肺动脉高压课件

肺动脉高压 山东大学齐鲁医院钟敬泉 CompanyLogo 肺高血压 肺高血压 pulmonaryhypertension PH 是指肺内循环系统发生高血压 包括肺动脉高压 肺静脉高压和混合性肺高压 整个肺循环 任何系统或者局部病变而引起的肺循环血压增高均可称为肺高血压 简称 肺高压 肺高血压的判定标准 在海平面状态下 静息时 右心导管检查肺动脉收缩压 30mmHg 1mmHg 0 133kPa 和 或 肺动脉平均压 25mmHg 或者运动时肺动脉平均压 30mmHg CompanyLogo 肺动脉高压的概念 肺动脉高压 pulmonaryarterialhypertension PAH 是指以肺血管阻力 pulmonaryvascularresistance 进行性增高 并导致右心室衰竭及死亡为特征的一组疾病 主要包括特发性肺动脉高压 和其它疾病相关性肺动脉高压 如结缔组织疾病 先天性体 肺循环分流 门静脉高压 人类获得性免疫缺陷病毒感染等 肺动脉高压的判定标准 除了上述肺高压的标准之外 尚需包括PCWP 15mmHg CompanyLogo 肺动脉高压概念提出及重要会议 1951年Dresdale等首先提出了原发性肺动脉高压和继发性肺动脉高压的概念 1973年世界卫生组织 WHO 在Geneva主办了第一届原发性肺动脉高压国际研讨会 1998年WHO在法国Evian召开了第二次原发性肺动脉高压国际研讨会 制定了肺动脉高压临床分类标准 2003年WHO在意大利的威尼斯又举行了第三次肺动脉高压专家工作组会议 对分类标准做了进一步修改 并以 特发性肺动脉高压 这一概念取代了 原发性肺动脉高压 CompanyLogo 肺高压的临床分类 世界卫生组织1998 1 肺动脉高压2 肺静脉高压3 与呼吸系统疾病和 或低氧血症并发的肺动脉高压4 慢性血栓形成和 或栓塞性疾病导致的肺动脉高压5 直接影响肺血管的疾病导致的肺动脉高压 CompanyLogo 肺循环高压 肺高血压 临床分类 威尼斯2003 1 肺动脉高压 PAH 1 1特发性 idiopathicpulmonaryarterialhypertension IPAH 1 2家族性 familialpulmonaryarterialhypertension FPAH 1 3下列相关因素所致 APAH 1 3 1结缔组织病1 3 2先天性体 肺分流1 3 3门静脉高压1 3 4HIV感染1 3 5药物和毒物 食欲抑制剂 1 3 6其他 甲状腺病 糖原过多症 Gaucher s病 遗传性出血性毛细血管扩张症 血红蛋白病 骨髓组织增生性疾病 脾切除术 1 4因严重的肺静脉或毛细血管病变所致1 4 1肺静脉闭塞症 pulmonaryveno occlusivedisease PVOD 1 4 2肺毛细血管瘤 pulmonarycapillaryhemangiomatosis PCH 1 5新生儿持续性肺动脉高压 PPHN CompanyLogo 肺循环高压临床分类 威尼斯2003 2 与左心病变有关的肺循环高压2 1累及左房或左室的心脏病2 2左侧瓣膜性心脏病3 与呼吸系统疾病和 或低氧血症有关3 1慢性阻塞性肺病3 2间质性肺病3 3睡眠呼吸紊乱3 4肺泡低通气综合症3 5长期生活于高原环境3 6发育异常 CompanyLogo 肺循环高压临床分类 威尼斯2003 4 慢性肺动脉血栓和 或栓塞所致4 1肺动脉近端血栓栓塞4 2肺动脉远端血栓栓塞4 3非血栓性的肺栓塞 肿瘤 寄生虫 异物 5 混合性类肉瘤样病 组织细胞增多症 淋巴管瘤病 肺血管压迫 腺病 肿瘤 纤维性纵隔炎 CompanyLogo 肺动脉高压的病理解剖 肺动脉高压患者的各级肺动脉均可发生结构重建 且严重程度和患者的预后有一定的相关性 肌型和弹性肺动脉 微细肺动脉的主要病理改变是中膜肥厚 弹性肺动脉扩张及内膜粥样硬化 各级肺小叶前或小叶内肺动脉主要表现为狭窄型动脉病变和复合型动脉病变 狭窄型病变包括肺动脉中膜平滑肌肥厚 内膜及外膜增厚 复合病变则包括丛样病变 扩张性病变和动脉炎性变 对临床表现复杂 