2011肝衰竭诊治近况 ppt课件

肝衰竭诊治近况UpdatetheTherapyofHepaticFailure 苏州大学附属第一医院 甘建和 肝衰竭病因 血液动力学紊乱 周围动脉扩张 肝肺综合征 微循环障碍 高容量低灌注 低氧血症 血容量不足 缺血缺氧缺血 内毒素的结构 内毒素存在于革兰阴性 G 细菌细胞壁外层 在细胞死亡细胞壁崩解时释放或由活菌以发泡形式将其释出 其化学成分为脂多糖 LPS 由三层组成 外层O 特异多糖 代表细菌特异抗原中层R 核心多糖 为细菌类属的共同抗原内层类脂A 有较恒定的分子结构 为其毒性部分 介导多种生物学效应 TNF 核心作用 IL 1 6 8TXA2 血栓素 PAF白细胞三烯转化生长因子 内皮素超氧化物 过氧化氢 脂质过氧化物 LPO 内毒素 单核巨噬细胞 肝衰竭的诊断 肝衰竭的分类 OGradyJG SchalmSW WilliamsR Lancet 1993 342 273 275 TandonBN BernauauJ GradyJG etal JGastroenterolHepatol 1999 14 403 404 DiehlAM Philadelphia Sauaders 2000 813 816 SenS WilliamsR JalanR etal Liver 2002 22 5 7 王宇明 陈耀凯 临床内科杂志 2002 19 247 250 1 急性肝衰竭 急性起病 在两周内出现以下表现者 1 极度乏力 并有明显厌食 腹胀 频繁恶心 呕吐等严重消化道症状和 或腹水 2 短期内黄疸进行性加深 血清总胆红素 171 mol L或每日上升 17 mol L 3 出血倾向明显 凝血酶原活动度PTA 40 且排除其他原因者 4 有不同程度的肝性脑病 5 肝脏进行性缩小 2 亚急性肝衰竭急性起病 在15日至24周出现以上肝衰竭主要临床表现 3 慢性肝衰竭慢性肝衰竭是在慢性肝病 肝硬化基础上 肝功能进行性减退 其主要诊断要点 1 有腹水或其它门脉高压表现 2 肝性脑病 3 血清总胆红素 51 3 mol L 白蛋白 30g L 4 有凝血功能障碍 PTA 40 肝衰竭早期特征 1 极度乏力并严重消化道症状2 黄疸进行性加深血清总胆红素 171 mol L每天上升 17 mol L3 出血倾向30 凝血酶原活动度 PTA 40 4 未出现肝性脑病或明显腹水 肝衰竭中期特征 在早期表现基础上 出现以下两条之一者 1 级或以下肝性脑病和 或 明显腹水2 出血倾向明显 且20 PTA 30 肝衰竭晚期特征 在中期表现基础上 出现以下三条之一者 1 肝肾综合征 上消化道大出血 严重感染和难以纠正的水电解质紊乱等难治性并发症2 级或以上肝性脑病3 严重出血倾向 PTA 20 全身情况转差 极度乏力黄疸短期内迅速加深或进行性加深消化道症状严重 厌食 恶心 呕吐频繁呃逆腹胀明显持续低热出血倾向白细胞增高 肝衰竭倾向 肝衰竭辅助诊断 1 总胆红素升高 2 白蛋白或前蛋白下降 3 AST ALT 1 4 血清胆碱酯酶活力显著下降 5 PTA 40 6 支链氨基酸 芳香氨基酸比值 BCAA AAA 显著下降 7 血氨水平升高 8 血内毒素水平升高 9 双歧杆菌 肠杆菌科比值 B E 下降 10 影像学检查提示肝脏体积进行性缩小 肝衰竭的治疗 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 降低肝衰竭病死率 标准化内科综合治疗方案的优化研究 病因治疗 混合型人工肝和干细胞 肝移植等治疗新方法研究 人工肝个体化治疗新方案研究 治疗方法 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 技术线路 重型乙型肝炎 肝衰竭 治疗新方案 新方法研究 肝衰竭新方案研究 肝衰竭治疗新方法研究 建立新方法 指导临床评价预后降低病死率 建立病情 预后和疗效评价数学模型推出 治疗线路图 病因治疗新方案研究 人工肝个体化治疗新方案研究 人工肝联合肝移植治疗方案研究 新型混合型人工肝技术研究研究 细胞移植治疗新方法研究 阻断肝细胞坏死新方法研究 标准化内科综合治疗方案的优化研究 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 内科综合治疗 加强治疗单元 ICU 内的支持治疗能提高ACLF患者的近期救治和生存率 汤勃等中华肝脏病杂志2009 17 35 37加强急性肝衰竭的监护能够有效地提高患者的生存率 游建平第五届全国肝衰竭与人工肝学术会议 