相比 年龄较轻 1 Rodigetal ClinCancerRes 2009 15 5216 52232 Shawetal JClinOncol 2009 27 4247 42533 VarellaGarciaetal IASLC2011 Abs O05 01 ALK阳性非小细胞肺癌的临床特征 续 通常情况下 EML4 ALK融合与EGFR突变或KRAS突变相互排斥 但也有报告发现EML4 ALK融合与这些突变共存的病例1 3尽管组织 吸烟史与ALK状态之间存在相关性 但是任何非小细胞肺癌患者都有可能具有ALK阳性在高龄具有吸烟史的患者中 76岁 发现了EML4 ALK融合1仅凭临床特征可能无法发现所有患者 因此仍然需要进行分子检测以确定ALK状态 1 Rodigetal ClinCancerRes 2009 15 5216 52232 Shawetal JClinOncol 2009 27 4247 42533 Zhangetal MolecularCancer2010 9 Article 188 ALK阳性非小细胞肺癌的结果 新近的数据表明 ALK阳性非小细胞肺癌患者比作为对照组的ALK阴性非小细胞肺癌患者 在年龄 疾病阶段和吸烟史方面对照 的预后差1ALK阳性非小细胞肺癌对化疗的缓解效果与ALK阴性的类似1一项回顾性研究中发现 ALK阳性非小细胞肺癌患者使用培美曲塞后的无进展生存期 PFS 比ALK阴性患者长2ALK阳性非小细胞肺癌的流行病学研究不断进展 今后应专注于对影响预后的临床和患者特征方面进行对照研究 1 Pfizer dataonfile2 Camidgeetal JThoracOncol2011 6 774 780 5 ALK检测 方法概述 返回目录 荧光原位杂交 FISH 这是检测非小细胞肺癌中EML4 ALK融合的现行标准采用 分离 分析 基因倒位和ALK重排后 红色和绿色探针分开 15 的样本细胞中呈现分开的红色和绿色信号表示阳性结果 野生型 ALK重排 VarellaGarcia IASLC2011 Abs MTE36 1 免疫组织化学法 IHC 采用改进的抗体和检测系统获取的数据表明IHC方法筛查ALK的阳性率具有潜力需要标准化的内容 抗体 评分系统 截止点 0 1 2 3 IHC评分 Mitsudomietal ASCO2011 Abs 7534Parketal IASLC2011 Abs O05 07 逆转录 聚合酶链反应 RT PCR 多重RT PCR可检测所有EML4 ALK变异体1研发RT PCR的技术 甚至利用FFPE样本2RT PCR也可以用于同时筛查其他生物标记物3 1 Takeuchietal ClinCancerRes2008 14 6618 66242 Dannenbergetal ASCO2010 Abs 105353 Lietal ASCO2011 Abs 10520 FISH IHC和RT PCR作为ALK融合筛查的比较 AdaptedfromMitsudomi IASLC2011 Abs MTE22 1Hirsch IASLC2011 Abs O05 08 个体化治疗中病理组织采集的重要性 采集足够的活检标本无论是对ALK还是大量其他肿瘤生物标记物的检测都是很关键的应用新的活检技术 如支气管内超声引导经支气管针吸活检术 EBUS TBNA 进行淋巴结样本采集 已有成功检测到EML4 ALK报道1初步数据表明 铂类药物化疗前或后取得的活检标本可以用于评估EML4 ALK2 1 Sakairietal ClinCancerRes2010 16 4938 49452 Huangetal ASCO2011 Abs 10518 支气管内超声引导经支气管针吸取 EBUS TBNA 软支气管镜 带远端弯曲线形探针和延长针 淋巴结采样的可视化 操作实例使用带内部管心针的22号针初步穿刺后 用管心针清洁支气管组织内腔用针筒形成负压 针在LN中前后移动撤出针 用管心针推出组织芯 Herthetal EurRespirJ2006 28 910 914Sakairietal ClinCancerRes2010 16 4938 4945NakajimaandYasufuku JThoracOncol2011 6 203 206 评估生物标记物的研究技术 1 Kimetal IASLC2011Abs O05 022 Zhangetal IntJClinExpMed2011 4 32 