诊断困难的肺动脉高压患者 尽量争取行肺动脉病理解剖学检查 CompanyLogo 肺循环高压的诊断 应包括四个步骤 临床怀疑PH 证实PH 对PH进行临床分类 对PH进行临床评估 CompanyLogo 一 临床怀疑PH 肺动脉高压本身没有特异性临床表现 最常见的首发症状是活动后气短 乏力 其他症状有胸痛 咯血 眩晕或晕厥 干咳 气短往往标志肺动脉高压患者出现右心功能不全 而当发生晕厥或眩晕时 则往往标志患者心输出量已经明显下降 临床上无基础心肺疾病的人出现呼吸困难 或患者出现不能单纯用心肺疾病来解释的呼吸困难 都应考虑到PH的可能 CompanyLogo 一 临床怀疑PH 危险因素 1 既往史 先天性心脏病 结缔组织病 HIV感染史 减肥药物治疗史 肝病及贫血等都是肺动脉高压病因分类的重要线索 故需要全面采集患者的既往史 这样既有助明确诊断分类 也有助于发现新的危险因素 2 个人史 需要注意患者有无危险因素接触史 如印刷厂和加油站工人接触油类物品 HIV感染 同性恋 吸毒及染发剂等特殊接触史 3 婚育史 女性要注意有无习惯性流产史 男性要注意其母亲 姐妹等直系亲属有无习惯流产等病史 4 家族史 家族有无肺动脉高压患者至关重要 有无其他家族遗传病史对于发现新的危险因素 帮助诊断分类亦具有重要意义 CompanyLogo 一 临床怀疑PH 临床上部分患者是因为其他原因做心电图 胸片 心脏超声检查而发现的 需要强调 肺高压患者首次出现症状至确诊的时间间距与预后有明确的相关性 因此病历采集时应准确记录首次出现症状的时间 CompanyLogo 二 PH的证实 PH的诊断可通过心电图 胸片 经胸多普勒心脏超声检查证实 心电图对诊断PH的敏感性和特异性均不高 分别为55 和70 所以不能仅凭心电图正常就排除PH 但可用于评价 1 病情严重程度 2 治疗是否有效 3 肺动脉高压分类 有以下心电图改变时往往提示存在肺动脉高压 1 电轴右偏 2 导联出现S波 3 右心室高电压 4 右胸前导联可出现ST段压低 T波低平或倒置 其发生机制是由于肺动脉高压造成右室肥厚 继而心包心肌张力增加影响心肌供血 肺动脉阻力越高 增加的速度越快 所用时间越短 心电图反映心肌缺血的敏感性越高 CompanyLogo 二 PH的证实 CompanyLogo 二 PH的证实 胸部X线片检查 90 的IPAH患者在初次就诊时 胸片即可发现异常 包括 肺动脉段凸出及右下肺动脉扩张 伴外周肺血管稀疏 截断现象 右心房和右心室扩大 胸部X线检查还助于发现原发性肺部疾病 胸膜疾病 心包钙化或者心内分流性畸形 胸部X线检查对于中 重度的肺动脉高压患者有更高的诊断价值 但不能仅凭正常胸片排除轻度的左心疾病所致或肺静脉闭塞性PH CompanyLogo 二 PH的证实 CompanyLogo 二 PH的证实 超声心电图是一项很好的PH无创筛查方法 多项研究显示 超声所测量的PASP与右心导管所测值具有良好的相关性 0 57 0 93 为减少诊断的假阳性 对PASP超声测值为36 50mmHg的轻度肺高压患者 必须结合临床资料和其它检查判断是否为PH CompanyLogo 二 PH的证实 CompanyLogo 二 PH的证实 CompanyLogo 二 PH的证实 CompanyLogo 二 PH的证实 CompanyLogo 三 PH的临床分类 肺高压的临床分类所需的基本检查包括 肺功能检查 心脏超声 血液学检查 肺通气 灌注显像 必要时还应进行肺部增强CT和肺动脉造影 腹部超声可靠地排除肝硬化和 或 门脉高压 还可鉴别门脉高压的原因是右心衰竭抑或肝硬化所致 CompanyLogo 三 PH的临床分类 血液学检查和免疫学检查血常规 血生化 甲状腺功能检查应作为常规检查 应筛查有无易栓症 包括抗磷脂抗体检查 即狼疮抗凝物和抗心磷脂抗体 CTD的诊断主要根据临床和实验室检查 免疫组化检查包括抗核抗体 抗SCL70和RNP 大约1 3的IPAH患者呈现阳性 但抗核抗体滴度低 1 80稀释度 抗核抗体滴度有意义升高和 或有可疑的CTD临床征象的患者都应进一步行血清学检查和风湿科会诊 