治疗昼夜节律失调性睡眠障碍的研究进展.doc

治疗昼夜节律失调性睡眠障碍的研究进展当代医学2010年7月第16卷第l9期总第210期ContemporaryMedicine,Ju1.2010,Vo1.16No.19IssueNo.210doi:10.3969/J.issn.10094393.2010.19.019治疗昼夜节律失调性睡眠障碍的研究进展王翠翠常虹宋扬摘要光照治疗和应用外源性褪黑素是近几年治疗昼夜节律失调性睡眠障碍的研究热点,然而不恰当的治疗时问不但不能缓解病情反而使病情加重所以正确评估睡眠时相是决定治疗时间的前提.目前测量核心体温和掌握人在睡眠时内源性褪黑素的释放曲线是评估睡眠时相的主要手段,由于临床工作繁忙,这些方法很少被应用.本文将介绍一种评估睡眠时相的简便方法,以及用光照和褪黑素治疗最具代表性的昼夜节律失调性睡眠障碍,即睡眠时相延迟综合征和睡眠时相提前综合征,对其理论基础和研究进展进行综述.关键词昼夜节律失调性睡眠障碍;褪黑素;光照;睡眠时相延迟综合征;睡眠时相提前综合征【Abstract】Brightlighttreatmentandexogenousmelatoninadministrationareconsideredtobethetreatmentsofchoiceforthesecircadianrhythmsleepdisordersrecently.Inappropriatelytimedtreatmentsnotonlycannotreleasethediseasebutlikelyworsenthecondition.Socircadianphaseneedstobeestimatedinordertotimethetreatmentsappropriately.Measurementsofcorebodytemperatureorendogenousmelatoninrhythmswillobjectivelyassesscircadianphase;However,suchmeasurementsareseldomorneverusedinabusyclinicalpractice.Thisreviewwillfocusonhowtoestimatecircadianphasebasedonacarefulpatienthistory,aswellasthetheoriesanddevelopmentofthedelayedsleepphasedisorderandtheadvancedsleepphasedisorder,whicharethemostrepresentativeofthecircadianrhythmsleepdisorders.【Keywords】Circadianrhythmsleepdisorders;Melatonin;Light;Delayedsleepphasedisorder睡眠由多种因素影响,但主要由人体自身的稳态和内部昼夜节律来决定,稳态一般决定睡眠质量,而内部昼夜节律决定睡眠的时间.换句话说,睡眠时间的长短不依赖于稳态,而取决于人体内部的昼夜节律.昼夜节律失调性睡眠障碍正是由于人体自身昼夜节律紊乱或与外界昼夜节律不符而发生的睡眠障碍.1核心体温和内源性褪黑索人的体温有昼夜节律性,一般傍晚或夜间达到高峰,清晨达到最低点,睡眠就发生在核心体温变化曲线的下降支,并在最低点后两个小时结束.体内褪黑素的释放也有类似的特点,傍晚褪黑素开始释放,午夜浓度达到峰值,下半夜以后开始渐渐下降,人体内褪黑素的浓度越高,睡意也越浓.