制定内科综合治疗线路图 基础支持治疗 1 补液量个体化 如早期患者无腹水 少尿等 每日液体量参照正常生理代谢标准 1500 2000ml 鼓励口服适量水分 中晚期患者出现大量腹水 少尿 脑水肿等 应限制水分摄入 基础支持治疗 2 营养支持个体化 可通过估算患者基础能量消耗 BEE 作为能量补给的指导标准静息状态简单估算法 25 30Kcal Kg d高糖 70 低脂 30 适量蛋白 1 25g Kg d 肝性脑病除外合理应用肠外及肠内营养 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 营养支持治疗 基础支持治疗 3 维持水电酸碱平衡 血钠血钾血钙代谢性 呼吸性碱中毒代谢性酸中毒 基础支持治疗 4 补充各种维生素和微量元素 B C E K 锌 硒等 安达美 水乐维它 5 支链氨基酸 中长链脂肪酸6 补充新鲜血浆 白蛋白等 基本原则 早期诊断 早期治疗 根据发病机理 采取多环节综合性治疗方案 辩证施治 抓住重点 阻止肝细胞进一步坏死促进肝细胞再生为肝细胞再生创造良好的内环境积极防治和果断处理各种并发症 阻止肝细胞进一步坏死 抗病毒 免疫调控基础护肝改善微循环清除内毒素 重型乙型肝炎抗病毒治疗的意义 迅速地抑制HBV复制 可使肝细胞膜上靶抗原减少 并使新生的肝细胞免受HBV感染 从而免受细胞毒性T细胞的攻击 在疾病早期进行抗病毒治疗是中止剧烈细胞免疫和体液免疫的首要而关键的环节 主张对于有HBV复制的重型肝炎进行抗病毒治疗 YoshlbaM RecentadvancesinthetreatmentoffulminanthepatitisB J NipponRinsho 2004 62 Suppl8 280 283 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 初步研究发现 核苷类药物能降低早 中期HBV所致ACLF患者的病死率 胡瑾华 王慧芬等2009年美国肝病年会 AASLD Poster2010年3月亚太肝病年会大会发言 2008全国南昌会议 2009全国广州会议 全国重庆会议大会报告 已建立了2073例多中心 大样本的重型肝炎患者抗病毒治疗的研究队列 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 早期口服核苷类药物可以有效降低乙肝病毒载量 阻止病情发展 降低病死率 核苷类药物可减少肝衰竭患者12周累积病死率 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 拉米夫定治疗260例早 中期慢性重型肝炎的疗效 一 MELD评分20 30 例数死亡数死亡率 治疗组 753850 7对照组 745675 7 治疗组 拉米夫定 综合治疗 对照组 综合治疗 P 0 002Sun L J Influentialfactorsofprognosisinlamivudinetreatmentforpatientswithacute on chronichepatitisBliverfailure JGastroenterolHepatol 2010 3 583 90 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 乙型重型肝炎抗病毒治疗的原则和意见 应早期 及时应用强效 速效低耐药的核苷 酸 类似物的抗病毒药 如ETV或LDT或LVD联合ADV治疗 对LVD或ETV耐药者 可加用ADV 抗HBV治疗的指征 对HBVDNA阳性的肝功能衰竭患者 应抗病毒治疗 但对HBsAg HBVDNA检测不出患者 亦应考虑抗病毒治疗 禁用干扰素治疗对耐药的监测和防治 NA治疗每3 6月检测HBVDNA 对拉米夫定耐药可加用ADV或改用ETV ADV耐药可加用LVD或改用ETV TV耐药可加用ADV治疗 本科室的初步数据及经验 两组总胆红素 PTA改善情况比较 治疗12周为观察终点 本科室的初步数据及经验 临床症状消失或明显改善 体征消失或减轻 TBIL ALT PTA正常或明显好转为有效 治疗12周为观察终点 p 0 05 我们科室目前正在进行恩替卡韦治疗重型乙型肝炎的研究 现初步报道如下 恩替卡韦治疗组与对照组疗效的比较 阻止肝细胞进一步坏死 抗病毒免疫调控 基础护肝改善微循环清除内毒素 重型乙型肝炎的发病机制十分复杂 是病毒 宿主等多因素共同作用的结果 核心 机体超强免疫应答导致的肝细胞坏死 免疫调控治疗的依据 