临床流行病学疾病疗效研究课件

临床流行病的疾病疗效研究 提纲 一 临床试验的概念 意义与特性二 临床试验设计的基本要素三 临床试验设计的基本原则四 多中心临床试验五 对不依从情况资料的分析方法六 对不能确定结果资料的处理七 开展临床试验工作需要注意的问题八 疗效研究的评价标准 一 临床试验的概念 意义与特性 一 基本概念 二 临床试验的意义 三 临床试验的特性 一 基本概念 1 临床试验是在病人中通过比较实验组与对照组的疗效与毒副作用 从而确定某项治疗或预防措施的效果与价值的一种前瞻性研究 2 疗效疗效是指药物或手术治疗的效果 也包括放射 心理治疗 某种治疗方案 整套治疗措施的效果 甚至包括某传染病疫苗的预防效果 3 疗效评价疗效评价是指采用流行病学方法 对药物或防治措施的效果进行科学的评价 即确定某种治疗事实上是否利多弊少 二 临床试验的意义 饮尿疗法鸡血疗法 681 散 851 口服液反应停事件庆大霉素与先天性聋哑 三 临床试验的特性 1 临床试验是实验性而非观察性的研究 2 临床试验有严格的平行对照 3 临床试验是一种前瞻性研究 4 临床试验属于人体实验 应特别注意受试者的安全性和依从性 5 临床试验的效应要有科学的评价方法 二 临床试验设计的基本要素 临床试验的目的是观察和论证某个或某些研究因素对研究对象所产生的效应 临床试验设计应围绕以下3个基本要素展开 一 研究因素 二 研究对象 三 效应指标 一 研究因素 研究因素又称处理因素 它是施加于研究对象的物理 化学或生物学措施 这种干预手段 通常是研究的核心 给研究对象以处理因素 目的是观察其效应 结果是肯定还是否定假设 在确定研究的处理因素时 必须充分估计其效应能否达到验证假设的预期目的 因此 应注意下列问题 1 处理因素的性质和强度 根据专业知识 临床经验 目的要求等方面考虑确定 如选用药物的种类 剂量 疗程 诊断方法的试剂 仪器 操作规程等 在设计中都要仔细斟酌 2 处理因素的灵敏度和特异度 处理因素的效应 要能够客观而迅速地反应出来 才能验证假设 这就要求具有一定的灵敏度 这种反应还能排除其他非处理因素的干扰 因此 又要求具备一定的特异度 3 处理因素的数量 传统的数据处理方法是单因素处理 设计 实施和统计分析都比较简单 容易进行 但现今的医学科研工作已向多因素发展 在设计 分析等方面要求更高 可以利用统计学的方法 微机处理以协助解决数据资料等问题 4 处理因素的标准化 处理因素应作出统一规定 对不同个体 时间 地点 其效应应恒定 客观地保持不变 要求设计时就要明确使用药品 试剂的名称 厂名 批号 纯度 用量 用法 仪器型号 实验条件 操作规程 记录时间 判断标准 操作人员以及其他有关条件 二 研究对象 研究对象是根据研究目的要求 临床医学研究的对象 除了确定参考值和选择正常对照选用健康人外 多数的研究对象是病人 在一些医疗机构中得到的病例 只是该病种 总体 中的一小部分 样本 这一小部分的样本病例 并不是从该病总体中随机取得的 这样就不能保证其样本的代表性 为了解决这个问题 在确定研究对象时 必须注意两个方面 一是在什么样的人群范围内选择样本 要求样本是在同质总体中选取的 二是样本的数量 同质人群 这是一个相对概念 取决于研究目的和要求 例如 对某降压药物的疗效进行考核研究 样本来源应是患高血压的人群 故高血压患者是同质总体 但如由于研究目的不同 要求 期高血压患者才入选研究对象 则其他类型的高血压患者都是非同质总体人群 排除在研究范围之外 研究对象是为了保证样本的代表性 可比性而确定的同质人群范围 在设计时 