所以掌握人体核心体温的最低时刻或内源性褪黑素释放曲线是评价人体睡眠昼夜节律的可靠方法.2评估睡眠时相方法近来人们测量核心体温最低值通过持续常规方案,而描记褪黑素释放曲线通过测量体内褪黑素浓度,以上两种实验室方法由于过程复杂并且价格昂贵很少应用于临床.最近有人提出用患者详细的病史来评估睡眠时相,人体核心温度的最低时刻通常发生在人们自然状态下(指没有闹钟和噪音惊醒的情况下)睡醒时的前两个小时,如果患者有稳定的睡眠节律,稳定的入睡和觉醒时间,评估这个最低时刻就相对准确,例如,如果患者经常早8点起床,那么他的核心体温最低值就是发生在早上6点.3光照和褪黑素治疗昼夜节律失调性睡眠障碍的理论基础光线由视网膜颈上交感神经节和视交叉上核(SCN)传人,但一天24h内SCN对光线的敏感度是不一致的,人们通过各种实验将光线对睡眠时相的调节情况以时相反应曲线(PRC)来表作者单位110001中国医科大学临床医学七年制中国医科大学附属第一医院(王翠翠常虹宋扬)述.人们发现在核心体温的最低时刻之前接触光照能够使睡眠时相延迟,而在体温最低时刻之后接触光照可使时相提前,所以晚间接触光照可使时相延迟,而清晨接触光照能使时相提前,研究还发现离最低时刻越接近的时间接触光照,暴露光照的强度越大并且持续时间越长,时相转移的程度越大.外源性褪黑素也有类似的时相转移的性质,它的PRC与光的PRC错位相差大约l2h,所以下午或傍晚应用褪黑素可使睡眠时相提前,而清晨应用褪黑素可使睡眠时相延迟,虽然褪黑素的剂量和剂型的研究目前还没有达到共识,但缓释型的褪黑素最近开始受到了人们的青睐.4治疗睡眠时相延迟综合征和睡眠时相提前综合征的研究进展睡眠时相延迟综合征(DSPD)是一种常见的昼夜节律失调性睡眠障碍,对于正常的个体,褪黑素在傍晚8点钟左右开始分泌,午夜达到高峰.而DSPD患者,凌晨12点左右内源性褪黑素刚刚开始分泌,清晨6点钟左右正是褪黑素分泌达到高峰,困倦感达到高潮的时候.大量随机对照实验已证明清晨也就是在体温最低时刻之后给予光照或在晚间入睡前56hJJE用褪黑素能有效使睡眠时相提前m.睡眠时相提前综合征(ASPD)NLDSPD不是很常见,此类患者傍晚6点钟褪黑素开始分泌,9点钟达到高峰,到凌晨3点钟褪黑素水平降至最低.随机对照实验关于光照和褪黑素治疗ASPD效果褒贬不一J,这可能是由光照治疗时间与体温最低时刻相距太远,时相推移不明显所致,可让患者在体温最低时刻之前尽可能接近的时间也就是半夜起床接受光照治疗,依从性一定很不理想.同样地,因褪黑素有潜在的镇静催眠的作用,如果让患者在早上服用褪黑素疗效也必将大打折扣.光照和褪黑素可以成功地治疗昼夜节律失调性睡眠障碍,评估睡眠时相是治疗的关键,临床上有人创先用患者详细的病史来代替复杂的实验室指标来评估睡眠时相,即人体核心体温的最低时刻发生在自然状况下睡醒时前两个小时,所以在最低时刻前给当代医学2010年7月第l6卷第19期总第210期ContemporaryMedicine,Ju1.2010,Vo1.16No.19IssueNo.210doi:10.3969/J.issFI.10094393.2010.19.020胰岛素治疗脓毒症的研究进展杨登文龙胜勇脓毒症往往来势凶猛,进展迅速死亡率高,直是国内外危重病医学界研究的热点和难点.脓毒症的发病机制极为复杂.目前病因治疗,液体复述,血管活性药物治疗,抗生素的使用及抗凝治疗等仍是目前国内外防治脓毒症主要治疗措施,但上述措施尚无理想的能够减轻脓毒症炎症反应并改善其预后.胰岛素是人体不可缺少的内分泌激素,在维持机体平衡方面扮演着重要作用.近年的研究表明,胰岛素作为一种激素,除了调节机体代谢之外,还能减轻各种原因引起的炎症反应,维护脏器血管内皮细胞完整性,促进细胞增殖,抑制细胞调亡,保护脏器组织,近年脓毒症治疗研究的热点.