病毒 发病机制 HBsAg HBcAg过度表达 HBV前C C基因变异 增强CTL对肝细胞的细胞毒作用 遗传因素免疫反应宿主肝细胞凋亡内毒素 HBsAg 抗HBsAg免疫复合物 抗体过剩 仅限于急性HBV感染 ADCC 体液免疫 CTL CD8 肝细胞TCRHBcAgMHC 1LFA 1ICAM 1FasLFasTNFTNF RTRAIL 细胞免疫 ThimmeR etal CD8 TcellsmediateViralClearanceanddiseasepathogenesisduringacutehepatitisBvirusinfection JournalOfVirology 2003 77 68276 ChisariFV HepatitisBvirusimmunopathogenesis AnnualReviewOfImmunology 1995 13 29260 穿孔素 颗粒酶系统Fas Fas配体系统TNF TNFR系统TRAIL 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 徐焕宾 熊思东 CXCL16在小鼠免疫性肝损伤中的作用和意义 中华肝脏病杂志 2005 13 4 282 285 激活的CTL 诱导肝细胞溶解 凋亡 强烈的CTL细胞毒反应是造成广泛肝细胞坏死的主要原因 慢加亚急性肝衰竭肝组织TNF IFN IL 6等炎症因子明显增高 ZhengZhang etal JournalofHepatology49 2008 396 406 T淋巴细胞的活化认为至少需要两个信号 1 MHC 抗原肽提供的第一信号2 共刺激分子提供的协同刺激信号 共刺激分子与CTL HBV ACLF早期与中期比较 中期与晚期比较 p 0 05 HBV ACLF不同时期共刺激分子动态变化 本研究发现在肝衰竭早期 中期 晚期 正性共刺激分子CD28有逐步降低趋势而负性共刺激分子PD 1 PD L1 CLTA 4有逐步升高的趋势 提示在病程的早期出现正向免疫调节分子优势表达 体内大量CTL激活 而随着病情的进展 机体不断上调负性共刺激分子 削弱T细胞活化增殖以维持免疫网络平衡 CD28 CTLA 4及PD L1是病程中重要免疫调节分子 调节性T细胞 负向免疫调节能力的T淋巴细胞亚群能够下调机体天然免疫和获得性免疫反应FOXP3 调节性T细胞表型和功能发育的关键分子SACLF时 CD4 CD25 调节性细胞能够抑制乙肝病毒特异性抗原的CD8 T细胞超强免疫应答 调节性T细胞与乙型慢加亚急性肝衰竭 效应性T细胞 细胞 细胞接触 分泌细胞因子 TGF IL 10IL 35 调节性T细胞 调节性T细胞的作用机制 Foxp3 Treg细胞抑制减轻HBV特异性CD8 T细胞免疫损伤抑制干扰素 IFN 分泌HBV慢性感染 肝衰竭早期免疫特点 在乙型肝炎病毒导致的肝衰竭中 由于宿主 免疫及病毒变异等因素 启动以CTL NK NKT细胞为主细胞免疫反应 构成早期肝脏损伤的主要特点 MIYAKEY IWASAKIY TERADAR eta1 SystemicinflammatoryresponsesyndromestronglyaffectstheprognosisofpatientswithfulminanthepatitisB JGastroenterol 2007 42 6 485 492 免疫学研究表明 在T细胞应答初始阶段 抗原反应性T细胞与相应抗原相遇 T细胞开始活化和增殖 第二阶段大量活化CD4 T细胞短时间内发生凋亡 属于活化诱导的细胞死亡 AICD 肝衰竭中晚期免疫变化 一 TsaiSL etal ActivationofimmunityisacommonimmuemechanismtreatmentofhepatitisBandC tetramerassayantherapeuticimplications J JBiomedSci 2003 10 2 120 135 肝衰竭中晚期免疫变化 二 中晚期 由于淋巴细胞在肝脏组织内的 耗竭 外周血CD4 CD8 淋巴细胞计数下降 单核巨噬细胞表面HLA DR分子表达下降 抗原递呈能力下降 分泌IFN 的活性下降 邢同京等 重型乙型肝炎患者单核细胞I 1LA DR分子表达及临床意义细胞与分子免疫学杂志 ChinJCellMollmnmno1 2008 24 5 505 506 内毒素 肿瘤坏死因子激活瀑布样炎症因子 持续活化 导致炎症反应综合征 SIRS 研究表明慢性重型肝炎及亚急性重型肝炎中 