药物对肝肾的毒性作用刘瑞丽2011课件1

第五章药物对肝脏的毒性作用 刘瑞丽 教学目标1 掌握 肝损伤的类型 2 熟悉 肝损伤的评价 3 了解 肝损伤的生理学与形态学基础 在我国人民的传统观念 肝胆都与情感有关 素问 灵阑秘典论 肝者 将军之官 谋虑出焉 胆者 中正之官 决断出焉 肝与 意志 相联系 胆与 勇敢 相联系 这也是中国人对于肝胆作用的心理认同 忠肝义胆 肝胆相照 肝脑涂地 披肝沥胆等 肝者 将军之官 谋虑出焉 当然 在医学里 肝胆 在生理上 在功能上 在位置上都是息息相关的 从中医医学的角度 肝与胆 两者有非常密切的关系 在脏腑方面 有相表里的关系 同属五行学说的 木 系列 肝脏是人体最大的器官 胆附著在肝的后面 所以肝胆互相有接济的功能 在人体位置上 肝与胆居於右胁 腹部的右上方 受到肋骨的保护 中医脉象学说 论述肝脏主要生理功能为 肝主疏泄 藏血 统筋 其华在爪 开窍于目 肝主疏泄 这是指肝气具有疏通 舒畅等生理功能 中医泛称人体的气血 经络 器官及脏腑的活动为 气机 所以气机的调节 精神情志的活动及胆汁的分泌与排泄的正常运作是肝脏疏泄功能健康的表现 当人体活动之时 血液运行于脏腑经络之中 分布往身体各处 但在休息静卧时 部分的血液将回归肝脏内储藏 所以肝脏有调节血量的作用 有藏血的功能 中医又认为肝脏能统帅全身的筋与肌腱 所以肝脏和四肢关节的屈伸运动有非常密切的关系 另外 肝与眼睛亦有相关 开窍于目者是指肝脏生理状态可从眼睛上观察出来 对人身体而言 肝脏就是一个大的 化学加工厂 吃进去的食物经胃肠吸收后都运送到肝脏 在肝脏 加工 成人体自身的蛋白质 脂肪和人体代谢所需要的糖 还可变成能量使人能正常地从事工作和学习 从西医角度来说 一 肝脏损伤的生理学与形态学基础 解剖生理概要 肝脏的血供 1 3肝动脉 2 3门静脉 肿瘤时相反 肝脏再生功能 切除肝组织2 3恢复原状 入肝血流阻断时间10 20min 一 肝脏生理功能 1 分泌胆汁 600 1000ml 日2 代谢 糖类储存和代谢物 蛋白质 脂肪 维生素 激素代谢3 多种凝血因子合成4 解毒功能5 吞噬免疫功能 肝在糖代谢中的作用肝脏主要通过糖原的合成与分解 以及糖异生作用来维持血糖浓度的恒定 以确保全身各组织 特别是大脑与红细胞的能量供应 主要途径 糖异生肝糖原的合成与分解糖酵解 饱食状态肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪 空腹状态肝糖原分解 释放出葡萄糖以补充血糖的不足 饥饿状态糖异生为主脂肪动员 酮体合成 节省葡萄糖 肝在脂类代谢各过程中的作用 消化吸收分泌胆汁 其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需合成脂肪酸 甘油三酯 酮体 胆固醇 磷脂分解脂肪酸的 氧化 胆固醇的降解与排泄 LDL的降解运输合成与分泌VLDL HDL apoC LCAT 三 肝在蛋白质代谢中的作用 在血浆蛋白质代谢中的作用合成与分泌血浆蛋白质 球蛋白除外 在氨基酸代谢中的作用氨基酸的脱氨基 脱羧基 脱硫 转甲基等 支链氨基酸除外 清除血氨及胺类 合成尿素 肝在维生素代谢中的作用 脂溶性维生素的吸收维生素的储存是VitA E K和B12的主要储存场所维生素的运输视黄醇结合蛋白的合成 VitD结合蛋白的合成维生素的转化VitD3 25 OH VitD3水溶性维生素 辅酶的组成成分 肝在激素代谢中的作用 激素的灭活 inactivationofhormone 