抗血小板治疗原则和建议.doc

2012年12月，美国心脏病学会基金会（ACCF）和美国心脏协会（AHA）联合发布了2013版ST段抬高型心肌梗死管理临床实践指南 。复旦大学附属中山医院葛均波院士将解读指南中的抗血小板治疗相关内容，涉及直接经皮冠脉介入治疗（PCI）、溶栓、溶栓后延迟PCI三种情况下的辅助抗血小板治疗原则和建议。 1、指南推荐建议 2013版指南针对ST段抬高型心梗梗死（STEMI）临床决策中的各个阶段，推荐了不同资源配置情况下的疾病管理系统，目的是确保患者能够快速得到治疗。指南还提出了快速恢复闭塞冠脉血流的建议以及院外管理计划。指南作者指出，2013版指南的重点放在再灌注治疗的进展、患者转运流程、基于循证的抗栓药物治疗和二级预防策略上，总体目的是优化以患者为核心的ST段抬高型心肌梗死的管理。行直接PCI的STEMI患者的辅助抗血小板治疗溶栓患者的辅助抗血小板治疗溶栓治疗后延迟PCI患者的辅助抗血小板治疗 2、指南解读 直接PCI氯吡格雷证据级别提升 新版指南中，直接PCI患者推荐应用氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛（类推荐，B级证据），与2009年版ACCF/AHA STEMI管理指南相比（类推荐，C级证据），证据级别有所提升。这是由于参考了两版指南发布期间出现的一些新的循证证据。例如CURRENT-OASIS 7研究 和TRITON-TIMI 38研究结果的新数据。 CURRENT-OASIS 7研究进一步增加了氯吡格雷在直接PCI患者的证据。另外，虽然在TRITON-TIMI 38研究中，普拉格雷组的30天复合终点事件发生率低于氯吡格雷组，但是，该研究中在冠脉血管造影之前很少有患者应用了氯吡格雷，另外所用氯吡格雷的负荷剂量为300 mg，这两个因素可能导致了两种治疗方案的疗效和安全性的差别。指南指出，在STEMI患者中权衡普拉格雷相对于氯吡格雷的益处时，应考虑到普拉格雷增加出血风险这一问题。既往有卒中史或短暂性脑缺血发作的患者不应当应用普拉格雷，在年龄75岁的患者或体重60 kg的患者中也未发现应用普拉格雷获益。 PLATO-STEMI研究提供了STEMI患者直接PCI抗血小板治疗证据。该研究中，虽然替格瑞洛较氯吡格雷降低心梗风险（P=0.03），但是主要疗效终点（心血管死亡、心肌梗死和卒中）的降低未达统计学显著意义（P=0.07），也未能减少心血管死亡（P=0.07）。而在PLATO研究中替格瑞洛组非冠状动脉旁路移植术（CABG）相关的大出血风险显著高于氯吡格雷组（4.5%对3.8%，P=0.03），非CABG相关TIMI大出血显著增加（2.8%对2.2%，P=0.03）。 2012年欧洲心脏病学会（ESC）STEMI指南推荐，在无法获得普拉格雷或替格瑞洛，或对此两药有禁忌的患者中，建议使用氯吡格雷（类推荐，C级证据）。但无论是在2009版还是2013版的美国STEMI指南中，一直将氯吡格雷作为一线方案推荐。 直接PCI术前氯吡格雷负荷剂量锁定600 mg 在2009版美国心肌梗死管理指南中，推荐的氯吡格雷负荷剂量为至少300600 mg（类推荐，C级证据）。新版指南中，将氯吡格雷的负荷剂量确定为600 mg。指南中写道，“ 600 mg负荷剂量的氯吡格雷优于300 mg，因为大剂量可以更广泛和快速地抑制血小板，另外CURRENT-OASIS 7亚组分析报告了更高负荷剂量氯吡格雷的益处。”2012 年欧洲指南中推荐的氯吡格雷负荷剂量也是600 mg。当前关于双倍剂量氯吡格雷与标准剂量氯吡格雷的比较已经有相关研究的证据发表。 CURRENT-OASIS 7研究在39个国家的597个中心开展，接受早期PCI的急性冠脉综合征（ACS）患者被随机分配至加倍剂量的氯吡格雷组（第1天600 mg，第27天150 mg，之后75 mg/d）或标准剂量组（第1天300 mg，之后75 mg/d）。