应考虑下列问题 1 诊断标准 研究对象必须能正确反应处理因素的效应 与研究目的密切相关 所以 诊断应严格按照统一的标准 必要时 还应规定病理类型 病情轻重 病程长短 有无合并症等 目的在于保持齐同 均衡 以便观察 确切地反应出所加处理因素的效应 统一诊断标准 在多单位协作研究时尤为重要 纳入标准 符合诊断标准的患者也未必都能选作研究对象 年龄太大或过于体弱的患者应予以排除 应根据研究工作的目的 在诊断标准的基础上制订入选标准 此项标准应规定适当 标准太高将增加选择研究对象的困难 标准太低又可能影响研究工作的真实性 例如 在使用某药治疗高血压的研究中 所谓入选标准是 研究人员根据国际诊断标准选择一批原发性高血压患者作为研究对象 住院后先服安慰剂两周 然后将那些血压水平依然符合诊断标准的患者入选为正式的研究对象 排除标准 设计时还应规定排除标准 即有些患者虽符合诊断标准 但仍不能入选作为研究对象 如该患者同时患另一种可影响本试验效果的疾病时 就不宜选作研究对象 其次 选中的患者也不宜同时患其他病情险恶的疾病 因为这样的患者可能在研究过程中死亡或因病情恶化而被迫退出 再者 已知研究对象对药物有不良反应时也不应将之选入 如不应将曾患胃出血者选作抗炎药物试验的对象 2 样本代表性 病例来源的群体 必须符合研究要求的范围 例如 为了选择治疗妇女尿道感染的最佳药物 样本应来自感染病例泌尿道的培养阳性培养标本 然后作药物敏感性试验 如果只将检验科保留的同类细菌菌种 作药敏试验 即使某药的敏感性很高 由于没有代表性 因为样本来源不是研究对象范畴内的 因此 不一定符合临床应用效果 致使研究结果失真 3 对处理因素的反应性 要求灵敏度高而特异度强 例如 要考核降压效果 对于高血压间歇出现或血压值不太高的患者 由于其反应性差 不宜选为研究对象 4 合作性和安全性 原则上 临床试验都应取得受试对象的同意 只有自愿合作 依从医嘱 才能主动配合 使研究工作得以顺利进行 如果出现不依从性或失访现象 应对资料作相应处理 同时 也应保证受试对象的绝对安全 作好充分估计 不会出现明显副作用和影响其原来病情 病程及预后才予入选 一般禁忌使用危重患者 这些都是临床试验必须具备的医德要求 三 试验效应 临床试验是通过研究因素在研究对象身上产生的试验效应来验证或说明研究成果的 可以说临床试验基本的研究结果只有运用恰当的效应指标才能表现出来 因此 试验设计的一项重要工作是寻找一些能反映效应的指标 如发病率 死亡率 治愈率 缓解率 复发率 毒副作用 体征的改变和实验室测定结果等 疗效评价研究必须有明确的疗效判定标准 特别作为最终确定疗效的指标 应简单 明确 客观 1 效应指标类型 客观指标 如痊愈 病残 死亡等 疗效评价性研究应根据情况尽量采用 另外由实验或仪器测定指标 也是常用指标 但应注意实验或测量的条件一致和人员培训及质控工作 病人主观描述性指标 关节痛 头痛 乏力 腹胀等指标 不确切而且可靠性差 一般应谨慎选用 此外 按反应的性质 效应指标大致分为定性的计数指标和定量的计量指标 前者如阳性 阴性 痊愈 好转 无效 恶化 X线片变化 细胞坏死程度 症状是否出现等 后者如身高 体重 血压 体温 细胞计数等 2 效应指标的选择原则 客观性 特异性 稳定性 灵敏性 结局性 客观性 定量指标一般以客观记录为主 定性指标也应尽量用客观方法记录 避免主观心理因素造成偏倚 特异性 要与研究目的密切相关 能确切反应处理因素的效应 因而要尽可能选用特异性指标 以防止非处理因素的干扰 灵敏性 对处理因素要能灵敏地反应出来 由于医学实验方法日新月异 