423 Macketal JThoracOncol2009 4 1466 14724 Maheswaranetal NewEnglJMed2008 359 366 3775 Choietal NewEnglJMed2010 363 1734 1739 6 克唑替尼的作用机制和临床前数据 返回目录 克唑替尼 概述 名称 PF 02341066通用名 克唑替尼商品名 XALKORITM化学式 C21H22Cl2FN5O作用机制 竞争性ATP抑制剂主要靶点 ALK c Met ROS2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌 克唑替尼在ALKATP结合部位 Pfizer dataonfile 克唑替尼的作用机制 配体 ALK受体 细胞外 细胞内 正常ALK信号 细胞外 永久扩增和凋亡抑制 细胞外 克唑替尼抑制EML4 ALK融合蛋白 病理性ALK信号 克唑替尼作用模式 配体与ALK结合后 扩增和存活 由于与EML4融合 ALK激酶区异常激活 Pleiotrophin Midkine IC50低值提示在临床剂量可以有效抑制ALK Pfizer dataonfile 克唑替尼 对EML4 ALK细胞疗效的临床前证据 0 00010 010 1110 克唑替尼 对H3122细胞生长抑制和凋亡诱导 克唑替尼浓度 mM 1251007550250 25 50 control IC50 96nM Caspase 3激活 未治疗 50nM克唑替尼 500nM克唑替尼 细胞死亡 Pfizer dataonfile NCI H441MET扩增的非小细胞肺癌异种移植模型中使用克唑替尼后肿瘤缩小 0 10 20 30 40 50 60 0 100 200 300 400 500 600 对照 PF 0234106615mg kg day PF 0234106650mg kg day 研究天数 肿瘤在第0天植入 Zouetal CancerRes2007 67 4408 4417 克唑替尼临床前药代动力学小结 CL 清除 Vss 稳态分布容积Foral 口服生物利用度 fu 血浆游离分数 Pfizer dataonfile 克唑替尼造成视觉异常的临床前机制 暗适应延迟 与对照相比 克唑替尼治疗的大鼠的b波振幅起始下降 2小时后恢复正常 PR 光感受器层 ONL 外核层OPL 外网织层 INL 内核层IPL 内网织层 GL 神经节细胞层 ALKIHC视网膜染色 P 0 05 P 0 01 P 0 001 在黑暗中时间 min 对照 4周n 8克唑替尼4周n 7对照 2wkn 8克唑替尼2wkn 8 Matsumotoetal AACR2011 Abs 4385 7 克唑替尼 I期药代动力学数据 返回目录 克唑替尼首个临床研究设计 PROFILE1001 BID 一天2次 MTD 最大可耐受剂量 QD 一天1次 RP2D 建议II期剂量 Cohort1 n 3 50mgQD 第2部分 分子富集研究 n 250 第1部分 剂量递增 n 37 Cohort2 n 4 100mgQD Cohort3 n 8 200mgQD Cohort4 n 7 200mgBID Cohort5 n 6 300mgBID Cohort6 n 9 250mgBID MTD RP2D250mgBIDPO 1DLT G3ALT 2DLTs G3疲劳 I期药代动力学数据 PROFILE1001和PK研究 XALKORI 包装说明书Tan等 编写稿 克唑替尼250mgBID重复用药后的波谷浓度 Ceff 有效浓度 Median TargetCeff ALK TargetCeff c MET 0 40 60 20 120 80 100 200 400 600 800 1 000 0 时间 天 Tanetal ASCO2011 Abs e13065 Crizotinibpredoseconcentration ng mL 亚洲和非亚洲患者克唑替尼持续治疗的浓度 Ouetal 4thAsiaPacificLungCancerConference APLCC Seoul Korea 2010 8 克唑替尼 II期疗效 安全性和生活质量数据PROFILE1001PROFILE1005 返回目录 克唑替尼首个临床研究设计 PROFILE1001 BID 一天2次 MTD 最大可耐受剂量 QD 一天1次 RP2D 建议II期剂量 