HIV的血清学检查 CompanyLogo 四 肺动脉高压的评价 类型 运动耐量 血流动力学 运动耐量客观评估患者的运动耐量 对于判定病情严重程度和治疗效果有重要意义 最常用检查包括 6MWT和心肺运动试验 血流动力学右心导管可用于证实肺动脉高压的存在 评价血流动力学受损的程度 测试肺血管反应性 CompanyLogo 肺功能评价 肺功能评价是鉴别诊断常规检查方法之一 如无禁忌 所有肺动脉高压患者均应进行肺功能检查和动脉血气分析 了解患者有无通气障碍及弥散障碍 CompanyLogo 胸部CT 主要目的是了解有无肺间质病变及其程度 肺及胸腔有无占位病变 肺动脉内有无占位病变 血管壁有无增厚 主肺动脉及左右肺动脉有无淋巴结挤压等 进行CT肺动脉造影可使大多数慢性血栓栓塞性肺动脉高压确诊 从而避免风险更大的肺动脉造影检查 CompanyLogo 肺通气灌注扫描 肺动脉高压患者的肺通气灌注扫描可以完全正常 也可在外周发现一些小的非节段性缺损 由于肺动脉高压通气功能一般正常 所以往往会呈现V Q比例失调 肺通气灌注扫描对于诊断慢性血栓栓塞性肺高压 CTEPH 有比较重要的价值 CompanyLogo 肺通气灌注扫描 CompanyLogo 急性血管反应试验 急性血管反应试验阳性标准是 mPAP下降 10mmHg 绝对值下降至 40mmHg 伴心输出量不变或增加 通常仅10 15 的IPAH患者为阳性 对长期大剂量CCB治疗能持续保持反应的标准是 经过几个月单独服用CCB治疗 IPAH患者能维持在NYHA功能I II级状态 并且血流动力学指标接近正常 在血管反应试验阳性的患者中 仅有一半左右的患者能符合此标准以上试验主要以IPAH患者为研究对象 对于CTD或先天性体 肺分流相关肺动脉高压患者的研究尚不多 但指南仍建议对这部分患者也应积极筛查 对合适的患者采用CCB治疗 CompanyLogo 心导管检查 1 排除先天性心脏病2 测量肺动脉楔嵌压或LVEDP3 查明病情的严重性和预后4 测定血管扩张药的疗效右心导管检查不仅是确诊肺动脉高压的金标准 也是指导确定科学治疗方案必不可少的手段 几乎对每一个怀疑肺动脉高压的患者都要进行心导管检查 CompanyLogo 肺动脉造影检查指征 1 临床怀疑有慢性血栓栓塞性肺高压而无创检查不能提供充分证据 2 慢性血栓栓塞性肺高压术前评价 3 临床诊断为肺血管炎 需要了解肺血管受累程度 4 诊断肺动脉内肿瘤 需要注意的是 肺动脉造影并非肺动脉高压常规的检查项目 血液动力学不稳定的肺动脉高压患者进行肺动脉造影可能会导致右心功能衰竭加重 甚至猝死 CompanyLogo 五 病情严重程度的评估 临床指标中最具有预测价值的是WHO肺动脉高压功能分级 CompanyLogo 五 病情严重程度的评估 6min步行距离试验 6minuteswalktest 6min步行距离试验是评价肺动脉高压患者活动耐量最重要的检查方法 在西方肺动脉高压临床诊治中心 肺动脉高压患者首次入院后常规进行此项试验 而且首次住院的6min步行距离与预后有明显的相关性 此外 6min步行距离试验也是评价治疗是否有效的关健方法 几乎所有的肺动脉高压新药临床研究均采用6min步行距离作为主要观察终点 CompanyLogo 五 病情严重程度的评估 运动耐量6MWT对于肺动脉高压患者的预后具有重要的预测价值 试验时动脉血氧饱和度下降超过10 时 患者死亡风险增加2 9倍 功能III IV级的患者在接受前列环素治疗前6MWT 250米 或治疗后3月时6MWT 380米 其预后不良 心肺运动试验时 若峰值氧耗量低于10 4ml kg min 提示预后较差 CompanyLogo 五 病情严重程度的评估 血流动力学IPAH患者治疗前基线平均右房压和右室舒张末压的升高 心输出量和中心静脉血氧饱和度的下降预示患者预后不良 急性血管反应试验阳性者的预后较阴性者好 CompanyLogo 五 病情严重程度的评估 血液学检查PH患者常有高尿酸血症 与血流动力学异常相关 急性血管反应试验阳性者的预后较阴性者好 右室负荷过重的PAH患者脑钠肽 BNP 升高 