药物效应动力学课件

第二章药物效应动力学Pharmacodynamics 杨雷南阳理工学院药理学教研室联系电话作用 作用机制 吸收 分布 代谢 排泄 Drugs Livingorganisms 防治作用与不良反应 Pharmacodynamics Pharmacokinetics 吸收 分布 代谢 排泄 学习目标 掌握 药物的治疗作用 不良反应及类型 副反应 毒性反应 变态反应 药物的量效关系 ED50 LD50 效能 效价强度 治疗指数 亲和力 内在活性 激动药 拮抗药 熟悉 后遗效应 继发反应 特异质反应 安全范围 量反应 质反应 受体和配体的概念 受体的调节 了解 受体的类型 第二信使 第一节药物的基本作用 BasicEffectsofDrugs 一 药物作用和药理效应 1 药物作用 药物对机体细胞的初始作用 动因 特异性 specificity 化学反应的专一性选择性 selectivity 2 药理效应 引起的机体反应 结果 机体器官原有功能水平的改变兴奋 Excitation 功能增强抑制 Inhibition 功能降低 一 药物作用与药理效应直接作用和间接作用 强心苷强心 直接 利尿 间接 局部作用和全身作用 局部作用 药物被吸收入血液前在用药部位直接产生作用 全身作用 药物被吸收入血循环后分布到机体各部位而产生的作用 也称为吸收作用 二 治疗效果 疗效 具有两重性 有利于改变病人生理 生化和病理过程 使机体恢复正常 1 对因治疗 etiologicaltreatment 治本2 对症治疗 symptomatictreatment 治标 三 不良反应 凡与用药目的无关 并为病人带来不适或痛苦的反应称为药物不良反应 adversereaction ADR 少数较严重而又较难恢复的不良反应称为药源性疾病 drug induceddisease 1 副反应 sidereaction 亦称副作用 是在治疗剂量下出现与治疗目的无关的作用 是药物的固有作用 药理学基础是药物作用选择性低 作用范围广所致 2 毒性反应 Toxicreaction Toxicity 指在剂量过大或药物在机体内蓄积过多时发生的危害性反应 一般比较严重 急性毒性 Acutetoxicity LD50慢性毒性 Chronictoxicity 三致 致癌 carcinogenesis 致畸 teraogenesis 致突变 mutagenesis 3 后遗效应 Aftereffect 停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存的药理效应 苯巴比妥催眠 次晨头晕 困倦 长期用糖皮质激素 肾上腺皮质功能低下 持续数月 4 停药反应 Withdrawalreaction 突然停药后原有疾病加重 也称反跳现象 如长期服用降压药 突然停药后血压急剧升高 5 变态反应 Allergicreaction 亦称过敏反应仅见于少数特异质病人的一种免疫反应 反应性质与原有反应无关 反应的严重程度差异大 与剂量无关 皮试 6 特异质反应 idiosyncrasy 特异质病人对某种药物反应异常增高 反应性质与固有的药物作用基础一致 反应严重程度与剂量成正比 遗传性G 6 PD缺乏者 磺胺 溶血 7 药物依赖性 drugdependence 包括躯体性和精神性 即习惯性及成瘾性 都有主观需要连续用药的愿望 2 成瘾性 指使用麻醉药品如吗啡后 产生欣快感 停药后出现严重戒断症状 生理功能紊乱 1 习惯性 由于停药引起的主观上不适的感觉 精神上渴望再次连续用药 按国际禁毒公约规定 依赖性药物分类 麻醉药品 如吗啡 大麻等可产生生理依赖性 精神药品 如镇静催眠药 中兴药 致幻药等其他 烟草 酒精等可产生心理依赖性 药物即毒物 权衡利弊 决定取舍 正确应用 Ifsomethingisnotapoison itisnotadrug 小结 一 剂量 1 无效量 不出现效应的剂量 2 最小有效量 浓度 MEC 也称阈剂量 阈浓度 3 最大有效量 maximaleffectivedose 药物产生最大效应所需使用的剂量 又称极量 maximumdose 国家药典规定对某些药物允许使用的最高剂量 4 治疗量 常用量 比阈剂量大 比极量小的剂量 5 最小中毒量 刚引起中毒的剂量 6 致死量 lethaldose 导致死亡的剂量 四 药物剂量与效应关系 药物剂量与效应的关系简称量 效关系 dose effectrelationship 在一定范围内药物作用的强度与剂量成比例 量反应 gradedresponse 药理效应是连续增减的量变 可用具体数或量表示 如血压 mmHg 心率 次 min 尿量 ml min 等 质反应 quantalrsponse 药理效应用全或无 阴性或阳性表示 如有效 睡眠 中毒 死亡等 其实验结果用百分率或频数表示 量反应量 效曲线 以药物浓度 剂量 为横坐标 以药效为纵坐标作图所得的曲线 表示药效随浓度 剂量 的变化而变化 ED50 剂量达阈值方产生效应 在一定剂量范围内 效应与剂量成正比 达最大效应后增加剂量不再增强效应 最大效应 Emax 药物浓度 效应 量反应的几个概念1 最小有效量 浓度 MEC 也称阈剂量 阈浓度 2 最大效应 Emax 是指药物所能产生的最大效应 也称效能 3 