故应根据专业知识 研究目的和要求 选用新的灵敏指标 稳定性 任何实验指标都要求稳定性好 能被不同时间 地点和操作者重复证实 误差应在允许范围之内 结局性 尽可能选用结局性指标 少用中间性指标 三 临床试验设计的基本原则 临床试验设计的基本原则是设置对照 随机分组 盲法实施和重复原则 一 设置对照 1 意义 排除疾病对疗效的影响 自然变化和非处理因素的干扰 许多疾病不经任何治疗 可以自行缓解或痊愈 从而影响对药物 手术等处理因素的判断 疾病的轻重 病程 病人的基本情况 年龄 性别 职业 个体差异等 附加治疗措施 如基础治疗 护理措施 心理治疗等 等非处理因素 鉴定处理因素的作用和效果 这是科学方法中的对比法 可应用于筛选最佳防治方案 找出多因素中的主要因素等 确定治疗措施的不良反应与安全性 验证实验方法 确定最合适条件 2 原则 事先设计原则 对照组必须在试验开始前设计好 一致性原则 对照组与试验组之间必须具有可比性 要求除处理因素外 其他条件在理论是应完全一致 在临床试验中 实际上做不到完全一致 但应在防止和减少主要混杂因素的影响上达到一致 1 组间样本的年龄 性别 职业 出生地 烟酒史等应一致 2 病情特点 预后因素以及同时接受的其他治疗措施相同 3 试验条件如仪器 试剂及操作人员和方法等都应相同 不能一组用一套 4 组间尽量同步进行 以消除时间因素造成的影响 对等原则 从统计学角度考虑 组间人数相等的组间合并误差最小 因此 对照组的例数应与实验组例数相等 一般对照组例数不应少于实验组例数 同等重视各组以避免霍桑效应 Hawthorneeffect 3 对照的种类与方法 随机同期对照 1 设计要领 按随机化方法将研究对象分为研究组和对照组 同时分别给他们规定的治疗措施和安慰剂或不给予任何措施 观察一定时期后 比较和分析两组的疗效 作出试验的结论 2 优点 两组资料可比性好 容易获得正确的结论 能消除研究人员或患者在分组上的主观因素 消除了选择偏倚 有利于运用统计学方法处理资料 3 缺点 一次试验需要较多的患者 有1 2的病人作为对照 得不到新疗法的治疗 涉及医德问题 在临床试验中有一定的困难 在时间 人力 财力等花费较大 4 适用范围 是目前临床试验中公认的标准研究方法 一般情况下 可选择这种对照进行临床试验 空白对照 1 设计要领 对照组在试验期间不给任何处理 只作单纯观察 以便与试验组比较 2 优点 简便易行 3 缺点 对照组并没有得到治疗 可能涉及医德问题 4 适用范围 处理因素很强而非处理因素都较弱的情况 病情很轻或无危险性疾病 如近视 慢性支气管炎等 病死率很高而又无特效治疗的疾病 预防效果评价等 安慰剂对照 1 设计要领 对照组在试验期间只给予安慰剂 实际上也是一种空白对照 安慰剂通常以没有疗效的或只有轻微无关药理作用的物质 如生理盐水 淀粉 乳糖 维生素 酵母片 钙片等 制成 不加任何有效成分 但外形 大小 颜色 气味 味道等与实验药物极为近似 2 优点 可以防止可能产生的心理和主观因素干扰试验结果 3 缺点 实际上对照组并没有得到治疗 可能涉及医德问题 有时安慰剂也可产生一些心理效应 故选用时应慎重 4 适用范围 进行双盲试验时为防止可能产生的心理和主观因素干扰试验结果 交叉设计 1 设计要领 整个设计分为两个阶段 先将研究对象分为研究组和对照组 第一阶段研究组接受治疗 对照组接受安慰剂 此阶段结束后 两组患者均休息一段时间 停药 洗脱 之后再进入第二阶段 但两组在接受治疗措施上恰好对调 交叉设计 2 优点 每个受试者都先后接受两种方案的处理 得到两种结果 所需的样本量小 