肝病会议内容海口小三阳医院课件

肝病会议内容 海南中医药研究所附属琼岛医院肝病治疗中心 重组乙肝疫苗 中国仓鼠卵巢细胞 CHO 在成人体内细胞与体液免疫反应 研究背景与目的 乙肝是危及中国人群的极其重要的传染病之一 最近20年来 对新生儿进行了乙肝疫苗接种 中国青少年 20岁 的乙肝感染率和患病率显著下降 然而 就成人的乙肝免疫预防而言 仍有许多问题有待于解决 包括免疫应答效果 影响因素及其他问题目的 评估CHO乙肝疫苗 10ug和20ug 对成人的免疫影响 W Zhang etal HepatolInt2011 5 19 FC01 02 方法 共入组642例未接种乙肝疫苗 乙肝五项为阴性的成人 年龄为18 45岁 研究受试者被随机分为2组 根据0 1 6个月的接种时间表分别接种CHO乙肝疫苗10ug和20ug第3次接种乙肝疫苗后1个月 采集各例受试者的血液进行检查要求抗 HBs阴性的人群检测HBVDNA其中153例受试者被采集血液 进行淋巴细胞培养应用酶联免疫斑点 ELISPOT 检测淋巴细胞产生的白细胞介素 4 及 干扰素的斑点数量 W Zhang etal HepatolInt2011 5 19 FC01 02 表1 接种CHO乙肝疫苗10ug和20ug组的表面抗体血清学转换率 P 0 01 接种CHO乙肝疫苗10ug和20ug组的表面抗体血清学转换率 W Zhang etal HepatolInt2011 5 19 FC01 02 表2 接种CHO乙肝疫苗10ug和20ug组的表面抗体滴度 mIU ml 比较 P 0 01 接种CHO乙肝疫苗10ug和20ug组的表面抗体滴度 mIU ml 比较 W Zhang etal HepatolInt2011 5 19 FC01 02 P 0 01 接种CHO乙肝疫苗10ug和20ug白细胞介素 4斑点数量 表5 接种CHO乙肝疫苗10ug和20ug组的IL 4斑点数量 mIU ml W Zhang etal HepatolInt2011 5 19 FC01 02 P 0 0001 不同抗 HBs水平的白细胞介素 4斑点数量 表7 不同抗 HBs滴度的IL 4斑点数量 W Zhang etal HepatolInt2011 5 19 FC01 02 P 0 193 不同抗 HBs滴度的IFN 斑点数量 表8 不同抗 HBs滴度的IFN 斑点数量 W Zhang etal HepatolInt2011 5 19 FC01 02 结论 接种CHO乙肝疫苗20ug组的体液免疫及细胞因子应答优于10ug组 对于成人CHO乙肝疫苗接种 应优先接种20ug W Zhang etal HepatolInt2011 5 19 FC01 02 聚乙二醇干扰素 2a 180ug 48周 耐受性良好 治疗依从率高 NEPTUNE研究结果 J DJia etal HepatolInt2011 5 19 FC01 03 NEPTUNE研究 一项2 2析因非劣效性研究 目的 NEPTUNE研究旨在评估PEG IFN 2a90ug 周或180ug 周持续24周或48周对HBeAg 阳性乙肝患者的疗效及安全性治疗期间及治疗8周后评估不良事件 AE 整个研究期间评估严重不良事件 SAE PEG IFN 2a180ug 周N 141 随访 进一步随访 PEG IFN 2a90ug 周N 144 随访 进一步随访 0 24 48 72 周 PEG IFN 2a180ug 周N 130 随访 PEG IFN 2a90ug 周N 132 随访 筛查 35天 1天 J DJia etal HepatolInt2011 5 19 FC01 03 PEG IFN 2a180ug 48周治疗后应答率最高 NEPTUNE研究 与较低剂量及较短疗程相比 已批准的PEG IFN 2a治疗方案对HBeAg 阳性患者最有效 最能使其获益 90ug 周 持续24周N 142 180ug 周 持续24周N 140 90ug 周 持续48周N 132 180ug 周 持续48周N 130 N 人群 患者符合纳入 排除标准 J DJia etal HepatolInt2011 5 19 FC01 03 所有治疗组完成率均高 81 83 90ug 24周N 140 