Cohort1 n 3 50mgQD 第2部分 分子富集研究 n 250 第1部分 剂量递增 n 37 Cohort2 n 4 100mgQD Cohort3 n 8 200mgQD Cohort4 n 7 200mgBID Cohort5 n 6 300mgBID Cohort6 n 9 250mgBID MTD RP2D250mgBIDPO 1DLT G3ALT 2DLTs G3疲劳 PROFILE1005 研究设计 N 400 已计划 克唑替尼250mg口服 一日两次连续服用 关键入组标准 中心实验室确认ALK 非小细胞肺癌ECOGPS 0 3之前接受过至少一个化疗方案稳定 可控制的脑转移不符合III期研究 PROFILE1007 要求 主要终点 ORR 安全性 耐受性次要终点 OS TTR DR DCR PK 生物标记物 PRO HR生活质量 EORTCQLQ30 C30和LC 13 治疗 Rielyetal IASLC2011 Abs O31 05 临床和人口学特征 1 Camidgeetal ASCO2011 Abs 25012 Rielyetal IASLC2011 Abs O31 05 PROFILE1001 独立放射学评审委员会根据RECIST1 0版的评估 ORR n 105 52 95 CI 42 62 PROFILE1005 独立放射学评审委员会根据RECIST1 1版的评估 ORR n 105 41 9 95 CI 32 3 51 9 包括 不确定的 和 提前死亡的 疗效强且具有持续性 1 Camidgeetal ASCO2011 Abs 25012 Rielyetal IASLC2011 Abs O31 053 XALKORI PackageInsert 肿瘤缓解情况 Mediantimetoresponse 8wk PROFILE10052 PROFILE10011 相比基线的增减 相比基线的增减 1 Camidgeetal ASCO2011 Abs 25012 Rielyetal IASLC2011 Abs O31 05 EML4 ALK断点的分子分析 PROFILE1001 N 31 相比基线的变化 在20 29可分析样本中以RT PCR法确认EML4为融合部分 在25 25可分析样本中以IHC方法检测出ALK蛋白 Kwaketal NewEnglJMed 2010 363 1693 03 患者特征 1 Camidgeetal ASCO2011 Abs 25012 Rielyetal IASLC2011 Abs O31 05 PROFILE1001中无进展生存期PFS N 119 Censored95 Hall WellnerBand 1 00 80 60 40 20 存活分布函数 05101520 月 119732981 n风险 Camidgeetal ASCO2011 Abs 2501 MedianPFS 10 0months 95 CI 8 2 14 7 50events 42 40PDevents 69patients 58 censored 59 69 86 infollow upforPFS 肿瘤缓解患者的代表性CT PET结果 Kwaketal NewEnglJMed 2010 363 1693 03 基线 2个疗程后 患者以前接受过左下肺叶切除 迅速缓解的可能性 病例 一名负荷巨大肿瘤的患者在14天后出现明显缓解 Camidgeetal ESMO2010 Abs 366PD Source DrSIOu 由于临床试验交叉的原因 从目前进行的随机III期研究中很难确定克唑替尼对总生存的影响由于缺乏随机数据 确定生存获益需要未使用克唑替尼的ALK阳性患者作为对照Shaw等研究者开展了一项研究以分析比较采用和不采用克唑替尼治疗的ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活同时也与ALK阴性 EGFRwt非小细胞肺癌患者进行了比较 克唑替尼对ALK阳性非小细胞肺癌发展的影响 AdaptedfromShawetal ASCO2011 Abs 7507 克唑替尼组与对照组 未使用克唑替尼 在ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较 ALK克唑替尼 ALK阳性克唑替尼治疗N 82 美国 澳大利亚N 56 2 3线N 30 ALK对照 美国 