且有同期对照 患者自身先后比较 消除了个体差异 3 缺点 各个病例很难在第二阶段治疗前完全与第一阶段治疗前的情况一样 用药周期较长 患者失访 退出 依从性降低等事件概率增加 洗脱长短不好把握 过短则难以避免治疗的重叠作用 过长则使病人长期得不到治疗 影响病情 如高血压 糠尿病等 4 适用范围 是临床试验常用的设置对照组方法 但其用在以下情况 病程不能太短且病情变化不能太大 出现效应的时间不能太长且不能持续太久 自身对照 1 设计要领 只设一组受试对象 要求个体间条件尽量相似 具体方法是 第一阶段先作空白对照 观察记录有关指标数据 第二阶段给处理因素 比较两组数据的差异 或者第一阶段给对照措施 标准治疗 安慰剂 第二阶段给处理因素 再比较两组数据 2 优点 可比性好 所需样本量较小 3 缺点 要求进入第二阶段之前 患者的病情均与进入第一阶段时相同 4 适用范围 同交叉设计 相互对照 当比较几种疗法对某病疗效差别时 不必另设对照 各试验组间可互为对照 非随机同期对照 1 设计要领 研究对象分为试验组与对照组 试验组给予治疗措施 对照组不给治疗措施或只给予安慰剂 但两组研究对象非随机分配 而是由研究者主观决定实施分配 或按不同单位 不同地区组织 如一所医院作为对照组 另一所医院作为试验组 经过一段时间后比较两组的疗效 2 优点 简便易行 也易为研究人员和患者接受 3 缺点 两组的基本特征和影响疗效的因素分布可能不均衡 缺乏对比性 导致结果偏倚 如不同医院的诊断标准 入院标准 病人来源 病情轻重都不一样 4 适用范围 目前使用较少 仅仅适用于诊断标准和治疗水平比较稳定或一些必死无疑的疾病的疗效评价 历史性对照 1 设计要领 一组患者 研究组 接受新疗法 将其疗效与以前某时期用某种疗法治疗的同类型患者 对照组 的疗效加以比较 这种对照的资料主要来自文献和医院病历资料 这是一种非随机 非同期的对照研究 2 优点 研究对象都得到了治疗 研究者和患者均易接受 符合医德 省钱 省时间 3 缺点 可比性差 是非随机化设计 也是非同期进行的治疗试验 是一种非均衡性对照 疾病的自然病程 疾病的诊断标准 治疗水平 护理水平 收治标准随时间而变化 不少文献资料缺乏研究对象有关特征的记载 有的医院病历资料残缺不全等 所用历史性资料时间间隔得越久误差越大 4 适用范围 目前使用较少 仅仅适用于诊断标准和治疗水平比较稳定或一些必死无疑的疾病的疗效评价 二 随机分组 1 意义在医学研究中 随机有两方面的含意 随机抽样与随机分组 随机抽样是从研究对象的总体中选取样本的方法应随机化 称随机抽样 使样本具有代表性 这在临床研究中往往做不到 因为门诊或医院的病例 都是该病种人群总体中的非随机样本 不大可能大批同质病种的人群 同时来就诊 故临床医生没有随机抽取样本的机会 临床试验中的随机化原则 是指将研究对象用随机的方法分配到试验组或对照组 要求每个个体进入各组的机会均等 不随主观意愿分组 也不是随便分组 随机分组的目的是为了最大限度地保证均衡性 即实验组与对照组除实验措施不同外 其他影响实验结果的因素 如性别 年龄 病情轻重 易患因素等应具有均衡性 防止和减少混杂偏倚 2 方法 简单随机分组 区组随机法 分层随机法 简单随机分组 采用随机数字表 事先规定 凡遇到数字0 4分到A组 5 9分到B组 然后随意指定一行随机数字 如第一行 0 5 2 7 8 4 3 7 4 1 6 8 3 8 5 1 5 6 9 6 则可按此顺序将病人分到A B A B B A A B A A B B A B B A B B B B 结果20个病人中分到A组8人 