传染病流行病学病例对照研究.ppt

病例对照研究Case controlstudy 陆家海 年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用乙烯雌酚的关系 研究背景 研究步骤 研究结果 实例1 研究背景 美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst在发现 1966 1969年收治7例阴道腺癌患者 均为15岁 22岁女青年 通常阴道癌占女性生殖系统癌的2 阴道腺癌仅占阴道癌的5 10 非常罕见 而这7例全是腺癌 过去年龄均大于25岁 而这7例全在15岁 22岁之间 Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索7例病人加上另一个医院的 例阴道腺癌患者作为病例组每个病人配4个对照 共32个对照调查员用标准调查表对病例 对照与她们的母亲进行了调查 经统计学处理后的主要结果见表1 研究步骤 表1阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较 研究结果 研究结果 在比较的因素中 只有三个因素有显著差别母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗 P 0 00001 母亲以前流产史 P 0 01 此次怀孕阴道出血史 P 0 05 因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗做出结论 母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加 第一节概述 第二节病例对照研究的类型 第三节病例对照研究的实施 第四节数据资料的整理与分析 第五节偏倚及其控制 第六节优缺点 第七节新的研究类型 第八节小结 outline 第一节概述 基本概念选择患有特定疾病的人群作为病例组 和未患这种疾病的人群作为对照组 调查两组人群过去暴露于某种 些 可能危险因素的比例 判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究 病例对照研究原理示意图 病例对照研究资料整理表 OR 比值比 a c b d ad bc 暴露 Exposure 指研究对象曾经接触过某些因素 或具备某些特征 或处于某种状态 也称研究变量 如 年龄 性别 BMI 血型 特殊职业暴露 环境污染 疾病家族史 某种基因型等 暴露可以是有益的 也可以是有害的 危险因素 riskfactor 能影响人群发病率变动的内 外环境因素 病例对照研究特点 属于观察研究方法即研究者不给研究对象以任何干预 只是客观地收集对象的暴露情况观察方向由 果 及 因 即已知对象患病或未患病 再追溯其可能有关的原因设立对照难以证实因果关系 一 病例与对照不匹配 二 病例与对照匹配 第二节病例对照研究的类型 一 病例与对照不匹配 又称成组比较法 按与病例组可比的原则 根据样本的大小 选择一定数量的对照 数量不需成严格的比例关系 但对照的数量应等于或多于病例 二 病例与对照匹配 匹配 matching 或称配比 matching 即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致 目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰分类频数匹配个体匹配 分类频数匹配 frequencymatching 又称成组匹配 匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致个体匹配 individualmatching 给每一个病例选择一个或几个对照 配对 pair 或配伍 使对照在某些因素或特征 如年龄 性别等 方面与其相配的病例相同或基本相同 匹配法 matching 匹配法注意事项 慎重选择匹配因素可疑病因决不能作为匹配因素比例一般为1 1 一般不超过1 4其中 1 1匹配又称配对 pairmatching 匹配的因素不宜过多 避免发生 匹配过头 over matching 增加工作的难度 一般步骤 一 提出假设二 选择适宜的对照形式三 病例与对照的来源与选择四 样本含量的估计五 资料的来源与收集 第三节病例对照研究的实施 根据以往疾病分布研究或现况调查结果并结合文献 提出病因假设 一提出假设 原则广泛探索病因 采用不匹配或频数匹配罕见病采用个体匹配1 R的匹配法 R值不宜超过4 Pitman效率递增公式2R R 1 形式成组比较法匹配法 二明确研究目的 选择适宜的对照形式 三病例与对照的选择 基本原则 代表性病例能代表总体的病例对照能代表产生病例的总体人群或源人群可比性两组主要特征方面无明显差异 病例的选择 1 要求诊断可靠 尽量使用金标准选择确诊的新病例2 来源总体人群中的全部病例或者随机样本人群中的全部病例医院住院或门诊的病例 对照的选择 1 要求候选对象必须来自产生病例的总体对照一旦发生所研究的疾病便成为病例组的研究对象2 