激素主要在肝中转化 降解或失去活性的过程称为激素的灭活 如雌激素 抗利尿激素 醛固酮等 一 肝脏生理功能 1 分泌胆汁 600 1000ml 日2 代谢 糖类储存和代谢物 蛋白质 脂肪 维生素 激素代谢3 多种凝血因子合成4 解毒功能5 吞噬免疫功能 二 肝脏损伤的形态学基础 肝小叶模式图 图肝小叶微细结构 肝小叶三区 图5 1 小叶中心区 毒性化学物的主要靶位带中区门周区肝腺泡三带 图5 1 1带 与血液入口相邻 门周区 2带3带 与中央静脉相邻 小叶中心区 1 2 3 门周区 带中区 小叶中心区 肝小叶三区 肝腺泡三带 门管区 中央静脉 图5 3肝小叶和肝腺泡简图 腺泡分带现象1 肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈浓度梯度分布肝细胞中氧浓度 1带 2带 3带 胆盐浓度 1带 2带 3带 2 肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈异质性分布 1带谷胱甘肽含量高 该区主要作用是脂肪酸氧化 糖原异生以及胆汁分泌 3带细胞色素P450蛋白含量高 该区具有很强的脱氧化作用 是肝中毒的主要靶位 肝内细胞肝细胞 毒性化学物的主要靶点内皮细胞库普弗细胞 Kupffercell Ito细胞 星形细胞 可能与胶原生成 维生素A储存和代谢有关 肝窦细胞相互关系图 肝脏的血液循环 门静脉 肝动脉 小叶间静脉 小叶间动脉 血窦 肝静脉 下腔静脉 营养物质 O2 药物首先在肝内进行生物转化 肝脏是在体内进行生化转换的主要场所 能将脂溶性药物转化为极性高 水溶性大的代谢物而利于排出 其它组织如肾 肺 胃肠道 胎盘 血浆 皮肤 神经等组织也可进行药物代谢 但不是主要场所 药物 药物 水溶性部分以原形从肾脏或胆汁排出 脂溶性在机体内进行生物转化 随尿液 胆汁 乳汁 肠液 唾液 泪液或汗液排出体外 药物在肝内的生物转化过程 氧化 还原 水解和结合 分两相进行 药物代谢方式 相反应 氧化 还原或水解 通常使药物失效 但少数反而活化 如环磷酰胺的抗癌作用 相反应 结合 结合后的产物药理活性降低或消失 水溶性增加易经肾排出 代谢 I相 II相 药物 结合 药物 无活性 活性 或 结合 结合 药物 亲脂 亲水 排泄 药物代谢酶系药酶 主要是肝微粒体混合功能氧化酶系 又称单加氧酶 主要成分是细胞色素P 450单氧化酶系 简称CYP 特性 专一性低 易饱和 个体差异大 易受药物的诱导或抑制 药物代谢酶的诱导与抑制 1 药酶诱导剂 是指能诱导提高药酶活性的药物 是药物产生耐受性的原因之一 如苯巴比妥 2 药酶抑制剂 是指能降低 抑制药酶活性的药物 如氯霉素 当解毒酶被抑制或增强毒性的酶被诱导都可使药物或其代谢产物在体内蓄积 从而引起肝损伤 肝细胞 胆小管 Hering管 肝管 小叶间胆管 总肝管 总胆管 三 胆汁形成 肝脏的主要功能及功能障碍的后果 二 肝损伤类型 药物引起肝损伤的类型 一 肝细胞死亡 hepatocellulardeath 一 肝细胞死亡 坏死凋亡1 坏死A 表现 质膜碎裂及细胞碎片形成 坏死局部出现炎症 B 生化 肝细胞酶逸出细胞外 测定血清酶水平了解药物对肝脏的损伤 C 范围 局限在特定区域遍布于整个肝脏D 后果 肝细胞再生能力强 可重建正常的结构和功能 若坏死过多 则可造成肝细胞衰竭和死亡 坏死形态学标志 细胞肿胀 核解离 质膜碎裂及炎症细胞迁入 血清酶的测定 坏死模式 1 灶状2 带状1带少3带 小叶中心区 