甘油三酯增高的血脂异常防治中国专家共识.doc

甘油三酯增高的血脂异常防治中国专家共识血脂异常是心血管系统最重要的危险因素之一。大量临床研究证实，应用他汀类药物降低胆固醇水平可以降低动脉粥样硬化性心血管疾病的发生率与致死致残率。然而近年研究显示，血脂异常患者即使经过大剂量他汀强化降胆固醇治疗后仍面临很高的心血管剩留风险1，而在2型糖尿病、肥胖、代谢综合征和/或心血管病患者中，甘油三酯（TG）升高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低是构成心血管剩留风险的主要血脂异常表型2。因此，在关注高胆固醇血症的危害性以及强调他汀类药物在心血管疾病防治中基石地位的同时，亦应充分重视对TG增高等其他类型血脂异常的筛查和干预。为提高国内广大临床医生对TG增高及心血管剩留风险的重视程度，推动高TG血症的规范化管理，中华医学会心血管病分会循证医学评论专家组会同中国老年学学会心脑血管病专业委员会组织相关领域的专家制定本共识。高TG血症的流行病学现状美国健康与营养调查研究（national health and nutrition examination survey，NHANES）调查数据显示3，美国成年人血TG水平1.70 mmol/L （1 mmol/L=88.5 mg/dl）者高达31%，TG2.26 mmol/L和5.60 mmol/L者分别占16.2%和1.1%。在欧洲和加拿大共12个国家进行的血脂异常国际研究则发现，经过他汀类药物治疗后，高危和低危受试者中高TG血症患者的比例仍高达39.2%和34.4%4。近年来以我国人群为基础的流行病学调查研究也有相似发现。2002年中国居民营养与健康状况调查结果显示，我国18岁人群高TG血症患病率为11.9%5。北京地区1992-2002年间3544岁青年人10年间TG水平平均升高50.3%，高TG血症患病率由1992年的13.3%升至2002年的30.2%，增幅127.1%6。然而另一项针对北京居民的调查却发现TG异常的知晓率仅为13.95%7。上述资料提示，我国居民中高TG血症的流行趋势非常严重，其防治工作亟待加强。 TG增高与动脉粥样硬化性心血管疾病的关系一、TG的致动脉粥样硬化作用TG在血中处于脂蛋白的核心并以脂蛋白形式运输。在各种脂蛋白中，乳糜微粒、极低密度脂蛋白（VLDL）及其残粒TG含量较高，被统称为富含TG脂蛋白。TG轻至中度升高常反映乳糜微粒和VLDL残粒增多，这些残粒脂蛋白由于颗粒变小，可能具有直接致动脉粥样硬化作用。但也有研究提示，TG升高很可能通过影响低密度脂蛋白或高密度脂蛋白的结构而发挥致动脉粥样硬化作用8。现有研究提示，TG增高与心血管疾病之间可能存在密切关系。前瞻性心血管Muster研究（prospective cardiovascular muster study，PROCAM）、空军/德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防研究（air force/texas coronary atherosclerosis prevention study，AFCAPS/TexCAPS）、哥本哈根男性研究（copenhagen male study，CMS）等研究表明，高TG血症与冠心病和（或）脑卒中独立相关9-11。一项对13953例2645岁青年男性的长期随访研究发现，与基线TG水平处于最低五分位数的受试者相比，TG水平在最高五分位数的受试者心血管事件风险增高4倍，校正包括HDL-C在内的其他危险因素后，此相关性仍有统计学意义12。TG增高与糖尿病患者微血管并发症之间也存在密切关系。TG增高可能是视网膜硬性渗出和黄斑病变、增生性视网膜病变的重要危险因素，并可能促进白蛋白尿以及糖尿病肾病的发生发展13。英国前瞻性糖尿病研究研究（the UK prospective diabetes study，UKPDS）结果提示，高TG与2型糖尿病患者发生微量白蛋白尿和大量蛋白尿的风险独立相关14。二、 TG增高是心血管系统剩留风险的重要组分在他汀治疗有效降低LDL-C后，TG增高成为心血管病剩留风险的重要组分。治疗达新目标研究（treating to new targets，TNT）显示，强化他汀治疗仅能使心血管风险进一步降低22%15。而普伐他汀或阿托伐他汀在心肌梗死溶栓治疗中的评价和影响研究（pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy - thrombolysis in myocardial infarction 22，PROVE IT-TIMI 22）中，即使他汀治疗使LDL-C得到最佳控制（1.8 mmol/L），TG增高（2.26 mmol/L）者发生死亡、心肌梗死和急性冠状动脉综合征的风险仍较TG2.26 mmol/L者增高50%16；另有研究显示，TG每升高1 mmol/L，男性和女性冠心病事件风险分别升高12%和37%17。