180ug 24周N 136 90ug 48周N 136 180ug 48周N 136 患者接受为期24周的治疗 患者接受为期48周的治疗 91 88 J DJia etal HepatolInt2011 5 19 FC01 03 各治疗组AE SAE 剂量调整及撤药情况 J DJia etal HepatolInt2011 5 19 FC01 03 总结 该研究获得的安全数据与已知的PEG IFN 2a对乙肝患者的安全性数据相一致PEG IFN 2a较大剂量及较长疗程不会增加严重不良事件 SAE 所有治疗组的SAE因此PEG IFN 2a较大剂量及较长疗程的耐受性良好 且对依从性没有影响对HBeAg 阳性乙肝患者而言 与较低剂量及较短疗程相比 已批准的PEG IFN 2a180ug 周 持续48周的治疗方案最有效 最能使患者获益 J DJia etal HepatolInt2011 5 19 FC01 03 恩替卡韦治疗亚洲初治慢乙肝患者长期病毒抑制 耐药和组织学改善情况 来自研究ETV 022 027 091 TTChang etal HepatolInt2011 5 119 PP05 65 长期ETV对亚洲HBeAg 患者的疗效亚组分析 94例亚洲患者入组研究 最初在ETV 022研究中接受ETV治疗 随后入组ETV 901研究 ETV 022和ETV 901研究治疗间隔 35天 长期组织学分析包括ETV 022 027及091患者 TTChang etal HepatolInt2011 5 119 PP05 65 5年治疗期间实现HBVDNA 300copies ml的亚洲患者比例 第1年第1年第2年第3年第4年第5年 HBeAg ETV长期队列研究 ETV 022ETV 091 80 40 60 20 69 59 84 90 0 100 93 95 ETV 022 实现HBVDNA 300copies ml的患者比例 n 140 204 55 94 78 9379 8867 7263 66 所有亚洲患者均源于 期研究ETV 022 第1年时 69 的患者实现HBVDNA 300copies ml 在入组长期亚洲队列研究的患者中 第1年研究结束时 69 的患者实现HBVDNA 300copies ml TTChang etal HepatolInt2011 5 119 PP05 65 实现HBeAg转阴 血清学转换的亚洲患者比例 在第1年和第2年时 ETV 022研究中实现HBVDNA 0 7mEq ml和HBeAg转阴的患者终止治疗 未入组该亚洲患者分析 第5年 40 的患者实现HBeAg转阴 18 的患者实现HBeAg血清学转换 TTChang etal HepatolInt2011 5 119 PP05 65 亚洲患者队列研究的长期累计安全性 n 94 发生于10 以上患者的最常见不良事件包括 胃肠道疾病 47 呼吸系统疾病 39 头痛 22 咳嗽 24 腹泻 17 流感i 20 鼻咽炎 18 和发热 16 死亡原因如下 肝脏疾病 1 肝功能衰竭 1 心血管疾病 1 摩托车交通事故 2 汽车交通事故 2 未知 1 无死亡归因于研究者采取的研究治疗 ALTflare ALT 2 基线ALT和 10 ULN TTChang etal HepatolInt2011 5 119 PP05 65 基线 第1年及3 7年时的Knodell坏死性炎症及Ishak纤维化评分分布 Knodell坏死性炎症评分 n 38 患者例数 n Mediantimeoflong termbiopsy282 6weeks 10 7 9 4 6 0 3 患者例数 n 6 6543210Missing Ishak纤维化评分 n 38 基线48周长期 基线48周长期 TTChang etal HepatolInt2011 5 119 PP05 65 长期ETV治疗对HBeAg 亚洲患者的疗效分析 结果总结 对于亚洲患者 长期ETV治疗可持久抑制HBVDNA复制 95 患者可以实现HBVDNA 300copies ml5年可使76 患者获得ALT复常5年40 患者实现HBeAg转阴及18 患者实现HBe血清学转换在这项队列研究中 没有患者发生ETV基因型耐药安全性与既往经验相一致 