多对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞3 全腺泡状 全小叶状 灶状肝细胞坏死 示肝小叶周边的肝细胞坏死 炎细胞浸润 使肝界板破坏 碎片状坏死 汇管区见较多的炎细胞浸润 示肝组织条带状桥接坏死 炎细胞浸润和结缔组织增生 肝细胞大片坏死溶解 仅小叶周边有部分肝细胞残留 并发生脂肪变性 扩张的肝窦充血 死亡模式1 坏死2 凋亡 apoptosis 凋亡概念 机体用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的正常生理过程 形态学标志 与 坏死细胞 区别 细胞萎缩 核染色质密集 质膜保持完整 形成凋亡小体及无炎症反应 药物对肝细胞内细胞器的主要靶点 1 线粒体 2 质膜 质膜起泡 如对乙酰氨基酚 3 内质网 如对乙酰氨基酚 4 细胞核 如黄曲霉素B 半乳糖胺 5 溶酶体 肝损伤的有关机制 肝细胞死亡可能的生化机制 1 脂质过氧化 如乙醇 四氯化碳 可卡因 2 不可逆地与大分子结合 如对乙酰氨基酚 可卡因 对乙酰氨基酚的肝毒性机制 图5 5 细胞色素P450将其活化为N 乙酰 对苯醌 NAPOI 后者可耗竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合 最终导致肝细胞死亡 图5 5对乙酰氨基酚生物活化和肝毒性发生 3 钙内环境平衡失调 4 免疫反应 图5 6 如氟烷 二氯芬酸 共同特征 反复接触毒物 通常是药物 形成了药物 蛋白质加合物 药物介导免疫损伤机制 药物含有化学活性基团具有抗原决定簇 但因分子量小 故只具反应原性而不具抗原性 必须与大分子物质结合才能获得抗原性 药物在肝脏代谢 与药物结合的细胞成分 大量存在于肝细胞内 肝细胞的部分膜成分 肝细胞的微粒体成分含有肝特异性抗原的可溶性成分 作为载体蛋白与药物结合 引起机体对半抗原载体或载体的特异性免疫应答 这就决定了在药物变态反应中 肝脏作为靶器官而遭受到损害的特异性 临床上药物性肝损害 大多数与过敏反应性肝损害有关 药物或其代谢产物作为半抗原与肝特异性蛋白质结合成抗原 经巨噬细胞加工后 被免疫活性细胞识别 致敏T淋巴细胞 产生 T细胞介导的细胞毒巨噬细胞激活因子抗体依赖细胞介导的细胞毒促淤胆因子造成细胞免疫反应性肝损害 辅助性T淋巴细胞作用于致敏B细胞 产生抗体 抗体产生机制占优势时 产生对肝特异性蛋白的自身抗体 抗体少时 抗体与肝细胞膜结合 在杀伤性T细胞或无标志细胞的参与下 产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒 引起较T细胞更强烈的炎症性损害 抗体产生增加时 形成免疫复合物 在补体参与下 发生免疫复合性疾病 如多量免疫复合物在肝组织沉积 可造成重症肝炎 若血循环内的的免疫复合物在肝外局部沉着 可伴发关节炎 皮疹 肾炎等肝外过敏原性疾病 免疫介导型肝损伤 遗传因素在药物性肝损伤的作用 遗传基因上的差异可使个体间肝药酶的活性表现出明显的差异 最终反映在药物代谢上的多态性 CYP450酶系是由众多P450酶组成的代谢酶系统 该系统中的不同酶由不同的基因编码 若某一种P450酶基因发生变异 则可使其表达的酶蛋白活性异常 对药物的代谢能力下降 当编码谷胱甘肽合成酶的基因变异时 谷胱甘肽合成减少 进而使药物或其代谢产物在体内蓄积 二 脂肪肝 fattyliver 概念脂质积聚含量超过总重量5 的肝脏特点肝急性中毒的常见反应 可逆 