SIRS的发病率分别为40 7 与35 SIRS又与肝细胞坏死互为因果关系 加重肝脏损伤 及多器官功能障碍 由于持续的SIRS 机体抗炎症细胞因子代偿增多 表现为IL 4 IL 10 TGF 等升高 容易出现继发感染 加重内毒素血症 最终导致多脏器功能衰竭 肝衰竭中晚期免疫变化 三 揭盛华等 重型肝炎患者伴发全身性炎症反应综合征及其炎症介质中华肝脏病杂志2007 15 5 392 393StephensRC FidlerK WilsonP eta1 Endotoxinimmunityandthedevelopmentofthesystemicinflammatoryresponsesyndromeincriticallyillchildren IntensiveCareMed 2006 32 286 294SfeirT SahaDC AstizM eta1 RoleofIL 10inmonocytehyporesponsivenessassociatedwithsepticshock J CritCareMed 2001 29 1 129 133 综上所述 肝衰竭中晚期 机体对病原微生物防御能力下降 处于免疫低下状态 容易继发感染 免疫调节治疗 根据肝衰竭早期 中晚期机体免疫反应特点 采取相应的免疫调控策略 从而达到 早期 遏制肝细胞免疫损伤中晚期 改善免疫状况 日本剧症肝炎治疗手册激素冲击治疗 药物 甲基强的松龙剂量 1克 日 3日用法 溶于5 葡萄糖水 1 2小时内滴完减量 750mg 750mg 500mg 500mg 400mg 300mg 200mg 200mg 100mg 100mg 每日一次 改强的松口服 60mg 60mg 50mg 50mg 40mg 40mg 30mg 30mg 20mg 20mg 10mg 10mg 每日一次至停药 总疗程 25天 逐渐减量方案应个体化 HBV感染有病毒反弹之可能 劇症肝炎治療 昭和大学藤 丘病院消化器内科 2002 肝衰竭早期免疫调节策略 重症倾向 肝衰竭早期 机体存在细胞免疫功能亢进的超强免疫病理反应 大量炎症因子激活 如果此时能够抑制超强细胞免疫反应这一肝衰竭的启动因素 抑制炎症因子的过度释放 调节和对抗相关因子 具有减轻组织损伤的作用 FehrenbachE SchneiderME Trauma inducedsystemicinflammatoryresponseversusexercise inducedimmunomodulatoryefects SpotsMed 2006 36 373 384 InoueK TakanoH ShimadaA eta1 Urinarytrypsininhibitorprotectsagainstsystemicinflammationinducedbylipopolysaccharide MolPharmacol 2005 67 673 680 糖皮质激素在肝衰竭早期的应用 GanJanhe ChinJInfectDis September2007 Vo1 25 No 机理 抑制CTL等淋巴细胞功能抑制肝细胞膜表达ICAM 1抑制肝内外炎症介质稳定肝细胞膜及溶酶体膜 有争议的临床问题 利抑制超强免疫反应 阻止肝细胞进一步坏死对肝细胞的溶酶体膜和线粒体有保护作用缓解症状 增加食欲退黄利胆弊增加感染 出血等并发症的机会停药困难 影响Gcs的疗效因素 适应症剂量疗程并发症及副反应的防治 激素的适应证 自身免疫性肝炎 急性酒精中毒尚有争议者 重型乙型肝炎 重型乙型肝炎适应证 急性重型肝炎重症倾向亚急性 慢性重型肝炎早期 资料与方法 收集2008年1月至2011年2月住院患者病例资料 共128例 有明显或持续的肝炎症状 如乏力 纳差 腹胀 尿黄等 68umol L TBIL 171 1umol L和TBIL每日上升大于17mmol L 必备 40 PTA 60 ALT 1000IU L AST 1000IU L 无肝性脑病 出血倾向及腹水等并发症 乙型病毒性肝炎患者 排除同时感染甲 丙 丁 戊型肝炎病毒及合并酒精性 自身免疫性 胆汁淤积性肝病 排除恶性肿瘤 结石等因素导致的梗阻性黄疸 溶血性黄疸以及先天性疾病导致的高胆红素血症 SarinSK KumarA AlmeidaJA etal Acute on chronicliverfailure consensusrecommendationsoftheAsianPacificAssociationforthestudyoftheliver APASL