而分至B组12人 显然两组人数不平衡 这是简单随机分组的最大弊病 应特别引起注意的是 根据研究对象进入研究 就诊 的时间先后 交替地分配到两组不属于随机化分组 区组随机法 适用于临床病例先后就诊 逐步累积样本的随机方法 可以克服简单随机分组的缺点 任何时候都能保证试验组 A组 与对照组 B组 的病人数保持平衡 例如24例病人随机分组到A和B两组 可先将病人分为含量为 人的6个区组 每个区组4名病人的分配可以有以下6中方案 然后 可用抽签随机排列1 6个区组顺序 假如为3 2 1 4 5 6 则病人按以下区组随机分配 如果所需的病人为32例 则增加2个区组7 8 这8名病人的分配方案可重复上述第1 2区组 分配为AABB和BBAA 然后随机排列1 8个区组顺序 将病人按编号派入 即得32例病人的分组结果 如有更多的病人数 可增加区组数 再随机排列各个区组 分层随机法 用对可能产生混杂作用的因素 如年龄 性别 病情特点等 先行分层 然后在层内随机分配病人到实验组或对照组 分层随机是一种较为理想的随机分组方案 它使临床特点和影响结果的混合因素均匀地分布于试验组和对照组中 在两组较为均衡 可比性较好 使实际结果更加可信 三 盲法实施 1 定义在临床试验中为了避免观察偏倚 不让病人 受试者 和 或实验观察者知道各组病人所接受的是哪种治疗 即所谓盲法 2 意义临床试验参与者可简单地分为试验方和受试方 出于相同或不同的目的 双方都对试验结果寄有自己的愿望 正由于此 可能因心理上和主观上的一些因素 对试验结果产生干扰 影响结果的可靠性 甚至造成研究的失败 因此 在试验实施过程 有必要不让一方或双方知道试验内容 以排除可能的信息偏倚 使研究结果具备客观性 可靠性和真实性 3 盲法分类 特性与应用 根据盲法的程度 又可分为非盲 单盲 双盲 三盲等 1 非盲性临床试验 研究人员和病人都了解治疗的具体内容 有些临床试验只能是非盲的 例如比较手术治疗和保守治疗对某种疾病的疗效 评定生活习惯 饮食 运动和吸烟等 的改变对发生冠心病的影响等 2 单盲临床试验 定义 只有研究人员知道病人用药的具体内容 而受试者是盲的 因而可以避免来自受试者主观因素的偏差 优点 避免受试者主观因素产生的偏倚 观察者知道用药具体内容 有利于保证由病人使用新药的安全 缺点 不能克服观察人员的主观因素的影响 例 锌治疗味觉障碍的评价 单盲实验结果有效 而交叉双盲实验却未证明有效 适用范围 对那些主要根据病人主观感受作为判断疗效根据的试验 应该采用单盲试验 例如镇痛药或安眠药等疗效试验 3 双盲临床试验 定义 研究者和受试对象都不知道受试者分到哪一组及接受哪种治疗 双盲试验中需要由第三者来组织 实施并监督整个试验的进行 包括所研究的干预措施的效益和不良反应 优点 可大大减少来自观察者和受试者主观因素的影响 缺点 双盲往往有被破坏的可能 安慰剂的应用在许多情况下难以实现 适用范围 对那些主要由医生主观印象作为效果指标的 则应使用双盲试验 例如抗精神病药的疗效分析等 使用时应注意事项 1 设计时应充分考虑保密措施 因组织不善 常可导致泄密 失去盲的作用 2 医生如因病情需要 给对照组以处理因素 服用试验药物 称为沾染 或以其他药物进行补偿治疗 都可改变组间疗效的差值 3 为了统计数据和分析结果方便 设计时常固定测量 疗程和服药时间等 如病情有变化而不作处理 则涉及医德和安全 如给以处理 又可能出现上述沾染 补偿等而影响结果 4 设计者必须有丰富的临床专业知识 成熟的科研经验和崇高的医德 严密 周到 细致地进行科研设计 5 要有第三者负责监督试验全过程 