不引起肝细胞坏死 主要见于晚期妊娠 四环素或丙戊酸钠中毒 应用某些核苷酸类似物或针对有丝分裂的抗肿瘤药物 疲劳 恶心 呕吐 黄疸等急性肝炎的表现 急性脂肪肝的表现 分类大泡脂肪变性 如乙醇等微泡脂肪变性 如四环素 丙戊酸钠等 脂肪变性原因1 脂蛋白合成抑制2 甘油三酯与脂蛋白结合降低3 极低密度脂蛋白转运受干扰4 脂质氧化损害5 脂肪酸合成增加 如乙醇 脂肪变性部位与药物引起坏死相似磷脂变性如胺碘酮 对氯苯丁胺等 Normalhepatichistologicmanifestation Hepatichistopathologicchangeofalcoholicratattheendof8w HE 400 脂肪肝的病理改变 脂肪肝的病理改变 脂肪肝的病理改变 窦周 汇管区周围纤维化 Electronmicroscopepictureofnormalliver Thechangeofhepaticcellunderelectronmicroscopeofmodelrattheendof16w 4000 脂肪肝的后果 15 的患者可以从单纯的脂肪肝转变为肝纤维化 肝硬化3 的患者可能进展为肝功能衰竭或需要进行肝移植治疗 脂肪肝的后果 15 肝纤维化 肝硬化 3 肝功能衰竭 三 胆汁淤积 cholestasis 概念 胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分泌障碍 生化特征 某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物 尤其是胆盐和胆红素 的血清含量升高 原因 胆管系统完整性受损 胆汁形成与分泌障碍药物 如氯丙嗪 雌激素 阿米替林 氨苄西林 巴比妥类 卡马西平等 四 血管损伤肝静脉闭塞病变 双苄基异喹啉类生物碱 达卡巴嗪 口服避孕药肝紫癜 同化激素 五 肝硬化概念 慢性肝损伤晚期 纤维组织逐渐增多 肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重建 最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞结节 坏死后性肝硬化假小叶较大 大小不均 纤维间隔宽 有大量淋巴细胞 中性白细胞浸润 门脉性肝硬化由假小叶及其周围的纤维间隔构成 假小叶较小 纤维间隔窄而均匀 1 门脉性肝硬变以小结节为特征门脉高压症明显 2 坏死后性肝硬变肝脏表面和切面有大小不一的粗大结节 坏死后性肝硬变 门脉性肝硬变 3 胆汁性肝硬变肝脏表面呈细颗粒状 常被胆汁染成深绿色 有害因素 长期饮酒 含砷的药物和甲氨蝶呤 甲基多巴 呋喃妥因 异烟肼 双氯芬酸 慢性活动性肝炎 如不及时停药 也可导致肝硬化 六 肿瘤有害因素 亚硝酸盐 合成抗氧化剂 药酶诱导剂如苯巴比妥等 肝细胞癌 癌组织 图左部分 与正常组织 图右部分 分界清楚 肝细胞癌 癌细胞排列成不规则的梁索状 癌细胞梁索之间为血窦 肝毒性综合征 恶心 呕吐 乏力 压痛等 如阿司匹林 瑞夷综合征 表现为严重肝功能不良合并脑病 三 肝损伤评价 一 物质代谢障碍1 糖代谢障碍糖原合成 储存和分解能力 血中胰岛素 糖耐量降低高血糖 肝功能障碍 血糖降低 低血糖性昏迷 2 蛋白质代谢障碍 1 血浆白蛋白 球蛋白 凝血因子 纤维蛋白 运载蛋白均在肝内合成 2 血浆白蛋白减少肝病 白蛋白合成 25g l 低蛋白血症 血浆胶体渗透压 腹水 全身水肿 3 脂类代谢障碍 1 脂肪肝脂肪酸氧化减少 