TTChang etal HepatolInt2011 5 119 PP05 65 恩替卡韦治疗ADV经治患者的疗效及安全性 48周研究结果 JLHou etal HepatolInt2011 5 147 PP05 152 ETV治疗ADV经治患者的疗效及安全性 入选154例合并代偿性肝脏疾病 曾接受ADV单药治疗 12周的CHB患者 接受ETV0 5mg d或1 0mg d治疗 由研究者选择 48周评估疗效基线特征 2例患者的基线HBeAg缺失ETV 恩替卡韦 ADV 阿德福韦酯 JLHou etal HepatolInt2011 5 147 PP05 152 ETV治疗ADV经治患者疗效及安全性 48周研究结果 62 的患者获得HBVDNA 50IU ml 74 ALT复常率 2例患者的基线HBeAg缺失 JLHou etal HepatolInt2011 5 147 PP05 152 结论ETV治疗ADV经治患者的安全性与全球注册研究结果相一致无患者因不良事件而终止ETV治疗 替诺福韦 TDF 治疗HBeAg 阳性及HBeAg 阴性亚洲CHB患者4年疗效及安全性 E Ganeetal HepatolInt2011 5 11 PS01 02 目的与方法 目的 评估替诺福韦对参与替诺福韦酯关键研究102 HBeAg 和103 HBeAg 的亚洲CHB患者的疗效及安全性方法 患者被按照2 1的比例随机分入双盲替诺福韦 TDF 300mg或阿德福韦酯 ADV 10mg组 1次 日 持续48周48周时 完成双盲期的患者开始进入开放标签替诺福韦研究前瞻性地对病毒学 HBVDNA 400copies ml 69IU ml 生物化学和血清学应答进行评估定时检测HBVDNA和实验室参数 第1年 每4周 第2年 每8周 此后根据每年耐药监测结果 每12周 E Ganeetal HepatolInt2011 5 11 PS01 02 替诺福韦关键研究102 HBeAg 和103 HBeAg 期研究设计 替诺福韦300mgN 250 N 176 阿德福韦酯10mgN 125 N 90 N 112N 84 双盲第1年开放标签第8年 替诺福韦300mg 替诺福韦300mg N 235N 154 治疗前肝脏活检 48周肝脏活检 72周 240周肝脏活检 384周 192周 随机分组2 1 患者如在72周时HBVDNA确认 400copies ml 则可以选择加用FTC治疗 E Ganeetal HepatolInt2011 5 11 PS01 02 参与关键研究的亚洲患者情况 189例 29 亚洲患者和452例非亚洲患者入组2项关键研究 亚洲患者中95例HBeAg阳性 94例HBeAg阴性166例基因B C型68 男性平均年龄40岁在178例符合继续进行开放标签研究的亚洲患者中 163例患者进入开放标签研究 89 的患者完成为期192周的研究 E Ganeetal HepatolInt2011 5 11 PS01 02 基线特征 E Ganeetal HepatolInt2011 5 11 PS01 02 亚洲患者与非亚洲患者疗效对比 192周治疗中分析 E Ganeetal HepatolInt2011 5 11 PS01 02 亚洲患者的血清学应答 治疗中分析 1234 年 17 18 19 26 患者比例 1234 年 HBeAg血清学转换 E Ganeetal HepatolInt2011 5 11 PS01 02 TDF治疗期间的安全性及耐受性 E Ganeetal HepatolInt2011 5 11 PS01 02 结论 在为期192周的研究期间 TDF治疗在亚洲患者中具有持久的抗病毒活性 良好的耐受性 未出现耐药性TDF治疗在亚洲及非亚洲患者中的安全性及疗效相似 E Ganeetal HepatolInt2011 5 11 PS01 02 替诺福韦酯vs恩曲他滨 替诺福韦酯治疗阿德福韦酯经治CHB患者168周疗效 M Manns etal HepatolInt2011 5 11 PS01 03 TDFvs FTC TDF在ADV经治患者中的疗效 研究GS US 174 0106 目的 评估2种治疗方案在曾接受ADV治疗的CHB患者中的疗效 抗病毒疗效 