澳大利亚N 36 二线N 23 从未 少量吸烟者腺癌N 21 ALK阳性不用克唑替尼 WT WT对照 US MGH N 253 二线N 125 从未 少量吸烟者腺癌N 48 ALK阴性EGFR野生型 从未 少量吸烟者腺癌N 28 Shawetal ASCO2011 Abs 7507 0 0 20 40 60 80 100 总生存期 年 1 2 3 4 ALK克唑替尼 n 30 ALK对照 n 23 存活中位数 月 NR 6 1年存活率 70 44 WT WT对照 n 125 11 47 二线 三线克唑替尼 2年存活率 55 12 32 HR 0 49 p 0 02 Shawetal ASCO2011 Abs 7507 克唑替尼组与对照组 未使用克唑替尼 在ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较 最常见的治疗相关不良事件 在研究的一组中有 20 的患者出现不良事件 1 Camidgeetal ASCO2011 Abs 25012 Rielyetal IASLC2011 Abs O31 05 治疗相关的不良事件PROFILE1001 1005 N 255 1 1 研究1005采用CTCAEv4 0 研究1001采用CTCAEv3 02 包括复视 闪光幻觉 畏光 视线模糊 视野缺损 视觉缺陷 玻璃体浮游物 视觉亮度和视锐度降低3 包括消化不良 吞咽困难 腹上部不适 疼痛 烧痛 食道炎 食管闭塞 疼痛 痉挛 溃疡 胃食管反流 吞咽痛和反流性食管炎4 包括腹部不适 腹痛 上腹痛和腹部压痛5 包括口腔溃疡 舌痛 舌炎 唇炎 粘膜发炎 口咽痛 不适 口腔痛和口腔炎6 包括水肿 局限性水肿和外周水肿7 包括胸痛 胸部不适合胸部肌肉骨骼疼痛 XALKORI PackageInsert 治疗相关的不良事件PROFILE1001 1005 N 255 续 8 包括鼻咽炎 鼻炎 咽炎和上呼吸道感染9 包括平衡障碍 眩晕和晕厥先兆10 包括灼烧感 感觉迟钝 感觉过敏 感觉迟钝 神经痛 感觉异常 周围神经病 外周运动神经病和外周感官神经病 XALKORI PackageInsert 治疗相关的不良事件PROFILE1001 1005 N 255 续 XALKORI PackageInsert 克唑替尼的视觉异常 在较暗光线下 边缘视野可见光的 拖尾 在较暗光线下 视野边缘出现影象暂留与客观存在光源无关的闪光强对比图像翻动对准 Camidgeetal ASCO2011 Abs 2501 PROFILE1005视觉症状评估问卷 VSAQ 结果 结果来自于57名已完成基线评估以及至少1次基线后评估的患者57患者中约50 56 报告在第2 3或4疗程出现视觉异常通常是在早上 直到中午 和 或傍晚 4点后 持续时间 30秒或30秒到1分钟大多数出现过视觉异常的患者没有遇到夜间视物困难或很难适应光线变化 暗或亮光 的情况大约50 60 的患者报告日常生活 ADLs 未受影响 Pfizer dataonfile 复杂性肾囊肿 截至2011年6月 共报告5例复杂性囊肿最初是在开始克唑替尼治疗后2 6个月的定期放射学监测中观察到的均未发现尿常规异常 肾损伤或肾肿瘤 其他相关不良事件 XALKORI PackageInsert 剂量方案 XALKORI 包装说明书 a除淋巴细胞减少 除非与临床事件相关 如机会性感染 bNCI不良事件通用术语标准C如果复发 暂停 直到恢复到级别 2 然后重新恢复250mg一天1次 级别4复发时永久停药 d如果复发 暂停 直到恢复到级别 1 然后重新恢复250mg一天1次 级别3或4复发时永久停药e与非小细胞肺癌进展 其他肺部疾病 感染或辐射影响无关 PROFILE1005中生活质量评估 在每21天一个疗程的第1天和终点时 收集患者报告结果 PROs 包括与疾病 治疗相关的症状 生活质量和健康状况 EORTCQLQC30和QLQ LC13EQ 5D视觉症状评估问卷 VSAQ 生活质量评分 分数高 更好的生活质量症状评分 分数高 更坏的症状 Blackhalletal IASLC2011 Abs O31 07 相对基线的平均变化 PROFILE1005中总体生活质量和主要症状 相对于基线的平均变化 15 10 5 0 5 10 15 疗程2345678N 13412312012111210477 总体生活质量便秘 恶心 呕吐腹泻 15 10 5 0 5 10 15 