在肝内大量积聚 2 血浆胆固醇含量减少肝细胞受损 胆固醇合成受影响 游离胆固醇下降 胆固醇酯下降更明显 4 酶的活性改变1 血清酶升高 转氨酶 S GPT S GOT 乳酸脱氨酶升高 碱性磷酸酶 谷氨酰转肽酶 2 血清胆碱脂酶降低 合成减少 5 激素代谢障碍 1 雌激素增多 女性月经不调 男性乳房发育 睾丸萎缩 蜘蛛痣 肝掌 2 醛固酮增多 水肿 腹水 3 抗利尿激素增多 低钠血症 4 皮质醇增多 毛发脱落 色素沉着 易感染 5 胰岛素持续升高 低血糖 血浆氨基酸平衡失调 蜘蛛痣 spidernevi 二 胆汁分泌和排泄障碍1 高胆红素血症2 肝细胞内胆汁淤积症 三 肝性脑病肝性脑病 hepaticencephalopathy 是指严重肝脏疾病发生肝功能衰竭时 出现的一系列精神 神经综合征 临床表现 早期以轻度性格和行为改变为主 中期以行为失常和精神错乱为主 晚期陷入嗜睡昏迷状态 神志丧失 不能唤醒 肝昏迷 hepaticcoma 二 形态评价肝组织切片 光学或电子显微镜检查 三 血液试验1 血清白蛋白2 凝血酶原时间3 血清胆红素4 染料廓清试验5 药物廓清试验6 血清肝脏酶测定 表5 2 表5 2肝脏毒性的血清酶指标 第六章药物对肾脏的毒性作用 刘瑞丽 教学目标 掌握 肾脏毒性药物及肾脏损伤的功能性测定 熟悉 肾脏病理反应 了解 肾脏的形态结构和生理功能 肾脏的生理功能1 机体代谢产物的排泄 2 细胞外液体积的调节 3 电解质成分以及酸碱平衡的维持 4 某些激素的合成和释放 一 评价肾脏损伤的功能性测定 非特异性指标 尿量 渗透性 pH值尿液成分 包括电解质 尿糖 尿蛋白 功能性指标 1 肾小球滤过率 glomerularfiltrationratio GFR 概念 单位时间内 每分钟 两肾生成的超滤液量 正常值 125ml min 测定方法 菊粉 肌酐意义 不仅反映肾小球的功能 而且还反映肾浓缩能力 临床常用指标 1 血尿素氮 BUN 2 血肌酐 2 肾血流量 renalplasmaflow RPF 正常值 650ml min 测定方法 碘锐特对氨基马尿酸 3 排泄比 excretionratio 排泄速率 肾内药物的血浆清除速率 ml min 正常人GFR ml min 二 肾脏病理反应 一 急性肾功能衰竭 acuterenalfailure ARF 概念一种可逆的肾小球和肾小管排泄功能不全 其特征为GFR突然减少引起氮质血症 是肾脏对药物毒性最常见的反应 机制图6 1所示 急性肾损伤 血管效应 肾小管效应 超滤系数 肾血流量 梗阻 回漏 滤过压 肾小球滤过率 图6 1急性肾功能衰竭降低肾小球滤过率的机制 二 毒性刺激的适应性 adaptationfollowingtoxicinsult 肾单位对肾毒性刺激的反应机制 图6 2 对肾单位的损伤 未受损细胞 受损细胞 细胞死亡 代偿性增生 细胞适应 细胞增殖 细胞修复 上皮重新生成 分化 肾单位结构和功能恢复 细胞适应 肾单位对肾毒性刺激的反应 细胞适应反应 金属硫蛋白热休克蛋白后果 短期代偿 肾功能恢复长期代偿 慢性肾功能衰竭 三 慢性肾功能衰竭 chronicrenalfailure CRF 概念其特征为肾小球滤过率渐进性 不可逆性下降 机制是肾小球对肾损伤的血流动力学反应的结果 是一种继发性的病理生理损伤 残余肾小球的肾小球压力和流速持久代偿性的增加 导致对毛细血管机械性损伤 原因 1 对内皮细胞剪切力的增加 2 对肾小球毛细血管壁的损伤 使通透性改变 3 穿过毛细血管漏出增加 局