本文就胰岛素及脓毒症之间可能机制方面的进展作一综述.1胰岛素治疗脓毒症作用的机制研究1.1抗炎作用目前认为炎症介质在脓毒血症的形成和发展过程中起着十分重要的作用,其中TNFd其关键作用.为探讨胰岛素调节炎性反应的潜在机制,KroghMadsen等在志愿者身上通过将血浆葡萄糖和胰岛素控制在一定浓度,观察内毒素对循环中的炎性细胞因子,非酯化脂肪酸,白细胞的影响.结果表明,血清胰岛素水平的增加可引起后期抗炎性细胞因子浓度持久升高,同时非酯化脂肪酸水平降低.Jeschke等在脓毒症大鼠模型上进行胰岛素干预治疗,观察到胰岛素组和对照组的血糖,电解质无明显差异;前组肝脏和血清中IL-1,TNF一蛋白和mRNA水平明显低于后组,而IL-2,IL-4,IL一10则明显高于后组.他们认为,胰岛素对炎眭反应的调节,并非完全依赖其对体内代谢的影响来实现,有可能是通过某种直接途径,甚至作为一种信号分子直接介导抗炎.此外,他们对大鼠肝脏进行的研究表明,应用胰岛素作者单位:678000保山市人民医院外二科(杨登文)6501O1昆明医学院第二附属医院烧伤科(龙胜勇)后,由肝脏合成的白蛋白增多,而急性期反应蛋白明显减少,血清中天冬氨酸转氨酶,丙氨酸转氨酶水平降低,肝细胞凋亡蛋白酶也明显降低,证实胰岛素调控炎性反应对脏器具有保护作用.由此认为,胰岛素通过调节促炎/抗炎性细胞因子水平来控制炎性反应,达到稳定内环境,保护机体胃黏膜组织的目的.1.2胰岛素对巨噬细胞的作用目前认为,严重烧伤后巨噬细胞合成及分泌的促炎/抗炎性细胞因子(分别以TNFa,ILl0为代表)失衡可能在失控性炎性反应的发生中扮演重要角色,是进一步导致脓毒症和多器官功能衰竭(MOF)的重要诱因.因此,探讨胰岛素对巨噬细胞产生的作用可进一步明确其抗炎机制.然而人们在胰岛素对巨噬细胞分泌炎性细胞因子的研究中得出了不同的结果.有学者对肥胖患者进行胰岛素干预治疗,可有效降低细胞核内核因子KB(NFKB)的含量及活性,提示胰岛素具有潜在的抑制炎性细胞因子分泌的作用.潘晓明等通过佛波酯诱导THP一1细胞株转成巨噬细胞后,加入胰岛素进行干预.结果显示,TNFd的蛋白表达水平明显升高,且呈剂量依赖性,与前述研究结果相反.这种结果的出现是否与单核巨噬细胞处于不同活化状态有关,还需深入研究.2O世纪80年代,人们已经知道巨噬细胞表面存在着胰岛素受体(IR).随着分子生物学技术的迅猛发展,人们认为胰岛素对巨噬细胞分泌炎性介质的功能具有重要的调节作用.目前认为,当胰岛素与巨噬细胞表面IR结合后,激活了多种细胞信号转导途径,包括磷脂酰肌醇3一激酶(PI一3K)-Akt(Y.称蛋白激酶B)通路,其中PI一3K是一种脂质激酶,Akt为其下游的信号分子.该通路活化后可产生多种生物学效应,包括葡萄糖转运,蛋白质合成等;同时其活化可激活/抑制NFKB通路.这主要由其上游激活信号来源决定,而后者对于严重创伤后炎生细胞因子的分泌具有重要的调节作用.目前研究认为PI一3K-Akt通路对炎眭反应可能存在两方面作予光照可以使睡眠时相延迟,而在最低时刻后给予光照可使睡眠时相提前,同样地,傍晚应用褪黑素可使时相提前,而清晨应用褪黑素可使时相延迟.虽然目前光照和褪黑素在治疗昼夜节律失调性睡眠障碍方面的研究已经有一定的进展,但在很多问题上还有待于解决,例如与一些客观的实验室指标相比,患者的病史是否能准确地评估患者的核心体温最低时刻,在保证患者安全的情况下,具体的光照强度持续时间和褪黑素用量应该是多少,以及长期应用褪黑素和光照是否会对人体产生严重的不良反应等等.团参考文献【1】SackEL,AuekIeyD,AugerRR,etaIcircadianrhythmsleepdisorders:parti.basicprinciples,shiftworkandJetlagdisordersAnAmericanAcad