如毒副反应的检查 以保证研究对象的安全 对一些危重病人的治疗不宜使用 3 双盲临床试验 4 三盲临床试验 定义 受试者 实验观察者及资料处理者都不知道分组情况 只有实验设计者知道 优点 减少资料分析者可能产生的偏倚 缺点 减弱监督作用 不利于实验安全进行 因而难于实现 适用范围 很少使用 四 重复原则 1 概念重复是指样本含量的大小或重复实验次数的多少 由于生物个体间有差异 抽样研究中抽样误差总是存在的 单纯以一个观察单位的观察或实验结果来说明带有很大的偶然性 因此 重复原则是十分必要的 样本含量过少会降低临床试验的把握度 误差增大 样本含量过大则导致不必要的人 财 物浪费 因此 在实验前必须估计适当的样本含量 以便得出有意义的结论 这就是重复原则 2 样本含量估计的条件与方法 估计样本含量事先要确定以下4个条件 1 所比较的两个总体参数间差值 一般可通过预实验或用专业上有意义的差值代替 2 总体标准差常用预实验中样本标准差来估计 3 第一类错误出现的概率 一般取 0 05或 0 01 4 检验检验效能 1 即在 检验水准水平上 若总体间确实存在差异 本试验能发现此差异的概率 为第二类错误出现的概率 通常取 0 1或 0 2 估计样本含量注意事项 收集基本数据 所要研究的资料中 常涉及百分比 率 均数及标准差等数据 可从文献资料或自己先作的预试验中获得 均衡性 如资料较为均衡 样本可小些 故要设法缩小总体范围 以减少个体间的差异 提高均衡性 另外 在设组时尽量做到各组样本含量相同 结合统计方法和误差大小 单侧检验与双侧检验不同 估计参数与假设检验不同 t检验与u检验不同 计量资料误差大小根据标准差 计数资料为事件发生率 误差大 样本大 反之样本小 试验数据与对照数据差别大则样本小 容许误差 由研究者根据目的需要而定 包括差值 例如 全标准药物的治愈率为 要求新药治愈率在 以上 才能代替原来的药物 这个差值 由研究者根据专业知识和经验确定 估计样本含量注意事项 值 即第一类错误 假阳性 的概率 也就是在 显著性水平 误将无显著性判为有显著性的机会 要求高 则 值小 样本需要量大 一般常用 0 05 值 即第二类错误 假阴性 的概率 称为把握度或检验效能 值越大 样本数量就越小 而检验效能 即灵敏度 则越低 一般常用 0 1 即在 水平 能正确判断的把握度为 根据研究内容 如计量资料样本可小些 但每组不得少于 例 计数资料样本应大一些 每组一般不应少于 例 计算方法可参考有关统计书籍 用查表法或公式计算的方法求取 非连续变量样本含量估计 n n 式中p p2分别为对照组 实验组的预期发病率 q1 1 p1 q2 1 p2 p q 1 p Z Z 分别为 水平下的标准正态离差 Z0 05 1 96 Z0 10 1 28 例15 7青霉素治疗慢性气管炎的近期控制率 过去经验为20 现以青霉素治疗为对照 试用中草药治疗的新方法 要求中草药的近期控制率为40 方值得推广使用 试问每组最小需要多少病例 设 0 05 把握度 0 90 本例p1 0 20 p2 0 40 0 40 0 20 0 20 题意中要求中草药疗效比青霉素高 是单侧检验 如不知道中草药疗效比青霉素是高或低 则需双侧检验 以上数值代入公式计算得 n1 n2 88 06 88 即每组最少需88例 两组共需176例 连续变量样本含量估计 n n 式中 为估计标准差 d为两连续变量之差 Z Z 同上 例15 8采用某药物治疗缺铁性贫血病人 以血红蛋白含量作为治疗前后效果比较的指标 治疗后的血红蛋白含量平均增加1 5g L 