HepatolInt2009 3 269 82 入排标准 激素治疗组68例 男48例 女20例 年龄19 41岁 对照组60例 男35例 女25例 年龄23 43岁 两组病例在年龄 性别方面相似 基本资料 两组治疗前肝功能指标 PTA WBC的比较 s 治疗前两组TBIL ALT PTA WBC比较差异无统计学意义 治疗方法 两组患者均给予常规抗病毒 护肝 支持治疗 治疗组使用甲强龙1mg kg d或琥珀酸氢化考的松5mg kg d静脉滴注 待总胆红素下降大于1 3以上时减量 一般每2 3天减量甲强龙10 20mg或琥珀酸氢化考的松50 100mg 后根据TBIL下降情况 按个体化原则规律减量 减量至甲强龙20mg d或琥珀酸氢化考的松100mg d后改为强的松20mg d口服 后每2 3d减量强的松5mg 直至停药 对于激素治疗无效的患者 3 5d减量至停用 激素使用期间 予以洛赛克 维持水电平衡 青霉素类抗生素预防感染 观察指标 观察患者治疗前 治疗后2周 4周精神 消化道症状 乏力等症状的改变情况治疗前 治疗后2周 4周血清生化全套 血常规 PTA治疗前 治疗后2周外周血CD4 CD8 CD4 CD8 CD4 CD25 CD127 CD4 CTL上共刺激分子PD 1 CTLA 4计算两组重症化发生率 采用SPSS13 0软件进行统计学分析 肝功能 PTA WBC CD4 CD8 CD4 CD25 CD127 PD 1 CTLA 4等的统计学处理采用t检验 重症化率的比较采用 2检验 P 0 05为差异有统计学意义 统计学处理 结果 两组治疗后2周肝功能指标 PTA WBC的比较 s 治疗后两周激素治疗组TBIL PT PTA较对照组明显改善 差异有统计学意义 结果 两组治疗后4周肝功能指标 PTA WBC的比较 s 治疗后两周激素治疗组TBIL PT PTA较对照组明显改善 差异有统计学意义 重肝前期的糖皮质激素免疫调节治疗 激素治疗组 68例 中9例 13 2 重症化对照组 60例 中21例 35 0 重症化 P 0 05 重肝前期的糖皮质激素免疫调节治疗 t1为激素治疗组前后比较t2为对照组治疗前后比较p1 p2为对应的P值激素治疗组 治疗后较治疗前CD8 下降 CD4 CD8 上升 差异有统计学意义 对照组 治疗后较治疗前上述指标差异无统计学意义 重肝前期的糖皮质激素免疫调节治疗 激素治疗组 治疗后Treg水平较治疗前升高 P 0 05 对照组 治疗前后Treg水平无明显变化 注 两组患者治疗前Treg比较 P 0 05 重肝前期的糖皮质激素免疫调节治疗 激素治疗组中 治疗后两周好转组与重症化组Treg x s 比较 P值0 0009 重肝前期的糖皮质激素免疫调节治疗 激素治疗组 治疗后PD 1 CTLA 4水平较治疗前明显升高 差异有统计学意义 对照组 治疗前后PD 1 CTLA 4水平无明显变化 药物选择 选择抗炎作用强 水盐代谢影响小 对糖代谢影响小的中效制剂口服泼尼松或静脉应用甲基强的松龙 古德曼 吉尔曼 治疗学的药理学基础 第10版 北京 人民卫生出版社 2002 常规使用方法 早期 1 李梦东 聂青和 实用肝脏病杂志 2005 8 1 1 6 2 陈从新 郭顺明 中华肝脏病杂志 2003 11 1 37 40 3 江敏华 甘建和 罗二平等 苏州大学学报 医学版 2004 24 5 709 710 初步试验研究 一 方法 LPS10 g kg联合D 氨基半乳糖 D Gal 900mg kg制备肝衰竭模型 予地塞米松10mg kg干预结果 改良Knodell评分6和8小时点存在显著差异 甘建和 吴旭东等 地塞米松冲击疗法在肝衰竭中的作用机制研究 中华传染病杂志2007 25 9 517 522 初步试验研究 二 肝脏原位细胞因子表达 TNF mRNA相对灰度比 IL 10mRNA相对灰度比 试验研究 三 分离的肝KCs培养上清TNF 水平随损伤时间的延长两组均逐渐升高 治疗组较肝衰竭组低 存在显著性差异 P 0 001 肝KCs培养上清IL 10水平随损伤时间增加而增高 治疗组较肝衰竭组增高显著 P 0 05 肝KCs上清NF B活性在2小时即升高 到4小时达高峰 4 6小时为一高峰平台 8小时与正常无差异 治疗组较肝衰竭组低 存在显著性差异 P 0 001 甘建和 吴旭东等 地塞米松冲击疗法在肝衰竭中的作用机制研究 中华传染病杂志2007 25 9 517 522 试验研究 四 结论 肝衰竭早期应用地塞米松冲击疗法对肝脏有保护作用 机制 可能为通过抑制肝脏Kuppfer细胞NF