来源研究的总体人群或抽样人群中具有代表性的非病例医院中患有其他疾病的病人亲属 邻居 同事 同学等 一 有关参数 二 估计方法 三 具体举例 四样本含量的估计 病例组的暴露率 P1 和对照组暴露 P0 优势比 oddsratio OR 或相对危险度 relativerisk RR 值 第 类错误的概率 把握度1 第 类错误的概率 一 影响样本含量的有关参数 二 样本含量估计方法 查表法公式法 近似公式 三 举例为研究西安市肺癌与吸烟的关系 欲进行一次病例对照研究 已知西安市普通人群中吸烟率P0为30 OR为5 0 为0 05 把握度 1 为0 90 代入公式计算 值查表 Z 为1 64 Z 为1 28 代入公式得 病例组与对照组 各需28人代入近似公式计算 所得结果与原公式接近 一 资料来源 二 调查的含义及实施时遵循的原则 三 调查表 五资料来源与收集 一 资料来源医院病案记录 疾病登记报告等摘录检测病人的标本或病人的环境获得对病例或对照的询问调查中取得 二 调查的含义及实施时遵循的原则含义是信息传达 接受和反映的过程 是属于行为科学的范畴 被调查者要通过感受 回忆 思维 联想和反映等过程来回答问题原则调查表的设计需要各专家参加讨论调查员要经过严格的培训调查员手册监督与审查 三 调查表定义也称 调查问卷 通过把拟收集的数据项目用恰当的措词构成一系列问题的答卷 是资料收集的最主要工具内容调查表的名称 编号一般项目 姓名 性别 民族等研究项目 研究变量 疾病史 吸烟史等结尾部分 调查员签名 调查日期等 均衡性检验计算OR值分层分析与多因素分析推论因素与疾病关联 第四节数据资料的整理与分析 一均衡性检验比较病例组与对照组在研究因素以外的其他主要特征方面有否可比性 两组非研究因素均衡 其暴露率的差异与发病有关 OR又称优势比 比值比 交叉乘积比指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值公式OR a c b d ad bc 二计算OR值 OR特点与RR一样 优势比反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度如果能满足2个条件 所研究疾病的发病率 死亡率 很低 病例对照研究中所选择的研究对象代表性好OR RR OR的意义 OR 1 无关联 OR 1 正关联 危险因素OR 1 负关联 保护因素OR在0 9 1 1 暴露与疾病无联系OR在0 6 0 8或1 2 1 6 有弱联系OR在0 4 0 5或1 7 2 5 有中度联系OR在0 0 3或 2 6 有强联系 OR可信区间 由于OR值是通过一组样本调查所得的点估计值 存在抽样误差 因此 应该估计其可信区间 如果OR的95 可信区间包含1 则表明联系无统计学意义 若OR 1 0 则因素为疾病的保护因素 RR relativerisk 相对危险度 表示暴露组与非暴露组发病率之比 分析疾病与暴露之间联系强度 是一种概率 病例对照研究中不能计算概率 只能用OR代替RR RR 暴露组的发生率 非暴露组的发生率 OR的含义与RR均同 疾病率小于5 时 OR是RR的极好近似值 整理成四格表形式 2检验传统的四格表的专用公式Mantel Haenszel M H 方法OR计算与可信限的估计及其意义 OR95 CI 成组比较法病例对照研究资料整理表 一 不匹配不分层资料的分析 例 食管癌发病因素的研究 1 2检验四格表的专用公式 M H法公式 其中E 为a的期望值 V 为a的方差 两种方法计算结果一致 P 0 05 表明吸烟与食管癌有联系 但联系强度如何 要计算OR 2 OR计算与可信限的估计及其意义Miettinen法的OR可信限 结果表明吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的2 87倍 95 的可信范围是在2 18 3 78之间 二 1 1配对资料的分析 匹配资料是由病例与对照结合成对子 列成如下的格式 表内的数字a b c d是病例与对照配成对的对子数公式 1 1配对研究中疾病与暴露的关系 OR95 C I 例 食管癌发病因素的男性研究资料93对男性食管癌与对照的吸烟史 95 的可信范围是在1 84 10 08之间 表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4 3倍 95 的可信范围是在1 84 10 08之间 三 混杂因素作用的估计与分层分析 分层分析的方法识别混杂因素进行齐性检验计算合并OR与 2值 例 在资料中886例食管癌病人与对照中有586例饮酒 2 31 9 OR 2 29因此饮酒与食管癌有联系 而生活中饮酒与吸烟关系密切 所以饮酒可能是混杂因素分层分析统计学估计其作用大小 1 按饮酒与否进行分层 按饮酒与否分层分析食管癌与吸烟的关系 饮酒者中吸烟的OR 2 98 稍高于不分层时OR 2 87 不饮酒者中吸烟的OR 1 67 较低表明饮酒是混杂因素 加强吸烟的作用 方差齐性检验消除饮酒与否的影响 就要计算这两组人群合并的 与OR值 