因此在关注他汀降胆固醇治疗的同时，也应充分重视对高TG血症的干预。三、降TG治疗与心血管获益研究表明，对糖尿病患者进行强化生活方式干预可显著降低TG水平，并使患者远期心血管疾病风险降低18-19。一些临床试验亚组分析表明，单独应用贝特类药物或与他汀类药物联合治疗可降低高TG和（或）低HDL-C的患者不良心血管事件发生率，并降低糖尿病患者的微血管并发症风险。 TG的临床测定TG是最重要的血脂测定指标之一，与总胆固醇(TC)、HDL-C、LDL-C共同作为血脂测定的基本项目。依据2007年中国成人血脂异常防治指南的划分标准，空腹（禁食12h）TG在1.70 mmol/L以下为合适水平；1.70 mmol/L2.25 mmol/L为边缘升高；2.26 mmol/L为升高。非空腹血浆TG2.26 mmol/L与空腹血浆TG1.70 mmol/L相对应。尽管国外有研究支持非空腹检测TG有利于高TG血症筛查，餐后非空腹TG水平与心血管疾病风险关系更为密切，但非空腹血浆TG水平不能用来定义代谢综合征。并且由于国内临床习惯将肝、肾功能检验与血脂等生化项目一同采血分析，因此目前仍建议禁食12 h后采血进行血脂测定。以下措施有助于提高TG检测结果的准确性：血脂分析前受试者应处于稳定代谢状态，至少2周内保持一般饮食习惯和体重稳定。测定前24 h内不应进行剧烈体育运动。如血脂检测异常，应在2个月内进行再次或多次重复测定，但至少要相隔1周；检测TG前需至少禁食12 h后采血。除卧床不起者外，采血时一般取坐位，采血前受试者至少应坐位休息5 min。静脉穿刺过程中止血带绑扎不应超过1 min。血清或血浆标本均适用于血脂、脂蛋白测定，但由于抗凝剂可对一些检验技术（特别是涉及免疫反应）产生干扰，因此建议应用血清测定TG。 高TG血症的治疗对于由明确原因（如酗酒、肥胖、糖尿病、药物、甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能亢进等）所致的继发性高TG血症患者，应首先针对病因进行治疗。治疗性生活方式改善对于降低TG水平、控制其他危险因素（如高血压、高血糖等）、以及改善患者心血管预后具有肯定效果，应作为所有高TG血症患者的基础治疗。高TG血症患者的治疗策略主要取决于患者TG升高的程度和心血管整体危险水平。TG轻中度升高(2.26 mmol/L5.64 mmol/L)时LDL-C达标仍为主要目标，非HDL-C达标（LDL-C的目标值+0.78 mmol/L）为次要目标。TG重度升高时（5.65 mmol/L）应立即启动降低TG的药物治疗，以预防急性胰腺炎。一、 治疗性生活方式改变如前所述，无论患者基线TG水平如何，治疗性生活方式改善均应作为治疗高TG血症的基础。其主要内容包括：（1）控制体重：超重或肥胖的患者体重降低5%10%，TG可降低20%左右。按照国人标准，体质量指数（BMI）24 kg/m2为超重，BMI28 kg/m2为肥胖，应力争达到BMI正常化，或1年内使体重降低至少10%以上。（2）合理饮食：通过控制饮食总热量、限制碳水化合物与脂肪摄入、增加蔬菜和优质蛋白摄入，可使TG降低20%50%；（3）限制饮酒：酗酒是导致TG升高的常见原因，TG重度升高者应立即戒酒。无饮酒习惯者不建议饮酒，有饮酒习惯者应将每日酒精摄入量控制在30 g（男性）与20 g（女性）以下（酒精摄入量克=饮酒量ml酒精度数%0.8）；（4）适量运动：规律性的体力运动有助于减轻体重，还可直接降低TG。建议每日进行至少30min的中等强度有氧运动，每周至少5次，包括快走、骑车、登楼梯等运动方式。超重/肥胖者应进一步增加运动量。（5）戒烟：虽然吸烟对TG水平的影响并不显著，但戒烟可以显著降低患者心血管疾病整体风险性，因此应积极鼓励并督导患者戒烟。二、药物治疗经过生活方式干预后TG仍未能满意控制者应考虑药物治疗。目前临床常用的调脂药物主要包括他汀类、贝特类、烟酸、-3脂肪酸及胆固醇吸收抑制剂等。虽然他汀类药物可以显著降低TC与LDL-C，但其降低TG的作用相对较弱。贝特类、烟酸与-3脂肪酸对TG具有显著的降低作用，推荐用于以TG增高为主的血脂异常患者。常用调脂药物对于血脂参数的影响见表1。表1 各类药物对血脂参数的影响 药物LDL-CHDL-CTG 贝特类降低约20%升高5%20%降低25%50% 烟酸降低约20%升高约30%降低约35% -3脂肪酸轻微升高或无影响升高或无影响降低25%30% 他汀类降低30%40%升高4%8%降低15%20% 依折麦布降低17%23%升高或无影响降低5%10%注：LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇，TG：甘油三酯1.贝特类药物：此类药物可激活过氧化物酶增生体活化受体（PPAR），刺激脂蛋白脂酶(LPL)基因的表达，增强脂蛋白脂酶的脂解活性，有利于去除血液循环中富含TG的脂蛋白从而降低血浆TG水平，并使低密度脂蛋白亚型由小而密颗粒向大而疏松颗粒转变。