B表达 下调肝脏原位及循环中TNF 水平 调节促炎与抗炎因子之间的平衡而起作用 甘建和 吴旭东等 地塞米松冲击疗法在肝衰竭中的作用机制研究 中华传染病杂志2007 25 9 517 522 临床治疗重型肝炎应用GCs的某些现象 现象一 犹豫不决 失去使用时机现象二 盲目用药现象三 过早停药现象四 忽视病情监测现象五 忽视支持治疗 几点体会 1 疗效判断 需加强病情监测如生化检查最好1 2天检查一次 天左右 2 临床症状改善 TBil下降或持平应视为有效3 有效时应待TBil下降25 时减量 无效时果断撤药4 加强支持治疗 预防感染 出血 稳定内环境等5 注意及时发现感染并果断处理 GCs治疗早期重型肝炎总结 重型肝炎并非应用激素的禁忌证 关键在于掌握治疗的时机 严格分期治疗暴发性病例早期可应用冲击疗法治疗加强支持治疗应尽早使用核苷类抗病毒药物密切注意近期并发症及副作用随访迟发感染 结核 病毒 和中 长期副作用激素治疗是综合基础治疗的一个组成部分 肝衰竭中晚期免疫调节 肝衰竭中晚期 肝组织已经存在大块坏死 无法逆转 机体免疫功能处于抑制状态 细胞因子以抗炎症因子为主 CARS 此时疾病的主要矛盾是继发感染的各种并发症 多脏器功能衰竭 此阶段 若正向调节机体免疫 恢复单核巨噬细胞的活性及抗原递呈能力 调节外周血T细胞数量及分布 降低抗炎细胞因子 则能提高机体抗感染能力 纠正多脏器功能衰竭 胸腺肽 1 增加IL 2 促进T细胞增殖分化 可以调节T细胞亚群比例 抑制IL 4的生成 活化NK细胞杀伤活性 改善细胞因子失衡 通过增强细胞免疫 调理单核一巨噬细胞的吞噬和杀菌功能 12 降低内毒素血症 纠正肝衰竭中晚期的免疫功能低下状态 临床观察发现 有助于防治继发细菌感染和真菌感染 促进肝功能恢复 提高生存率 顾长海 王宇明 肝功能衰竭 M 北京 人民卫生出版社 20o2 557 559 黄自存等 日达仙治疗重型肝炎的免疫调节研究MARIAHSJOGRENJournalofGastroenterologyandHepatologyVolume19 IssueS6 PS69 S72 胸腺肽的一级结构 胸腺肽 1在严重感染中的应用 胸腺肽 1可以改善和恢复脓毒血症 spesis 的免疫抑制状态 降低死亡率 COPD急性感染的治疗中 可以明显增加外周血CD4 CD4 CD8水平 通过提高机体细胞免疫活性 缩短感染控制时间 YuY ZhongguoWeiZhongBingJiJiuYiXue 2009Jan 21 1 21 4 ZhengBX SichuanDaXueXueBaoYiXueBan 2008Jul 39 4 588 90 胸腺肽 1对慢性重型肝炎T细胞亚群的调节作用 ZhuYinfang ChineseHepatology Jun2004 Vol9 No 2 可以升高肝衰竭时外周血CD4 T细胞数量 恢复CD4 CD8 比值 调节T细胞免疫功能 胸腺肽 1在重型肝炎合并自发性腹膜炎中的应用 吴亮 胸腺肽在重型肝炎合并自发性腹膜炎的应用肝脏2006年8月第11卷第4期 血液 腹水中白细胞总数 中性粒细胞比例明显好转 与单独应用抗生素有显著差异 可以有效控制肝衰竭晚期继发感染 阻止肝细胞进一步坏死 抗病毒免疫调控基础护肝 改善微循环清除内毒素 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 96 护肝治疗 肝细胞生长素前列腺素E1苷草酸腺苷蛋氨酸多烯磷脂酰胆碱左旋门冬氨酸鸟氨酸 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 思美泰 腺苷蛋氨酸 活性成分 腺苷蛋氨酸 1 4 二磺酸盐 特异性治疗肝内胆汁郁积 外源性补充内源性腺苷蛋氨酸的缺乏 恢复为防止胆汁郁积所必须的转甲基和转硫基作用 146例慢性重型黄疸型肝病经治疗后 血清总胆红素 STB 及直接胆红素 SCB 的显效率分别为78 7 115 146 及80 6 108 134 思美泰 在STB重度升高者 150umol L 用药剂量以2 0g 日为宜 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 临床有效率 并发症 腺苷蛋氨酸治疗后临床有效率高 并发症发生率低于对照组 治疗组vs对照组p 0 05 临床总有效率 临床总有效率 治疗组 0 20 40 60 80 对照组 26 47 III度以上肝性脑病 章幼奕交通医学2000 14 6 593 594 