半最大效应浓度 EC50 能引起50 最大效应的浓度 4 效价强度 potency 能引起等效反应 一般用EC50 的相对剂量或浓度 2 质反应 quantalrsponse 药理效应用全或无 阴性或阳性表示 如有效 睡眠 中毒 死亡等 其实验结果用百分率或频数表示 质反应量 效曲线 频数分布曲线 累加量效曲线 反应数 20 40 60 80 100 50 70 100 200 剂量 对数尺度 ED50 累加量效曲线 频数分布曲线中每个长方形的累加曲线频数分布曲线 100个人的有限剂量分布情况 常态分布 质反应的频数分布曲线和累加量效曲线 质反应的几个概念 1 半数有效量 ED50 和半数有效浓度 EC50 能使半数 50 个体产生某一效应的剂量或浓度 2 半数中毒量 TD50 观察指标为中毒 3 半数致死量 LD50 能引起50 动物死亡的剂量 二 药物安全性评价1 治疗指数 therapeuticindex TI TI LD50 ED50比值越大越安全 但这一指标并不完全可靠2 安全范围 marginofsafety 药物的LD5与ED95之间或者LD1与ED99之间的距离 3 可靠安全系数 LD1与ED99的比值 若比值 1 说明有效量与致死量有重叠 不安全 第二节药物的作用机制 一 药物作用的受体机制 一 受体路径 二 非受体路径 二 药物作用的非受体机制 1 影响酶的活性抑制 如新斯的明竞争性抑制AchE 奥美拉唑不可逆性抑制胄粘膜H K ATP酶 抑制胃酸分泌 激活 如尿激酶激活血浆溶纤酶原 增加 如苯巴比妥诱导肝微粒体酶 复活 如碘解磷定能使AchE复活 2 影响离子通道硝苯地平等钙拮抗剂 阻钙离子内流 缓解脑血管痉挛 3 影响生理物质转运如利尿药抑制肾小管Na K Na H 交换而发挥排钠利尿作用 4 影响代谢抗癌药通过干扰细胞DNA或RNA代谢过程 还有磺胺类 喹诺酮类 干扰细胞核酸代谢过程 如铁盐 维生素 多种微量元素等 5 影响免疫免疫增强药 如丙种球蛋白 免疫抑制药 如环孢霉素 6 理化反应化学反应 抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病 二巯基丙醇络合汞 砷等重金属离子而解毒 甘露醇提高血浆渗透压而产生组织脱水作用等 7 基因治疗 第三节药物与受体受体的概念和特性 1 受体 reseptor 受体是存在于细胞上或细胞内的大分子蛋白质 能识别某些化学物质并与之结合 产生生物效应 2 配体 ligand 指能与受体特异性结合的化学物质 递质 激素等 3 受体的特性 1 灵敏性 只要很低浓度的配体就能产生显著效应 2 特异性 具有高度立体结构特异性 3 饱和性 数目有限 4 可逆性 药物与受体间的结合方式主要是通过分子间引力 离子键 氢键结合 也有少数是共价键结合 5 多样性 不同细胞的受体可产生不同的效应 6 可调节性 因药物反复应用而数量改变 受体与药物的相互作用 受体占领学说 1 质量作用定律 药物与受体的相互作用 可用以下公式表达 D drug R receptor DRE effect 2 受体与配体结合引起生物效应的条件 1 亲和力 是指药物与受体结合的能力 2 内在活性 是药物与受体结合后产生生物效应的能力 用 表示 0 1 k1 k2 当药物的亲和力相等时 其效应强度 效能 取决于内在活性的强弱 当药物的内在活性相等时 其效价强度取决于亲和力的大小 一 激动药 agonist 即有亲和力 也有内在活性的药物 1 完全激动药 fullagonist 内在活性及亲和力都较强 1 2 部分激动药 partialagonist 与受体有较强的亲和力 但内在活性不强 0 1 与激动药同时存在时 小剂量协同 大剂量拮抗 具有激动药与拮抗药两种特性 作用于受体的药物分类 二 拮抗药 antagonist 与受体有较强的亲和力 但无内在活性 0 1 竞争性拮抗药能与激动药互相竞争与相同的受体结合 拮抗激动药的作用 降低激动药的亲和力 而不降低其内在活性 故可使激动药的量效曲线平行右移 但最大效应不变 竞争性拮抗药 2 非竞争性拮抗药与激动药并用时 可使激动药与受体的亲和力和内在活性均降低 即不仅使激动药的量效曲线右移 而且也降低其最大效应 主要是药物与受体通过共价键结合 牢固不可逆 非竞争性拮抗药 部分激动药 部分激动药 partialagonist 与受体有较强的亲和力 但内在活性不强 0 1 与激动药同时存在时 小剂量协同 大剂量拮抗 具有激动药与拮抗药两种特性 受体结合率 各自应用效应 合用效应 一 受体脱敏 reseptordesensitization 长期应用一种激动药后 组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象 是机体对药物产生耐受性的原因之一 特异性脱敏 仅对一种类型的受体激动药的反应性下降 对其他类型受体的激动药反应性不变 非特异性脱敏 组织或细胞对一种类型激动药脱敏后 对其他类型受体激动药也不敏感 受体的调节 二 受体增敏 receptorhypersensitization 是与受体脱敏相反的一种现象 可因受体激动药水平降低或长期应用拮抗药而造成 突然停药可致 反跳 现象 如普萘洛尔治疗高血压 如果受体脱敏或增敏只涉及受体密度的变化 分别