相对于基线的平均变化 临床上有意义的差异 10分的平均变化 显著 0 05 置信区间 没有对相重性进行调整 N 患者在每个疗程至少完成1个问题 完成率因具体区域 症状而有所不同 评分 生活质量改善或更多症状 尽管部分症状加重 但总体生活质量在治疗中有所改善 Blackhalletal IASLC2011 Abs O31 07 9 非小细胞肺癌和其他肿瘤中克唑替尼的耐药性 返回目录 克唑替尼的耐药性概述 治疗最终会产生耐药性耐药机制可能是多样的继发性突变会影响克唑替尼进入ALK活性位点的能力旁路的激活可造成ALK信号短路 或致癌基因依赖丢失 如EGFR IGF 1R MET 克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究耐药性可能存在于局部克隆而非整体 克唑替尼在疾病进展后可能仍然有临床效果 ALK突变产生对克唑替尼的耐药性 1 Choietal NewEnglJMed2010 363 1734 17392 Sasakietal CancerRes2011 71 6051 60603 Sasakietal CancerRes2010 70 10038 10043 非小细胞肺癌的ALK突变病例研究 ALK阳性非小细胞肺癌患者在接受5个月的成功治疗后出现对克唑替尼耐药对EML4 ALKcDNAs进行测序后 在EML4 ALK中发现2个新的突变G A 位置在4734 C1156Y C A 位置在4493 L1196M 另外一个ALK抑制剂也出现耐药性 表明在对克唑替尼的耐药后 出现对多个ALK抑制剂的交叉耐药 Choietal NewEnglJMed2010 363 1734 1739 出现继发性突变的非小细胞肺癌的EML4 ALK特性 在对5 105细胞进行48小时培养后进行BA F3活细胞计数数据以表达原发性EML4 ALK的经对照处理过的BA F3细胞的百分比来表示 Choietal NewEnglJMed2010 363 1734 1739 IMT中的ALK突变 病例研究 炎性肌纤维母细胞瘤 IMT 患者使用克唑替尼后获得部分缓解 8个月后复发F1174L突变导致 ALK磷酸化增强对克唑替尼耐受性提高克唑替尼抑制ALK 但需要较高浓度 对照的百分比 1007550250 RANBP2 ALK RANBP2 ALKF1174L 0 M0 01 M0 03 M0 1 M0 3 M1 M Sasakietal CancerRes2010 70 10038 10043 EGFR信号对克唑替尼产生耐药的潜在作用 对克唑替尼耐药的H3122TR3细胞比亲本H3122细胞分泌更多的EGFR配体 H3122TR3细胞未被克唑替尼抑制 但对EGFRTKIPF 0299804 dacomitinib 敏感 0 100 200 300 400 0 200 400 600 P 0 05 P 0 05 H3122H3122TR3 EGF 0 50 P 0 001 H3122TR3 100 H3122 克唑替尼PF 0299804 H3122细胞克唑替尼耐药 Sasakietal CancerRes2011 71 6051 6060 Amphiregulin 对ALK抑制剂治疗出现疾病进展患者的考虑 对ALK抑制剂治疗出现疾病进展的定义可能与不同于RECIST的标准 尚需进一步完善耐药性可能存在于局部克隆而非整体 克唑替尼在疾病进展后仍可能具有临床获益根据耐药性的作用机制 可采用以下合理的方案 与其他ALK抑制剂进行临床试验采用药物假期和再次给药方式继续克唑替尼单药或与其他通路抑制剂联合使用 如培美曲塞 EGFR抑制剂或Hsp90 疾病进展后继续使用克唑替尼治疗 至数据采集截止日 参加PROFILE1001的40名患者获得RECIST定义的疾病进展截至数据报告时 其中16名患者在疾病进展后继续2周以上的克唑替尼治疗疾病进展后继续克唑替尼治疗的时间为22天到447天以上16名患者中的8名继续使用克唑替尼时间 167天 Camidgeetal ASCO2011 Abs 2501 克唑替尼耐药 来自非小细胞肺癌对EGFRTKI耐药的经验 由于疾病进展而停用EGFRTKI后导致肿瘤瘤体增大以及病灶摄取放射性药物 SUVmax 值升高EGFRTKI重新给药后患者出现症状改善以及SUVmax降低表明患者持续使用TKI 即使是在疾病进展后 仍可临床获益 停药3周后重新用药3周后 Rielyet