2 1g L 假定该药确能使血红蛋白含量增加 问至少需观察多少病人 设 0 05 1 0 9 本例为配对比较 d 1 5 2 1 题意假定该药能使尿矽排出量增加 故为单侧检验 以上数值代入公式计算得 n1 n2 33 58 34 因该试验每个病人治疗前后即为一对 故也就是需要34人 四 多中心临床试验 一 概念 二 优点 三 注意事项 一 概念 有一个或几个单位的主要研究者总负责 多个单位的研究者合作 按同一方案开展的临床试验 二 优点 1 时间短 规模大2 方案佳 结果实3 适用广 效益高 三 注意事项 1 严密组织 明确分工 充分协作2 标准统一 方法统一 工具统一3 严格培训 同步进行 中期评估4 经费充足 随访率高 一致性好 五 对不依从情况资料的分析方法 临床试验随访观察结果可出现以下4种情况 随机分组 实验组 对照组 研究对象 完成实验治疗者 A 未完成实验治疗或改对照治疗者 B 完成对照治疗者 C 未完成对照治疗或改实验治疗者 D 四 对不依从情况资料的分析方法 一 打算治疗分析 二 效力分析 三 实际治疗分析 一 打算治疗分析 1 方法 比较实验组 A B 与对照组 C D 的疗效或不良事件发生率差别 2 优点 按原设计的分组进行统计分析 并保持了两组的可比性 3 缺点 缩小了实验组与对照组之间的差别 增加了治疗效果差别的假阴性概率 二 效力分析 1 方法 比较实验组的A与对照组的C的疗效或不良事件发生率差别 不考虑B与D的结局 2 优点 按临床单纯接受实验或对照治疗的情况分析 对比组中病人是真正接受相应措施者 3 缺点 破坏了两组的可比性 结果中剔除了对治疗不依从的患者 很可能留下了预后较好的患者 扩大了实验组与对照组之间的差别 增加了治疗效果差别的假阳性的概率 三 实际治疗分析 1 方法 比较A D与C B的疗效或不良事件发生率差别 2 优点 完全按临床实际治疗情况分析 尊重了客观存在 3 缺点 破坏了两组的可比性 可能扩大也可能缩小了实验组与对照组之间的差别 增加了治疗效果差别的假阳性或假阴性的概率 六 对不能确定结果资料的处理 一 研究对象已不具备出现观察终点的可能性 二 失访 三 结果事件难以确定 一 研究对象已不具备出现观察终点的可能性 1 在随访过程中由于发生其他事件导致观察对象不可能再出现预先所定的观察终点 如在治疗高血压对脑卒中发病率影响的临床试验中 某研究对象由于发生车祸死亡 则再也不可能发生脑卒中 2 采用效力分析法 但是可能高估也可能低估阳性结果 二 失访 1 不良结果事件 效力分析法 高估阳性结果 夸大差别 2 死亡 效力分析法 一般是高估阳性结果 夸大差别 3 健康状况良好 效力分析法 一般是低估阳性结果 缩小差别 4 校正方法是将失访对象的终点全部判定为不良结局 然后按打算治疗分析法分析 三 结果事件难以确定 1 由于确定观察终点需要复杂或昂贵或创伤性的检查或研究工作结束时仍有部分研究对象未出现观察终点等原因 从而造成研究对象的结果事件难以确定 2 通常采用效力分析法 但是可能高估也可能低估阳性结果 3 校正方法是将难以确定结果事件的研究对象的终点全部判定为不良结局 然后按打算治疗分析法分析 七 开展临床试验工作需要注意的问题 一 医德问题在 期临床试验时 应采用志愿者进行研究 并要求志愿者在志愿书签字 使志愿者受到法律保护 在进行药代动力学 耐受量测定时 必须严密观察毒副反应 一旦出现毒副反应 应停止给药并及时处理 确保志愿者生命安全 由于动物毒副反应与人体毒副反应有种的差异 因此 临床试验时 应从最低有效量开始研究 随后逐渐增大剂量 