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 多烯磷脂酰胆碱 易善复 可作为生物细胞膜形成和再生的构成成分 可增加生物膜流动性可调节膜结合酶系统的活性对脂蛋白代谢的影响 可转运药物和模拟HDL的作用可作为多不饱和脂肪酸和胆碱载体对脂质过氧化反应的影响 作为增溶剂可保护免疫性肝细胞 抗细胞纤维化 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 多烯磷脂酰胆碱 临床适用范围 急性或慢性肝炎肝硬化肝性昏迷肝中毒症由各种原因引起的肝脏脂肪变性 胆汁瘀积 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 门冬氨酸鸟氨酸 经瑞甘 4周治疗结束时患者血清胆红素降低的有效率高达75 王宇明 张绪清 王小红等 门冬氨酸鸟氨酸 瑞甘 治疗黄疸型慢性病毒性肝炎的临床疗效 西南医院感染病专科医院 重庆 临床内科杂志 2007 24 4 256 58 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 门冬氨酸鸟氨酸 王宇明 张绪清 王小红等 门冬氨酸鸟氨酸 瑞甘 治疗黄疸型慢性病毒性肝炎的临床疗效 西南医院感染病专科医院 重庆 临床内科杂志 2007 24 4 256 58 结论 具有良好的退黄作用 可作为高黄疸型慢性病毒性肝炎及重型肝炎综合治疗的重要药物 阻止肝细胞进一步坏死 抗病毒免疫调控基础护肝改善微循环 清除内毒素 按发病机制进行多环节治疗 改善微循环 1 前列腺素E1PGE1 2 654 2 3 立其丁 阻止肝细胞进一步坏死 抗病毒免疫调控基础护肝改善微循环清除内毒素 抗内毒素治疗 应用微生物巩固肠道生物屏障 恢复肠道菌群生态平衡 丽珠肠乐 金双歧 培菲康 整肠生及乳酸菌素片 米雅 思密达等 肠道处理高密度脂蛋白人工肝技术血浆置换白蛋白透析 并发症的防治 肝性脑病命名 世界胃肠病学联合会对肝性脑病命名的建议 注 A代表急性 acute B代表分流 bypass C代表肝硬化 cirrhosis FerenciP LockwoodA MullenK etal Hepaticencephalopathy difinition nomenclature diagnosis andquantification Hepatology 2002 35 716 721 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 并发症的防治 肝性脑病 去除诱因 如严重感染 出血及电解质紊乱等控制饮食中的蛋白摄入乳果糖或拉克替醇口服或高位灌肠选择门冬氨酸 鸟氨酸等降氨药物使用支链氨基酸或支链氨基酸 门冬氨酸鸟氨酸混合制剂等人工肝支持治疗 肝性脑病诊断治疗专家共识 肝性脑病诊断治疗专家委员会 中华试验和临床感染病杂志 2009 11 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 Fastimgammonialevel mol l KircheisG etalHepatology1997 25 1351 60 p 0 02 静脉用门冬氨酸鸟氨酸 20g d 血氨下降 门冬氨酸鸟氨酸经用于急 慢性HE 疗效满意 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 Fastingammonialevel mol l StauchS etal JHepatology1998 28 856 64 p 0 01 口服门冬氨酸鸟氨酸 6g tid 血氨下降 门冬氨酸鸟氨酸经用于急 慢性HE 疗效满意 脑水肿 1 有颅内压 成人正常值为70 200mmH2O 增高 给予高渗性脱水剂 如20 甘露醇或甘油果糖 但肝肾综合征患者慎用 I 2 襻利尿剂 一般选用呋塞米 可与渗透性脱水剂交替使用3 人工肝支持治疗 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 并发症的治疗 肾功能衰竭 禁用对肾有损害的药物 限制进液量 前1天尿量 500 700ml 少尿或无尿时 扩张血容量 适用 有效血循环量减少所致之肾衰药物 低分子右旋糖酐 白蛋白等 扩容基础上较大剂量利尿剂 速尿 丁胺脲等 小剂量多巴胺 扩张肾动脉 改善肾血容量 血液透析 适用于高钾血症或酸中毒 肝肾综合征 1 大剂量襻利尿剂冲击 可用呋塞米500 1000mg 