并且与右心功能不全严重程度及病死率相关 神经内分泌激素如去甲肾上腺素和ET 1血浆水平与生存率相关 最近有报道说 PAH患者治疗前和治疗后肌钙蛋白升高提示预后不佳 CompanyLogo 肺动脉高压诊断流程图 CompanyLogo 肺动脉高压诊断流程图 CompanyLogo 诊断 治疗建议分级的制定原则 建议等级 I级有充分证据证实和 或一致认为诊断程序和治疗是有益的 有用的和有效的 II级对治疗的有效性 有用性证据不一致和 或意见有分歧 IIa级证据 意见支持有用 有效 IIb级对治疗的有效性 有用性没有肯定证据和 或意见 III级有充分证据证实和 或一致认为治疗无效 而且在某些病例甚至是有害的 注 ESC不建议级别III的使用 CompanyLogo 证据级别的制定原则 证据级别 A证据来源于多中心随机对照临床试验或荟萃分析B证据来源于单中心随机对照临床试验或大规模非随机研究C证据来源于小规模研究 回顾性研究 病例注册登记以及专家共识 CompanyLogo 肺动脉高压的传统治疗 CompanyLogo 肺动脉高压的传统治疗 推荐级别证据水平利尿剂 49 70 C地高辛 18 53 bC吸氧 10 20 aC口服抗凝剂 50 80 aC CompanyLogo 肺血管扩张剂 钙通道阻滞剂 CCBs 只有急性肺血管扩张试验结果阳性的患者能从钙通道阻滞剂治疗中获益 钙通道阻滞剂有导致体循环血压下降 矛盾性肺动脉压力升高 心功能衰竭加重 诱发肺水肿等危险 对尚未进行急性肺血管扩张试验的患者不能盲目应用钙通道阻滞剂 正在服用且疗效不佳的患者应逐渐减量至停用 CompanyLogo 大剂量CCBs对PPH生存率的影响 根据反应情况 CompanyLogo IPAH患者的生存率 长期CCBs的治疗反应 CompanyLogo 应用CCBs治疗有效的定义 CompanyLogo CCBs的应用 对急性肺血管扩张试验结果阳性的患者应根据心率情况选择钙通道阻滞剂 基础心率较慢的患者选择二氢吡啶类 基础心率较快的患者则选择地尔硫卓类 避免并发症的发生 推荐使用短效药物 并从少剂量开始应用 在体循环血压没有明显变化的情况下 逐渐递增剂量 争取数周内增加到最大耐受剂量 然后维持应用 应用1年还应再次行急性肺血管扩张试验重新评价患者是否持续敏感 只有长期敏感者才能继续应用 CompanyLogo 肺血管扩张剂 万他维 iloprost 依洛前列醇是一种化学性质稳定的前列环素类似物 可以通过静脉注射 口服和雾化吸入给药 理论上 雾化吸入具有一定的优势 可以选择性地作用于肺循环 事实上 由于泡内肺动脉被肺泡单位紧密包绕 因此经吸入沉积在肺泡的依洛前列醇可以直接作用于肺泡壁上的小动脉 产生舒张作用 为确保药物能沉积在肺泡产生作用 应使雾化颗粒直径足够小 3 5 m 目前在我国只有吸入用伊洛前列素 商品名 万他维 上市 单次吸入万他维可以使mPAP降低10 20 作用持续45 60min 因此需频繁吸入才能维持疗效 每天6 12次 不良反应常有频繁咳嗽 面部潮红和头痛 总体来说 该药的耐受性较好 吸入万他维用于NYHA功能III IV级的PAH和没有手术指征的CTEPH患者 对于IPAH患者 建议等级 证据级别 IIa B CompanyLogo AIR研究 万他维治疗肺高压的双盲 随机 安慰剂对照 多中心研究 37个中心 203名重度肺高压患者入选使用12周安慰剂或万他维进行治疗 主要联合终点 NYHA心功能分级至少改善一级6MWT比基线值至少增加10 无临床恶化和死亡 CompanyLogo AIR研究结果 万他维组更多患者达到研究终点 具有显著差异 心功能改善 6分钟步行距离增加 严重恶化减少不同类型的肺动脉高压和不同的NYHA分级患者都可从吸入万他维中获益 CompanyLogo 万他维对各种类型肺高压和不同心功能分层均疗效显著 CompanyLogo AIR 2研究 开放性的多中心研究10个中心共63名患者入选 其中包括40名PPH和23名NPPH治疗2年 观察万他维的长期疗效和安全性 Olschewskietal EurHeartJ 2003 