以便选择最佳治疗剂量 同时也保证志愿者的安全 从少数志愿者进行临床试验 包括使用安慰剂和盲法 所得出药物吸收 分布与排泄 及半衰期 药物疗效 毒副反应资料为今后推广大面积临床治疗提供安全科学数据 这是符合伦理道德的 但是应明确反对无视病人利益与安危 基础研究数据不足即在病人中开展临床试验 以致所得结果缺乏科学性 使病人遭受痛苦或耽误治疗的错误行为 二 临床试验的结果仅凭显著性检验 首先要看结果是否有临床意义 没有临床意义的微小差别 即使有显著性意义 也不说明疗效优越 只有疗效的差异具有临床意义 同时具有显著性时 才能推广应用 三 效果与实际有效 在治疗试验时常选择合作较好的病人以获得较好的效果 而在实际应用时 病人有的合作 有的是不合作的 所以实际效果与效果不同 一种疗法在合作者中取得较好效果 并不等于该疗法在人群中推广时能取得同样的结果 四 退出或失访 接受试验的患者 可能因各种原因而中途退出研究或失访 一般要求退出或失访的观察对象不能超过总例数的10 否则将严重影响研究结果 因此 应无遗漏地将所有病人的试验结果加以统计 五 安慰剂的非特异性作用 任何治疗都有特异性和非特异性作用 安慰剂虽无特异性作用 但有非特异性作用 这在以主观指标判定疗效时其影响特别显著 六 霍桑效应 与一般的治疗观察相比 在新的治疗措施的临床疗效考核中 受试对象将受到许多特别关注 而他本身也对试用新药满怀希望 这就可能造成一种后果 即病人会因此而更多地想研究人员报告好的结果 而实际上药物本身的疗效并没有那么好 这就是霍桑效应 Hawthorneeffect 与一般观察性的治疗不同 在进行比较的临床疗效评价中 所测得的疗效都包含有霍桑效应 七 向均数回归 这是临床上见到的一种现象 即一些极端的临床症状或体征有向正常回归的现象 称为向均数回归 例如血压水平处于特别高的病人中有5 的人 即使不治疗 过一段时间再测量血压时 也可能会将低一些 八 新药与新疗法的评价必须基础研究 临床研究与流行病学研究相结合 临床试验前有充分基础研究及动物实验的资料 临床试验结束后 药物正式投放市场时还需要进行临床和流行病学监测某些罕见或长潜伏期的副反应 例如 反应停的致畸毒副反应是不应忘记的例子 说明新药正式投放市场后 仍需要密切监测和研究 以便及时发现可能未于估计到的毒副作用反应 八 疗效研究的评价标准 一 研究对象是否有严格的诊断标准 纳入标准和排除标准 二 是否详细介绍研究对象的情况 三 样本量是否足够 四 疗效判定指标的客观性 真实性与可靠性 五 临床观察是否采用盲法 六 结果是否来自同期随机对照试验 七 下结论时是否包括全部研究对象 八 是否报道临床上全部有关结果 九 是否同时考虑临床意义与统计学意义 十 是否介绍了防治措施的实用性 一 研究对象是否有严格的诊断标准 纳入标准和排除标准 研究对象不仅要有明确统一的诊断标准 而且 所有的研究对象最好都按同样的诊断方法得到确诊 如果诊断标准不一 疗效评定就无从谈起 研究对象还要有严格的纳入和排除标准 一般情况下 老人 儿童 妊娠期妇女等特殊人群要除外 以免因这些特殊人群的特殊生理病理因素对疗效产生影响 二 是否详细介绍研究对象的情况 是否介绍研究对象来自哪类哪级医院 试验组 对照组中疾病的类型 症状 体征 年龄 性别等重要临床特征是否作了详细说明 三 样本量是否足够 由于生物个体间存在差异 来自样本的研究结果总是存在抽样误差 单纯以一个观察单位的观察或实验结果来说明带有很大的偶然性 因此 在实验前必须估计适当的样本含量 才能得出有意义的结论 样本量应事先正确选用相应公式进行计算 根据经验