以6mg min的速率持续泵入2 限制液体入量 控制在尿量 500 700ml 24h3 肾灌注压不足者可应用白蛋白扩容加特利加压素 terlipressin 等药物 但急性肝衰竭慎用4 人工肝支持治疗 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 并发症的治疗 出血的防治 出血的治疗十分棘手 预后也差 应重视预防 补充凝血因子新鲜冰冻血浆 有效剂量10u kg divdrop凝血酶原复合物400u 5 GS250mlivdrop3 4次 w 抑酸制剂 PPI或H2R Blockerivdrop ivqd bid 维生素K1 10 20mgim ivdropqd 血小板悬液 适于血小板计数明显降低或功能缺陷者 DIC防治 防 低分子右旋糖酐 川芎嗪 丹参注射液治 诊断成立宜及早应用肝素与鲜血浆治疗小量肝素用法 50mg divdrop作用 防止凝血因子消耗和微血栓形成 利尿和退黄 感染 1 肝衰竭患者容易合并感染的常见原因是机体免疫功能低下和肠道微生态失衡等2 肝衰竭患者常见感染包括自发性腹膜炎 肺部感染和败血症等3 感染的常见病原体为大肠埃希菌等其他革兰阴性杆菌 葡萄球菌 肺炎链球菌 厌氧菌等细菌以及假丝酵母菌等真菌4 一旦出现感染 应首先根据经验用药 选用强效抗生素或联合应用抗生素 同时加服微生态调节剂 及时进行病原体检测及药敏试验 并根据药敏结果调整用药 2 门脉高压性出血 1 降低门脉压力 首选生长抑素类似物 也可使用垂体后叶素 或联合应用硝酸酯类药物 2 用三腔管压迫止血3 可行内镜硬化剂或套扎治疗止血4 内科保守治疗无效时 可采用急诊外科手术 弥漫性血管内凝血 DIC 1 给予新鲜血浆 凝血酶原复合物 纤维蛋白原等补充凝血因子 血小板显著减少者可输血小板 2 可选用小剂量低分子肝素或普通肝素3 可应用氨甲环酸或止血芳酸等抗纤溶药物 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 人工肝研究进展 重型肝炎研究 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 一 非生物人工肝支持系统 血浆置换治疗 血浆灌流治疗 血液透析治疗 血液滤过治疗 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 重型病毒性肝炎 包括各型重型肝炎原则上以早 中期为好 凝血酶原活动度在20 40 血小板 50 109晚期重型肝炎和凝血酶原活动度 20 者也可进行治疗 但并发症多见 应慎重其它原因引起的肝功能衰竭晚期肝病肝移植围手术期治疗各种原因引起的高胆红素血症内科治疗无效者 人工肝治疗适应证 血液滤过 血液灌流 血浆分离 血液透析 清除方法 血液净化清除物质分子量范围不同血液净化手段清除物质各有侧重 膜孔径0 04 0 05 MW 1500D 膜孔径0 10 MW5000D 膜孔径0 20 0 60 MW 3000000D 在肝衰竭的治疗过程中 如何摆脱对血浆的依赖成为我们面临的一大挑战 对206例次血浆置换的对比研究表明 应用孔径为0 03mm的血浆分离器既能有效改善患者的肝功能 又有以下优点 避免了低球蛋白血症 低胶体渗透压减少了促肝细胞生长素 补体的丢失节约500mL的新鲜血浆用量操作中跨膜压更平稳 利于治疗的顺利进行 创新性的应用了选择性血浆置换的人工肝治疗新方法 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 进展 血浆透析滤过PlasmaDia filtration PDF 将血浆置换与血液透析 血液滤过等结合起来联合应用清除向血管内移动较慢的物质可设定脱水量 控制体内水分量血浆使用量减少 仅为PE使用量的一半 1600ml 补充液 内科学 传染病 国家重点学科传染病诊治国家重点实验室 肝昏迷患者接受PDF治疗 选择性血浆置换 PPE 传统的血浆置换的缺陷 去除毒素的同时也去除了血浆中的有益物质 需要消耗大量的新鲜冰冻血浆 FFP 选择性血浆置换 PPE 应用EC 4A的PPE的优势 节省FFP补给量 蛋白筛选系数为0 75 置换液的配比为4份FFP 1份生理盐水 可节省约20 的新鲜冰冻血浆 降低了医疗成本 选择性交换 仅去除肝衰竭相关的蛋白结合毒素 保留了肝衰竭所匮乏的凝血因子 高度血液相容性 采用的EVAL膜生物相容性极度高 凝血因子和血小板的膜接触反应轻微 减少了肝素用量 降低了肝衰竭低凝血症的