HBVDNA 400copies ml 安全性事件 发生耐药突变治疗方案 TDF300mgQD 选择性加用FTC200mg TDF300mgQD FTC200mgQD固定组合方案病毒学失败定义为HBVDNA 400copies ml M Manns etal HepatolInt2011 5 11 PS01 03 替诺福韦300mg TDF 24周 恩曲他滨200mg 替诺福韦300mg FTC TDF 双盲TDF或OLFTC TDF 双盲TDF或OLFTC TDF 双盲TDF或OLFTC TDF 双盲TDF或OLFTC TDF 双盲TDF或OLFTC TDF 双盲TDF或OLFTC TDF 48周 96周 168周 3 5年研究最终结果 TDFvs FTC TDF在ADV经治患者中的疗效 研究GS US 174 0106 随机分组1 1 研究设计 M Manns etal HepatolInt2011 5 11 PS01 03 OL openlabel两组患者在24周后确认HBVDNA 400copies ml 则改为FTC TDF TDFvs FTC TDF在ADV经治患者中的疗效 研究GS US 174 0106168周时的平均HBVDNA log10copic ml M Manns etal HepatolInt2011 5 11 PS01 03 TDFvs FTC TDF在ADV经治患者中的疗效 研究GS US 174 0106168周时的血清学情况 末次观察推进 LOCF 分析法 M Manns etal HepatolInt2011 5 11 PS01 03 耐药情况 168周无检测到耐药 TDFvs FTC TDF在ADV经治患者中的疗效 研究GS US 174 0106安全性数据总结 M Manns etal HepatolInt2011 5 11 PS01 03 TDFvs FTC TDF在ADV经治患者中的疗效 研究GS US 174 0106结论 168周时 2个治疗方案的疗效及安全性相当未发生严重药物相关不良事件病毒抑制独立于先前ADV或LAM相关的突变上述数据支持TDF应用于曾接受ADV治疗的人群 M Manns etal HepatolInt2011 5 11 PS01 03 替比夫定 阿德福韦酯联合治疗YMDD变异的HBeAg阳性慢乙肝患者1年结果 0 YMWang etal HepatolInt2011 5 137 PP 05 117 研究背景 YMDD变异的HBeAg阳性慢乙肝患者一般很难治疗 指南推荐采用联合治疗阿德福韦酯与拉米夫定或替比夫定没有交叉耐药研究目的 评估在GLOBE 015研究中接受拉米夫定或替比夫定单药治疗2 3年后发生YMDD变异的患者采用替比夫定 阿德福韦酯联合治疗1年的疗效和安全性 YMWang etal HepatolInt2011 5 137 PP 05 117 研究设计 基线 第一组 第二组 007 GLOBE 015研究N 1699随机双盲实验 替比夫定 2年 拉米夫定 在这38例HBeAg患者中 16例持续使用替比夫定治疗165周 22例先在GLOBE 015研究中使用拉米夫定治疗104周然后进入2303研究接受替比夫定治疗65周在进入2303A1亚组研究之前 这些患者至少连续47周HBVDNA阳性 300copies ml 97 4 发生病毒学突破并证实出现YMDD变异 M204I M204V或混合变异 替比夫定 替比夫定 替比夫定 阿德福韦 2303IIIb期延长研究N 1299104周 2303A1亚组研究N 4052周HBeAg阳性患者38例HBeAg阴性患者2例 替比夫定 阿德福韦 YMWang etal HepatolInt2011 5 137 PP 05 117 基线特征 YMWang etal HepatolInt2011 5 137 PP 05 117 替比夫定 阿德福韦联合治疗12 24 52周时HBVDNA水平显著下降 血清HBVDNA从基线下降的变化平均值 log10copies ml 12周 24周 52周 P 0 001 P 0 001 P 0 001 5 362 5 072 4 386 YMWang etal HepatolInt2011 5 137 P