而在此之前必须先作齐性检验齐性检验可参照有关书籍两组人群OR值没有明显差别 用统计学方法消除混杂作用影响 求合并OR值 有显著差异 不宜再计算合并OR值本例齐性检验的结果无显著差异 3 计算合并OR与 2值合并合并 食管癌与吸烟关系的病例对照整理表 合并 合并 提示合并 2与合并OR较未调整的 2 55 5 与OR 2 87 为低 但吸烟与食管癌之间仍有统计学意义饮酒是吸烟与食管癌之间的混杂因素 能加强吸烟的作用 第五节偏倚及其控制 1 选择偏倚2 信息偏倚3 混杂偏倚 由于选入的研究对象与未选入的研究对象某些特征上存在差异而引起的误差 种类入院率偏倚现患病例 新发病例偏倚检出征侯偏倚时间效应偏倚 1 选择偏倚 定义也叫Berkson偏倚 当利用医院病人作为病例和对照时 对照是医院的某一部分病人不是全体目标人群的一个随机样本 病例只是该医院或某些医院的特定病例不是全体病人的随机样本 所以难免产生偏倚 特别是因为各种疾病的入院率不同导致病例组与对照组某些特征上的系统差异控制合理地选择病例与对照从总体人群中选择所有或绝大多数符合诊断标准的病例从各医院中选取病例 从多病种中选择对照 入院率偏倚 定义又称奈曼偏倚 如果调查对象选自现患病例 即存活病例 可能得到更多的信息 但是其中很多信息可能只与存活有关 而未必与该病的发病有关 从而高估了某些暴露因素的病因作用 另一种情况是 某病的幸存者改变了生活习惯 从而降低了某个危险因素的水平 或当他们被调查时夸大或缩小了病前生活习惯上的某些特征 导致某一因素与疾病的关联误差控制调查时明确规定纳入标准为新发病例 现患病例 新发病例偏倚 定义也称暴露偏倚 病人常因某些与致病无关的症状而就医 从而提高了早期病例的检出率 致使过高地估计了暴露程度而产生的系统误差举例1975年Ziel所做的妇女服用复方雌激素与子宫内膜癌关系的病例对照研究 服用复方雌激素的妇女因导致阴道出血而就医 故被发现有早期子宫内膜癌的机会增多 从而得出复方雌激素与子宫内膜癌有关联的错误结论控制延长收集病例的时间 超过由早期向中 晚期发生的时间 检出征侯偏倚 定义对于肿瘤 冠心病等慢性疾病 从开始暴露于危险因素到出现病变往往经历一个较长的时间过程 因此那些暴露后即将发生病变的人 已发生早期病变而不能检出的人 或在调查中已有病变但因缺乏早期检测手段而被错误地认为是非病例的人 都可能被选入对照组 由此而产生了结论的误差控制尽量采用敏感的疾病早期检查技术开展观察期充分长的纵向调查 时间效应偏倚 在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造成的系统误差 种类回忆偏倚调查偏倚 2 信息偏倚 定义病例对照研究主要是调查研究对象既往的暴露情况 由于被调查者记忆失真或不完整造成结论的系统误差原因与调查时间和事件发生的时间间隔 事件的重要性 被调查者的构成以及询问技术有关控制选择不易为人们所忘记的重要指标做调查重视问卷的提问方式和调查技术 回忆偏倚 来源调查对象调查者原因病例与对照的调查环境与条件不同调查技术 调查质量不高或差错以及仪器设备的问题控制采用客观指征认真做好调查技术培训采取复查等方法做好质量控制检查条件尽量一致使用的检查仪器应精良 调查偏倚 研究某个因素与某种疾病的关联时 由于某个既与疾病有制约关系 又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响 掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系 特点不易识别 不易确定 需认真细致地去解决控制的方法匹配法分层分析法多因素分析 3 混杂偏倚 第六节优缺点 优点 样本量小 病例易获取 工作量不大 所需人力 物力较少 易于进行 出结果快可同时对一种疾病的多种病因进行研究适合于对病因复杂 发病率低 潜伏期长的疾病可以对治疗措施的疗效与副作用做出初步评价 易受回忆偏倚的影响选择合理的对照较困难结果的可靠性不如队列研究不能计算暴露与无暴露人群的发病率 缺点 第七节新的研究类型 巢式病例对照研究病例 队列研究 按队列研究的方式进行 收集每个队列成员的暴露信息及有关混杂因素 确定随访期内发生的病例作为病例组 对照来自同一队列 然后进行病例对照研究 巢式病例对照研究 nestedcasecontrolstudy 又称病例参比式研究 case basereferencestudy 原理研究开始时在队列中随机选取一组样本作为对照 观察结束时 队列中出现被研究疾病的所有病例作为病例组特点可以同时研究几种疾病 不同的疾病有不同的病例组 对照组是同一组随机样本 病例 队列研究 case cohortstudy 两者的比较 相同对队列中的每个成员进行观察与分析不同 对照是随机选取 不与病例进行匹配 对照如发生被研究疾病 既为对照又为病例 1个随机对照组可同时和几个病例组比较 两者的优点 按队列研究设计进行 资料收集在发病前 故因果关系清楚 资料可靠 论证强度高资料处理与分析按病例对照研究的方式 省时省力省钱兼有病例对照研究与队列研究两者之优点 巢式病例对照研究的优点