主要终点是30天的心血管死亡、心肌梗死或卒中。结果显示，双倍剂量较标准剂量的氯吡格雷显著减少主要终点事件发生率（3.9%对4.5%； P=0.039，图1），同时显著减少支架内血栓形成（0.7%对1.3%； P=0.0001）。该研究结果提示，所有考虑早期介入治疗和拟早期接受PCI的ACS患者都应接受双倍剂量的氯吡格雷治疗。 推荐PCI双抗治疗时间至少1年，长于欧洲指南 在PCI术后抗血小板治疗时间方面， 2012年ESC STEMI管理指南指出，PCI患者双联抗血小板治疗应持续1年（类推荐，C级证据），置入裸金属支架（BMS）的患者至少治疗1个月（类推荐，C级证据），药物洗脱支架（DES）的患者至少治疗6个月（b类推荐，B级证据）。而美国指南与之不同，提出不管药物支架还是裸支架的双抗治疗时间均为1年。 关于双抗治疗时间是否应超过1年，当前一些大型试验正在进行中，包括DAPT研究，观察置入支架后更长时间的双抗治疗是否益处更多。比较明确的是，对于ACS，尤其是STEMI患者置入支架后延长双抗治疗时间可降低直接血栓形成、再梗死和心血管死亡风险。 研究显示，PCI术后早期及迟发性支架内血栓发生易导致缺血事件再次发生。支架内血栓的形成受多种因素影响，包括患者特征、病变特征、操作技术和支架因素等。ACS患者存在全冠脉易损性，罪犯病变与非罪犯病变引起再发事件的概率相当。因此，PCI术后需足疗程双联抗血小板治疗以预防支架内血栓及缺血事件再次发生。 当前，已有临床研究证据表明12个月或更长时间的双抗可使患者明显获益。有研究比较了DES治疗的高危患者双抗治疗12个月与延长双抗治疗大于12个月的临床疗效与安全性。研究入选了接受DES置入的PCI患者，具有一项或多项高危因素，结果显示延长双抗治疗组的主要心脑血管事件（MACCE）发生率显著低于12个月双抗治疗组（P12个月），可显著降低心脑血管主要不良事件发生率，降低心血管死亡率，未增加出血。对于高危的PCI治疗患者， 12个月的延长双抗治疗可得到临床净获益。当然，该研究属单中心、回顾性分析结果，还需要更多证据进一步阐明高危PCI患者延长氯吡格雷阿司匹林双联抗血小板治疗的临床净获益。 美国退伍军人数据4万多例PCI患者资料的分析显示，无论BMS或DES，延长双抗治疗超过12个月都使患者明显获益。2007年发表的研究显示，DES患者使用氯吡格雷超过12个月较不足12个月可显著降低死亡和心梗再发（0%对3.5%，P=0.004）。JAMA 2007 Jan 10;297(2):159-68 综合现有证据，对于高危的PCI患者，12个月或者延长的双抗治疗可获得临床净获益；PCI术后1年内不同时间点停用氯吡格雷均是支架内血栓的独立预测因子；过早停用氯吡格雷及停药后早期易高发缺血事件；目前国际权威指南仍建议DES术后持续双联抗血小板治疗至少1年。 溶栓治疗的辅助抗血小板治疗 推荐氯吡格雷 2013美国指南中，氯吡格雷是唯一获推荐辅助溶栓治疗的P2Y12受体抑制剂。阿司匹林和氯吡格雷在溶栓治疗时的益处相当明确。给药时机为溶栓之前或同时。溶栓治疗患者双联抗血小板治疗时间最长可达1年。接受溶栓治疗的联合抗血小板证据主要来自氯吡格雷的COMMIT和CLARITY TIMI 28研究。普拉格雷或替格瑞洛用于溶栓治疗尚缺乏前瞻性研究的数据，故2012 ESC更新版STEMI指南也不作推荐用于溶栓治疗患者，且两药各自的使用说明书上也无该适应证。 延迟PCI的抗血小板治疗 延迟PCI的抗血小板治疗方面，新版指南推荐了氯吡格雷和普拉格雷，但是后者的推荐级别低于氯吡格雷。STEMI患者在溶栓治疗时应常规使用氯吡格雷，并作为药物再灌注治疗的常规组成部分，在PCI过程中和PCI之后氯吡格雷应继续使用。对接受溶栓治疗前未接受氯吡格雷治疗的患者，其PCI之前或PCI时的最佳氯吡格雷负荷剂量尚不明确 。 2013 ACCF/AHA STEMI管理指南再度强调了双联抗血小板治疗的重要性。再灌注治疗前后应配合合理的抗血小