CompanyLogo PPH患者使用依前列醇的长期结果 CompanyLogo 不同治疗方法的2年生存率比较 1Sitbon JAmCollCardiol20022McLaughlin Circulation20023McLaughlin EurRespirJ20054Provoncher EurHeartJ20065expectedsurvivalinAIR2accordingtod Alonzo AnnInt Med1991 CompanyLogo 研究结论 万他维长期应用显著增加生存率所有患者的生存率为85 PPH患者生存率为91 4 历史对照组的PPH患者生存率只有61 3 提高运动耐量安全耐受 CompanyLogo 肺血管扩张剂 波生坦 bosentan 波生坦是具有口服活性的非选择性内皮素受体拮抗剂 这类药中最早被合成 同时阻滞ETA受体和ETB受体 随机临床试验表明 长期口服波生坦可使PAH患者的运动耐量 功能分级 血流动力学参数 心脏超声多普勒指标以及病情出现恶化的时间得到明显改善 CompanyLogo 波生坦治疗预料的生存率和实际观察的生存率 CompanyLogo 波生坦与肝功能实验 CompanyLogo 波生坦 bosentan 有非随机对照试验表明 波生坦对儿童PAH患者也有良好的疗效 波生坦的疗效与剂量间的量效关系不明显 但其肝功能损害程度却与剂量成正比 故宜使用较小的治疗剂量 推荐靶目标剂量为125mgbid 不良反应包括 贫血 致畸 睾丸萎缩 男性不育 液体潴留和下肢水肿 因此 服用此药患者在治疗前和治疗过程中 至少每月应检查肝功一次 血红蛋白和红细胞比积也应定期复查 对育龄期妇女应作好避孕措施 对青年男性患者应讲清对生殖系统的影响 对于IPAH和硬皮病相关PAH但不伴明显肺间质纤维化患者 如NYHA功能III级建议等级 证据级别 I A 如NYHA功能IV级建议等级 证据级别 IIa B CompanyLogo 肺血管扩张剂 5型磷酸二酯酶抑制剂 西地那非 Sildenafil 是具有口服活性的选择性环磷酸鸟苷 cGMP PDE 5的抑制剂 通过增加细胞内cGMP浓度使平滑肌细胞松弛 增殖受抑而发挥药理作用 PDE 5选择性富含于肺循环中 慢性PH时其基因表达增加 活性增强 这提示西地那非可能对肺血管作用更强 许多非对照研究已显示出口服西地那非对PAH CTEPH和肺纤维化有关PH有效 2005年6月美国FDA已批准西地那非20mgtid用于PAH的治疗 CompanyLogo 联合药物治疗 联合药物治疗能够增强疗效 减轻单一药物剂量过大引起的不良反应 是肺动脉高压治疗研究的方向 但目前国内外均尚无大规模 随机对照临床研究试验循证医学证据支持联合药物治疗 CompanyLogo 肺动脉高压内科治疗的建议 类 1 对肺动脉高压患者应给予吸氧治疗 使动脉血氧饱和度始终维持在90 以上 证据水平 C 2 如果缺乏血管扩张试验阳性证据 不能仅凭借经验对肺动脉高压患者应用钙通道阻滞剂治疗 证据水平 C 3 WHO功能分级 级的肺动脉高压患者 如果不适合应用钙通道阻滞剂治疗或治疗无效 建议长期应用波生坦治疗 证据水平 A CompanyLogo 肺动脉高压内科治疗的建议 a类 1 特发性肺动脉高压患者应接受华法林抗凝治疗 证据水平 B 2 对不合并右心功能衰竭且血管扩张试验阳性的肺动脉高压患者 给予口服钙通道阻滞剂治疗 证据水平 C 3 WHO功能分级 级的肺动脉高压患者 如果不适合应用钙通道阻滞剂治疗或治疗无效 适合长期吸入伊洛前列素治疗 证据水平 B 4 WHO功能分级 级的肺动脉高压患者 应用波生坦治疗 证据水平 A CompanyLogo 肺动脉高压内科治疗的建议 b类 1 对结缔组织病或先天性心脏病相关肺动脉高压患者进行急性肺血管扩张试验 证据水平 C 2 对结缔组织病或先天性心脏病相关的肺动脉高压患者考虑抗凝治疗 证据水平 C 3 WHO功能分级 级的肺动脉高压患者 选择吸入伊洛前列素治疗 证据水平 C 4 WHO功能分级 级的肺动脉高压患者 选择西地那非或伐地那非治疗 证据水平 C