目前尚缺乏针对贝特类药物对高TG血症患者心血管临床终点事件影响的随机对照临床试验，但多项临床试验亚组或事后分析提示，贝特类药物单药或联合他汀治疗可能显著降低TG升高者大血管与微血管事件风险。近年公布的大型临床试验中，非诺贝特干预降低糖尿病事件研究（fenofibrate intervention and event lowering of diabetes，FIELD）对比了非诺贝特或安慰剂对2型糖尿病患者预后的影响。结果显示，2组患者总心血管事件发生率无显著差异，但接受非诺贝特治疗的高TG（2.30 mmol/L）亚组患者总心血管事件率降低了27%（P=0.005），且所有非诺贝特组患者的微血管终点事件均显著降低20。控制糖尿病患者心血管风险行动（action to control cardiovascular risk in diabetes，ACCORD）血脂分支试验表明，与单纯他汀治疗相比，非诺贝特联合他汀未能进一步降低2型糖尿病患者主要复合心血管终点事件风险，但显著降低了高TG（2.30 mmol/L）伴低HDL-C（0.88 mmol/L）亚组患者的主要终点事件发生率21。ACCORD眼病研究则证实，非诺贝特治疗可有效预防糖尿病视网膜病变的进展22。近期荟萃分析亦表明，贝特类药物在高TG和(或)低HDL-C患者中获益较其他患者更为显著。基于现有证据，推荐将贝特类药物作为以降低TG为主要治疗目标时的首选药物。贝特和他汀单药治疗均与肌病风险增加相关，但不同品种的贝特类药物的安全性存在显著差异。吉非贝齐联合他汀治疗时发生横纹肌溶解和肌病风险显著高于非诺贝特。FIELD和ACCORD研究中接受非诺贝特单药或联合他汀治疗的患者，均无横纹肌溶解病例发生20-21。FIELD研究观察到非诺贝特组血清肌酐上升的现象，但在停药8周内均自行恢复；与之相似，ACCORD试验中非诺贝特组和安慰剂组血肌酐变化及终末期肾病或需透析治疗的发生率无差异，提示其具有良好的肾脏安全性。ACCORD血脂研究显示与他汀单用相比，非诺贝特联合他汀治疗时不良事件发生率没有统计学差异。在临床实践中对贝特类药物不良反应的监测与单用他汀相同，主要是定期监测肝功能和血肌酸激酶（CK）以及随访患者的不适症状。治疗初期每48周复查肝转氨酶（ALT、AST）和CK，轻度的转氨酶升高3ULN，应暂停给药，停药后仍需每周复查肝功能直至恢复正常。治疗期间应询问患者有无肌痛、肌压痛、肌无力、乏力和发热等症状，血CK升高超过5ULN应停药。用药期间如有其他可能引起肌溶解的急性或严重情况，如败血症、创伤、大手术、低血压和抽搐等，应暂停给药。2. 烟酸：此类药物的降脂作用机制尚不十分明确，可能与抑制脂肪组织中的脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关。冠状动脉药物计划研究（the coronary drug project，CDP）是迄今唯一一项关于烟酸单药治疗的随机对照试验23。结果显示，速释烟酸（3 g/d）治疗可使男性心肌梗死后患者5年冠心病死亡或非致死性心肌梗死发生率降低14%（P2.26 mmol/L，应用-3脂肪酸（4g/d）治疗可使TG降低30%。阿托伐他汀与Omega-3 EE90降低糖尿病患者风险析因研究（atorvastatin in factorial with omega-3 EE90 risk reduction in diabetes，AFORRD）未能证实-3脂肪酸（2 g/d）联合他汀可降低糖尿病患者心血管风险26。该药不良反应较少，最常见为轻微消化不良。三、 高TG血症的药物治疗策略基于高TG在心血管剩留风险中的重要作用和相关研究证据，近年来欧美国家各权威学术机构所颁布的指南性文件中对于TG增高的干预做出了越来越积极的推荐。基于现有研究结论以及国内外相关指南，本共识建议遵循以下原则对高TG血症进行治疗（治疗流程图参见图1）： （1）TG在1.70 mmol/L以下为合适范围，超过此值时即应指导患者积极改善生活方式。（2）改善生活方式应作为所有血脂异常患者的治疗基石。（3）对于心血管疾病患者及其高危人群，经过23个月治疗性生活方式改善后若TG2.26 mmol/L，应启动药物治疗。选择何种调脂药物需根据患者LDL-C是否达标决定：LDL-C未达标者首选他汀治疗；LDL-C已达标者，非HDL-C成为治疗的次级目标，首选贝特类药物、烟酸或-3脂肪酸治疗。（4）伴糖尿病或代谢综合征的高TG血症患者，应用非诺贝特单药或联合他汀类药物治疗可能有助于降低大血管/微血管事件发生率。（5）基于现有疗效及安全性证据，需要联合应用他汀与贝特类药物时应首选非诺贝特。（6）联合应用贝特类与他汀类药物时，二者的剂量均不宜过高，采取早晨服用贝特类药物，晚上服用他汀类药物，避开两种药物的血药浓度峰值。（7）如同所有药物降脂一样，非诺贝特单药或联合他汀治疗时需密切监测可能的不良反应。共识项目专家组成员（按姓氏拼音排序）：陈 红 陈鲁原 丁荣晶 董吁钢 顾复生 郭艺芳 胡大一 李虹伟 李建军 李 勇 陆国平 陆宗良 宁田海 史旭波 鄢盛恺 叶 平 詹思延 赵水平图1. 心血管病高危患者高TG血症的治疗流程图 参考文献1 Miller M, Cannon CP, Murphy SA, et al. PROVE-IT TIMI 22 Investigators. Impact of triglyceride levels beyond low-density lipoprotein cholesterol after acute coronary syndrome in the PROVE-IT TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol，2008，51:724-730.2 Fruchart JC, Sacks FM, Hermans MP, et al. The Residual Risk Reduction initiative: A call to action to reduce Residual vascular Risk in dyslipidemic patients. A condensed position paper by the Residual Risk Reduction Initiative (R3i). Diabetes Vasc Dis Res，2008，5:319-335.3 Miller M, Stone NJ, Ballantyne C, et al. Triglycerides and Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation，2011， Epub ahead of print.4 Gitt AK, Drexel J, Ferrieres J, et al. High prevalence of dyslipidemia in 18,574 patients treated with statins in Europe and Canada: Results of the dyslipidemia international study. 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Diabetologia, 2009,52:50-59.附录. 贝特试验及亚组分析CV和微血管结局 试验治疗药物 （mg/d）患者特征所有患者高TG和/或低HDL-C亚组 主要终点相对危险度降低主要终点血脂相对危险度降低 贝特单药 vs. 安慰剂 WHO试验i氯贝特 1600TC值处于上三分位区间，无CHD男性非致死性MI+CHD死亡20%（P0.005）- CDPii氯贝特 1800CHD非致死性MI+CHD死亡9%（P=0.12）- HHSiii,iv吉非贝齐 1200血浆非HDL-C5.18 mmol/L，无CHD男性致死+非致死性MI+心源性死亡34%（P 2.3 mmol/L + LDL-C/HDL-C571%（P180 mg/dl28%（P0.05） BIPvii苯扎贝特 400MI后或稳定型心绞痛，TC 180250 mg/dl，TG300 mg/dl，LDL-C180 mg/dl致死+非致死MI+猝死9.4% (P= 0.26)同总人群TG 200 mg/dl39.5%（P=0.02） FIELDviii,ix非诺贝特 200T2DM（22%合并CVD）非致死性MI+CHD死亡11% （P= 0.16）总CV事件TG2.3 mmol/L （无论有/无低HDL-C）27%（P=0.005） 微血管终点事件： 糖尿病肾病（白蛋白尿）进展延缓14%+逆转15%（P=0.002） 糖尿病视网膜病变（DR）激光治疗31%（P=0.003） 微血管病变导致截肢47%（P=0.025） 他汀+贝特 vs. 他汀单药 ACCORD-Lipidx非诺贝特160+辛伐他汀CV高危的T2DM（37%合并CVD）非致死卒中+非致死MI+CVD死亡8% (P=0.32)同总人群TG 2.30 mmol/L + HDL-C 0.88 mmol/L31%，p=0.03 ACCORD-EYExi非诺贝特160+辛伐他汀CV高危的T2DMETDRSF分类视网膜病变进展3级+因DR进展需接受激光治疗或玻璃体切除术40%（P=0.006）-*注：血脂参数数据及计量单位均引自原始文献，TG：1 mmol/L =88.5 mg/dl；HDL-C：1 mmol/L=38.7 mg/dl Oliver MF, Heady JA, Morris J, et al. 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